CC BY
39
Современные возможности и перспективы лечения резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
После установления зависимости заживления гастродуоденальных язв и эрозивных поражений слизистой оболочки пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) от продолжительности повышения внутрижелудочного и вну-трипищеводного рН в течение суток (соответственно правило Бурже и
правило Белла) и обнаружения способности ингибиторов протонной помпы (ИПП) поддерживать необходимую длительность повышения рН в желудке (>3) при язвенной болезни (ЯБ) [8] и в пищеводе (>4) при ГЭРБ [6] создалось впечатление, что все проблемы, связанные с лечением упомянутых кислотозависимых заболеваний, успешно решены. Были
определены требуемая продолжительность лечения и дозы ИПП, обеспечивающие получение клинического эффекта и достижение эндоскопически подтверждаемого заживления дефектов слизистой оболочки при ЯБ и эрозивных формах ГЭРБ.
Однако накопленный в последние годы клинический опыт свидетельствовал о поспешности столь оптимистических выводов. Отмечено, что общая частота случаев клинической неэффективности лечения больных ГЭРБ составляет 10-40% [1], причем у 7-23% пациентов изжога сохраняется даже при приеме ИПП 2 раза в сутки [15, 21]. В какой-то мере неожиданным оказался тот факт, что при неэрозивных формах ГЭРБ частота случаев неэффективности ИПП была выше, чем при эрозивных, хотя всегда полагали, что неэрозивные формы болезни по сравнению с эрозивными требуют более низких доз ИПП и меньшей продолжительности лечения [22, 26]. Все это дало основание известному гастроэнтерологу Г.Титгату (G Tytgat) назвать прогресс в изучении ГЭРБ «неполным и маловыразительным» (incomplete and tedious) и заключить, что «волна первоначального энтузиазма, связанная с результатами применения ИПП при лечении ГЭРБ после появления ряда отрезвляющих публикаций несколько стихла» [35].
Каковы же причины неэффективности кислотосупрессивной терапии (в первую очередь, применения ИПП) при ЯБ и ГЭРБ? Если факторы, препятствующие заживлению гастродуоденальных язв на фоне приема ИПП (инфекция Н. pylori, прием нестероидных противовоспалительных препаратов, симптоматический характер язв, в частности скрыто протекающий синдром Золлингера-Эллисона), были идентифицированы уже достаточно давно, то многообразные факторы резистентности ГЭРБ к терапии ИПП были установлены лишь в последние годы.
Прежде всего важную роль, как оказалось, играет недостаточная приверженность больных лечению. Было, например, обнаружено, что в тех случаях, когда больным ГЭРБ рекомендовался ежедневный прием ИПП, в 37% случаев они принимали их менее 12 дней в месяц [3]. Кроме того, выяснилось, что только 27% больных ГЭРБ принимают ИПП правильно (т.е. за 30-60 мин до еды) и только 9,7% пациентов принимают препараты в оптимальное время суток (за 30-60 мин до первого приема пищи) [29]. Опрос более 1000 врачей общей практики в США показал, что лишь 36% из них дают больным рекомендации, касающиеся правильного приема ИПП [11].
Очень часто остается без внимания вопрос о стоимости лечения,
особенно учитывая тот факт, что ИПП представляют собой достаточно дорогостоящие препараты. По данным проведенного фармакоэкономиче-ского исследования, приемлемой для пациентов с ГЭРБ суммой (т.е. той, которую они готовы платить) является 182 $ в месяц (при условии отсутствия побочных эффектов). Бесспорно, указанный фактор следует учитывать при назначении конкретного лекарственного средства, иначе это приведет к снижению приверженности больных лечению и, как следствие, к снижению его эффективности [23].
Тем не менее существуют и объективные причины неэффективности ИПП при ГЭРБ. К ним, в первую очередь, следует отнести так называемые «ночные кислотные прорывы» (nocturnal gastric acid breakthrough). Этим термином обозначают периоды снижения рН в пищеводе <4 в ночное время продолжительностью более
1 ч. Ночные кислотные прорывы сохраняются у 10% больных ГЭРБ, получающих различные ИПП, в том числе при их приеме 2 раза в сутки [15, 27].
Как известно, метаболизм многих ИПП (омепразола, лансопразола и пантопразола) осуществляется с помощью изофермента 2С19 системы цитохрома Р450. [енетический полиморфизм этого фермента определяет способность метаболизировать ИПП быстро или медленно. Как было уста-
новлено, при приеме указанных выше препаратов выраженность антисекре-торного эффекта у быстрых метабо-лизаторов оказывается в 5 раз ниже, чем у медленных [12].
Резистентность к лечению у больных ГЭРБ может быть связана с наличием некислотных рефлюк-сов, при которых изжога возникает в результате действия на слизистую оболочку пищевода желчи и панкреатических ферментов, а также с растяжением стенки пищевода в результате рефлюкса. Применение ИПП в таких случаях оказывается недостаточно эффективным. Классическим примером некислотного дуоденоэзофагеального рефлюкса может служить рефлюкс-эзофа-гит, возникающий после операции гастрэктомии. В выявлении некислотных рефлюксов помогает комбинированное применение суточного мониторирования рН в пищеводе и внутрипросветной многоканальной импедансометрии [4, 9, 19]. Показано, что некислотнные рефлюксы являются причиной неэффективности терапии у 7-23% больных ГЭРБ, у которых на фоне приема ИПП 2 раза в день сохраняется изжога [21, 37]. Помимо обнаружения некислотных рефлюксов при этом удается диагностировать и так называемую функциональную изжогу - состояние, при котором характерные для ГЭРБ жалобы вообще не связаны с
эпизодами гастроэзофагеального рефлюкса [33].
Какие же возможности повышения эффективности антисекретор-ной терапии при ГЭРБ существуют в настоящее время?
К ним прежде всего относится повышение суточной дозы ИПП за счет перевода больного с одноразового на двухразовый суточный прием препаратов. Такой режим позволяет снизить частоту резистентных форм ГЭРБ с 10-40 до 5-15% [33].
В случаях неэффективности кислотосупрессивной терапии при применении ИПП первого поколения (омепразола, лансопразола, пантопразола), характеризующихся медленным началом действия и недостаточной выраженностью эффекта, целесообразно перейти на ИПП последующих поколений (эзоме-празол, рабепразол), обладающих более выраженной антисекреторной активностью [34].
Еще одной возможностью является использование внутривенного способа введения ИПП. Сегодня внутривенные формы зарегистрированы у четырех препаратов - омепразола, лансопразола, пантопразола и эзо-мепразола, причем в США Комитетом по контролю за лекарственными препаратами и продуктами питания (Food and drug administration -FDA) разрешены для применения лишь два из них - пантопразол и
эзомепразол. Преимуществами внутривенных форм ИПП по сравнению с пероральными являются более быстрое достижение антисекреторного эффекта и более высокая концетра-ция препарата в крови [2]. При этом антисекреторный эффект эзомепра-зола после внутривенного введения развивается быстрее и оказывается более выраженным, чем после внутривенного введения пантопразола [13, 36].
В настоящее время помимо применения при язвенных кровотечениях FDA официально разрешено назначение внутривенных форм пантопразола и эзомепразола в качестве короткого (7-10 дней) курса терапии эрозивных форм ГЭРБ в тех случаях, когда пероральный прием ИПП оказывается невозможным (например, у больных с рвотой), а также при синдроме Золлингера-Элли-сона [24]. При этом эзомепразол в дозе 20 или 40 мг вводится внутривенно в виде инъекции (в течение 3 мин) или капельно (в течение 30 мин). Изучается возможность применения внутривенных форм ИПП для профилактики стрессовых язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, находящихся в критическом состоянии.
Антисекреторное действие ИПП можно усилить при их комбинации с Н2-блокаторами. Как известно, после подтверждения более высокой
кислотосупрессивной активности ИПП по сравнению с Н2-блокаторами в многочисленных контролируемых исследованиях 90-х годов прошлого века получил распространение лозунг: «Время Н2-блокаторов проходит, но еще не прошло». Казалось, что еще чуть-чуть и эти препараты канут в лету забвения. Однако прошли годы и выяснилось, что Н2-блокаторы не только не исчезли из арсенала врача, но и в определенной мере укрепили свои позиции.
В последние годы были созданы два новых поколения Н2-блокаторов, и если эбротидин, несмотря на его выраженное антисекреторное и ци-топротективное действие, не вошел в клиническую практику из-за гепа-тотоксического эффекта, то синтезированный в Японии лафутидин по быстроте развития антисекреторно-го действия и эффективности в схемах эрадикационной терапии оказался сопоставимым с иПп [16, 17].
Сегодня схема двухразового суточного приема ИПП в сочетании с вечерним приемом Н2-блокаторов признана наиболее эффективной комбинацией в лечении резистентных форм ГЭРБ с эпизодами ночных «кислотных прорывов» [25, 30, 33]. Лучшим подтверждением того, что слухи о «смерти» Н2-блокаторов оказались преждевременными, является то, что в Швеции недавно синтезирован препарат ОХ17, содер-
жащий комбинацию 20 мг омепра-зола и 10 мг фамотидина, который оказывал более выраженный и более продолжительный антисекреторный эффект, чем омепразол, применяемый в виде монотерапии [18].
Безусловно, с учетом значения повышения числа эпизодов спонтанного расслабления нижнего пищеводного сфинктера (НПС) в развитии ГЭРБ патогенетически обоснованным является применение при лечении резистентных форм заболевания помимо ИПП прокинетиков в режиме «add-on medication» («добавочной терапии») [31]. К сожалению, в современном арсенале лекарственных средств пока нет эффективных и безопасных прокинетических препаратов, которые удовлетворяли бы необходимым требованиям. Часто упоминаемый на протяжении последних 10 лет баклофен (агонист рецепторов гамма-аминооксимасля-ной кислоты [ОАВА(В)-рецепторов]), способный повышать тонус НПС, так и не вошел в широкую клиническую практику из-за серьезных побочных эффектов. Клинические испытания проходит новый агонист САВА(В)-рецепторов AZD3355, который при применении в дозе 65 мг 2 раза в день в течение 4 недель в дополнение к ИПП приводил к уменьшению общего числа эпизодов рефлюкса и увеличению показателей внутрипи-щеводного рН [7].
На повышение эффективности антисекреторной терапии направлена разработка новых лекарственных форм НЛП. Речь идет о создании многослойной таблетки, обеспечивающей последовательное («порционное») освобождение лекарственного препарата с интервалом в 30 мин и проходящей в настоящее время клинические испытания, применении ИПП в виде микросфер (Мюгоритр), также обеспечивающем последовательное всасывание препарата в тонкой кишке и длительное сохранение его необходимой концентрации в крови [32], о создании ИПП с быстрым освобождением (пока такая форма есть только у омепразола). Препарат зарегистрирован в США под названием зегерид ^еде^) и представляет собой комбинацию порошка омепразола и бикарбоната натрия (растворяется в воде либо применяется в форме жевательных таблеток). Антисекреторный эффект омепразола с быстрым освобождением достигается быстрее, чем при применении стандартной формы ИПП, чему способствует более быстрое повышение интрагастраль-ного рН за счет нейтрализующей способности бикарбоната натрия, что предохраняет незащищенный омепразол от разрушения соляной кислотой. В результате ускоряется абсорбция омепразола, повышается его биодоступность и достигается
более выраженное кислотосупрессивное действие [14, 15]. Было показано, что применение омепразола с быстрым освобождением в дозе 40 мг вечером более эффективно контролирует ночные кислотные прорывы по сравнению с приемом стандартной формы омепразола в дозе 20 мг 2 раза в день [10].
Продолжается разработка новых поколений ИПП. К ним, в частности, относится илапразол, применяющийся в Южной Корее и проходящий
II фазу клинических исследований в США. Период полураспада составляет 3,6 ч. Препарат оказывает более выраженное антисекреторное действие и более эффективен в лечении ГЭРБ по сравнению с оме-празолом [28]. Недостатком следует считать ингибирующее влияние на систему цито-хрома Р450, что может приводить, например, к увеличению продолжительности действия барбитуратов.
Тенатопразол имеет намного более длительный период полураспада по сравнению с другими ИПП (7,6 ч), что обеспечивает более продолжительное антисекреторное действие. Однако для оценки его эффективности требуется проведение рандомизированных контролируемых исследований [15].
Новой группой антисекреторных препаратов являются конкурентные по отношению к К+ ингиби-
торы секреции соляной кислоты (potassium-competitiv acid blockers -Р-САВ). Р-САВ действуют на К+-связывающий регион H+, К+-АТФазы. Известно, что для своего функционирования фермент H+, К+-АТФаза предполагает обмен внутриклеточных ионов H+ на внеклеточные ионы К+, который регулируется К+-каналами. Агенты, конкурирующие с К+ за соответствующий регион H+, К+-АТФазы, блокируют таким образом активность этого фермента.
В отличие от ИПП Р-САВ не требуют перехода в активную форму, реагируют не ковалентно с ферментом H+, К+-АТФазы, а конкурентно с К+-связывающим участком H+, К+-АТФазы. Полный эффект Р-САВ отмечается не после повторного применения ИПП, а уже после первого приема. Отдельные представители этого класса препаратов - сора-празан и ревапразан - находятся на стадии клинических исследований.
К антисекреторным препаратам относятся и антагонисты га-стриновых рецепторов. Учитывая структурное сходство с рецепторами холецистокинина, их часто обозначают еще как антагонисты ССК2-рецепторов. Наиболее известный препарат этой группы итриглумид также проходит клинические испытания [5, 20].
Таким образом, как показывают клинические наблюдения, причины неэффективности кислото-супрес-сивной терапии могут быть многообразными. Их выявление и по возможности устранение за счет повышения приверженности больных лечению, увеличения дозы ИПП, применения в необходимых случаях внутривенного способа введения, комбинации с Н2-блокаторами позволят повысить эффективность лечения. Важным шагом вперед в этом направлении будет, несомненно, создание новых поколений антисекреторных препаратов.
По публикации А.А. Шептулина. Современные возможности и перспективы лечения резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -
2010. - № 6. - С. 81-85.
