CC BY
583
Ингибиторы протонной помпы
Применение ингибиторов протонной помпы в гастроэнтерологии
^ П.Л. Щербаков
Центральный НИИ гастроэнтерологии, Москва
Хронические заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта сопровождаются нарушением процесса кислотообразования. Для регуляции кислотообразования используются три группы препаратов: антацидные препараты, блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы. Наиболее эффективной является группа ингибиторов протонной помпы и ее яркий представитель — омепразол. Омепразол обладает хорошей переносимостью и успешно используется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастропатии, обусловленной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, хеликобактериоза.
Ключевые слова: язвенная болезнь желудка, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ингибиторы протонной помпы, омепразол.
Хронические заболевания верхних отделов пищеварительного тракта в большинстве случаев тесно связаны с продукцией соляной кислоты в желудке и/или с нарушением механизма кислотообразования. В то же время изменение продукции соляной кислоты в желудке может служить пусковым моментом развития различных патологий органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Еще в 1910 г. К. Шварц выдвинул постулат: “Нет кислоты — нет язвы” [1]. Нарушение механизма кислотообразования ведет не только к возникновению язв, но и к развитию воспалительных процессов в пищеводе и желудке. По результатам анализа данных более 52000 эндоскопических исследований на долю изолированной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки приходилось 8% всех поражений органов пищеварения, на долю изолированного гастрита — 29,4%, изолированного дуоденита — 16,2%, изолированных поражений пищевода — 1,1%. Сочетанные поражения верхних отделов органов пищеварения встречались у 45,3% пациентов. Следует отметить, что изменения кислотообразую-
Контактная информация: Щербаков Петр Леонидович, pol_ochka@rambler.ru
щей функции желудка отсутствовали только у 26,7% пациентов [2].
Врачи ведут борьбу с повышенным кис-лотообразованием с давних времен. Пациентам с сильными болями в эпигастральной области назначали различные препараты, нейтрализующие кислоту: соли и щелочи (в том числе молоко, белую глину, сажу, пищевую соду). Однако эффект от применения этих средств был, как правило, непродолжительным, а после их отмены состояние пациентов нередко ухудшалось: усиливались изжога и отрыжка, развивался синдром “рикошета”.
Процесс кислотообразования сложен и многообразен. В нем участвуют центральная и вегетативная нервная система, железы внутренней секреции, рецепторы слизистой оболочки ЖКТ, реагирующие на механическое и химическое раздражение [3]. Вся сложная система выработки и регуляции выделения соляной кислоты замыкается на париетальной клетке слизистой оболочки, в которой происходит образование кислоты с последующим ее выделением в просвет желудка.
В настоящее время существуют три основные группы препаратов, направленных на регуляцию кислотообразования: анта-
--------------------Лечебное дело 4.2012
Рекомендации по ведению больных
цидные препараты, которые нейтрализуют кислоту, находящуюся в просвете желудка; блокаторы Н2-рецепторов гистамина, которые блокируют гистаминовые рецепторы париетальной клетки, останавливая процессы образования кислоты еще на “докле-точном” уровне; ингибиторы протонной помпы (ИПП), останавливающие механизм активного переноса ионов водорода из внутриклеточного пространства в выводные протоки желез желудка.
Антацидные препараты не контролируют выработку кислоты, поэтому они не могут использоваться как основное средство лечения кислотозависимых заболеваний (КЗЗ). Кроме того, длительный прием ан-тацидных препаратов может приводить к нарушению стула, изменению минерального баланса, развитию алкалоза. Применение блокаторов Н2-рецепторов гистамина ограничено воздействием всего лишь на один тип рецепторов, тогда как при стимуляции других рецепторов гастрином или ацетилхолином может вновь возникнуть гиперсекреция кислоты [4]. Кроме того, терапевтическая эффективность блокаторов Н2-рецепторов гистамина обеспечивается высоким уровнем препарата в крови, поэтому иногда требуется его многократный прием [5]. Длительное применение этой группы препаратов может приводить к развитию толерантности, а резкая отмена — к возникновению синдрома “рикошета”. Толерантность может появиться уже через 2 дня после начала лечения [6]. В связи с изложенным блокаторы Н2-рецепторов гистамина в последнее время уже не используются в качестве основного средства для лечения КЗЗ органов пищеварения.
В результате изучения молекулярных механизмов образования соляной кислоты желудочного сока было выявлено его ключевое звено — активная секреция протонов, реализуемая специальным мембранным комплексом — протонной помпой. В то время как образование протонов в ходе внутриклеточных реакций контролируется различными регуляторными факторами (ацетилхолином, гистамином, гастрином,
Лечебное дело 4.2012------------------
простагландинами, гастроинтестинальными тканевыми факторами и др.), работа протонной помпы практически не связана с физиологическими регуляторными механизмами. Препараты, блокирующие образование соляной кислоты на уровне калий-натриевого насоса в мембране париетальных клеток, носят название ИПП. Опытный образец этой группы препаратов был синтезирован в 1974 г. В 1975 г. появился первый промышленный образец — тимо-празол, а в 1979 г. был синтезирован оме-празол.
Ингибиторы протонной помпы относятся к химическому классу замещенных производных бензимидазола и оказывают антисекреторное действие за счет ингибирования Н+/К+-АТФазы париетальных клеток слизистой оболочки желудка. В канальцах желез желудка ИПП, будучи слабыми основаниями, взаимодействуют с ионом водорода, трансформируются в сульфонамидные производные, которые образуют ковалентные связи с БН-группа-ми цистеина Н+/К+-АТФазы на поверхности апикальной мембраны париетальных клеток, обращенной в просвет желез желудка, и блокируют конечную стадию образования соляной кислоты. Такая связь является необратимой, поэтому длительность действия ИПП зависит от скорости синтеза новых молекул протонной помпы, а также от длительности циркуляции препарата в крови [7].
В настоящее время в семейство ИПП входит несколько препаратов: омепразол, лансопразол, рабепразол и пантопразол. Кроме того, в этой группе выделяют дополнительные моноизомерные составляющие — например, эзомепразол, являющийся левовращающим изомером омепразола. Все соединения этой группы быстро активируются в сильнокислой среде (рН <3,0). Ингибиторы протонной помпы снижают базальную и стимулированную желудочную секрецию независимо от природы раздражителя и имеют самую высокую клиническую эффективность среди кислотоподавляющих средств.
Ингибиторы протонной помпы
У препаратов этой группы отмечаются некоторые различия в метаболизме, фармакокинетике и показателях антисекретор-ной активности, но в целом к ним не развивается толерантность, после их отмены не наблюдается синдром “рикошета”, а также отсутствуют выраженные побочные эффекты. Благодаря этому в 1988 г. на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе в Риме ИПП были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ [8]. Однако применение ИПП не избавляло пациента от язвенной болезни. Через некоторое время после репарации язвенного дефекта и отмены препаратов болезнь проявлялась с новой силой. Рецидивирование заболевания, как правило, усугубляло общее состояние пациента. Для кардинального решения проблемы довольно часто применялось хирургическое лечение, особенно в случае осложненного течения заболевания.
По данным многочисленных исследований, одну из ключевых позиций в развитии воспалительного процесса слизистой оболочки пищеварительной системы помимо избыточной продукции соляной кислоты играет инфекционный фактор. В 1983 г. был выделен новый микроорганизм, обитающий на поверхности слизистой оболочки желудка в агрессивной кислой среде и получивший название Helicobacter pylori (H. pylori) [9]. Проведенные в дальнейшем исследования позволили признать этот микроорганизм как основную причину развития воспалительного процесса слизистой оболочки, в том числе язвенной болезни. На основании полученных данных в 1988 г. D.Y. Graham дополнил постулат К. Шварца: “Нет кислоты — нет язвы, нет H. pylori — нет язвы” [1].
Основной целью при лечении заболеваний, ассоциированных с H. pylori, является эрадикация микроорганизма с поверхности слизистой оболочки. При исчезновении H. pylori происходит репарация язвенного дефекта и восстановление структуры слизистой оболочки [10]. Для достижения эра-дикации в настоящее время используется
комбинированная терапия, включающая несколько групп препаратов, направленных как на снижение кислотообразующей функции желудка, так и на уничтожение H. pylori на поверхности слизистой оболочки.
Для снижения кислотообразования в схемах эрадикационной терапии в настоящее время широко используются ИПП. Они не обладают антихеликобактерной активностью — их действие направлено на изменение рН желудка. Под воздействием ИПП продукция соляной кислоты снижается, что приводит к защелачиванию среды в антральном отделе желудка. При этом вегетативные формы H. pylori, защищая себя от воздействия кислоты аммиачной оболочкой, в щелочных условиях погибают под воздействием образованного ими аммиака. Те бактерии, которые сохранялись в фундальном отделе в виде кокков, при увеличении рН в желудке переходят в вегетативную форму и становятся доступными воздействию антибиотиков или других лекарственных веществ (препараты висмута). Таким образом, ИПП не оказывают прямого влияния на H. pylori, но создают условия для воздействия на них антибиотиков [8]. Например, при использовании сочетания омепразола с макролидами (кларитроми-цином) отмечается повышение биодоступности обеих групп препаратов, что увеличивает степень воздействия макролидов на H. pylori. Именно поэтому наиболее эффективными являются схемы лечения, включающие ИПП и кларитромицин [11-13].
Агрессивное воздействие избыточного количества кислоты, вырабатываемой в желудке, иногда не ограничивается только слизистой оболочкой самого желудка. При наличии некоторых предрасполагающих факторов, таких как врожденный короткий пищевод, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, нарушение моторной активности желудка (возникновение антипе-ристальтической волны), повышенное внутрибрюшное давление (метеоризм, беременность), гастроэзофагеальный про-------------------Лечебное дело 4.2012
Рекомендации по ведению больных
лапс, кислое желудочное содержимое может забрасываться в пищевод, вызывая раздражение и приводя к воспалительному процессу. При кратковременном воздействии этих факторов или незначительных изменениях слизистой оболочки бывает достаточно использования антацидных препаратов. Однако если агрессивные факторы действуют продолжительное время, может развиться гастроэзофагеальная реф-люксная болезнь (ГЭРБ), которая нередко сопровождается появлением эрозий и язв.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь может развиться и после успешно проведенной антихеликобактерной терапии. Согласно данным исследований, H. pylori, находясь на поверхности слизистой оболочки, стимулирует перистальтическую активность желудка. В первое время после эрадикационной терапии перистальтика снижается, однако количество вырабатываемой кислоты после отмены кислотоподавляющих препаратов остается таким же. Относительное повышение количества кислоты в просвете желудка может явиться причиной ее заброса в пищевод с последующим развитием рефлюкс-эзофагита.
Ингибиторы протонной помпы с успехом применяются для лечения ГЭРБ у взрослых. Омепразол обладает высокой липофильно-стью, легко проникает в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где накапливается и активируется в кислой среде, быстро и достаточно полно всасывается из ЖКТ, однако биодоступность составляет не более 50-55% (эффект первого прохождения через печень). Максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5—3,5 ч; связывание с белками плазмы 95%. Период полувыведения составляет 0,5-1 ч (при нормальной функции печени) или 3 ч (при хронических заболеваниях печени). Оме-празол подвергается биотрансформации в печени, экскретируется почками в виде метаболитов (72—80%) и через кишечник (18—23%). После однократного приема 20 мг угнетение желудочной секреции наступает в течение 1-го часа, достигает максимума через 2 ч и продолжается около 24 ч.
Лечебное дело 4.2012-------------------
Выраженность эффекта зависит от дозы. Способность париетальных клеток продуцировать соляную кислоту восстанавливается в течение 3—5 дней после окончания терапии. После повторного применения повышается абсорбция препарата и усиливается его антисекреторный эффект [7]. Применение омепразола не сопровождается развитием толерантности; после его отмены синдром “рикошета” не развивается.
Использование омепразола вместе с прокинетиками (цизаприд) позволяет не только избавиться от воспаления слизистой оболочки, но и восстановить нормальную перистальтическую деятельность верхних отделов пищеварительного тракта [14—16]. Двойной механизм действия особенно важен при лечении функциональной патологии. Функциональная диспепсия, моторные нарушения при хроническом гастрите, поддерживающая терапия после основного курса лечения ГЭРБ — вот лишь некоторые состояния, при которых совместное применение ИПП и прокинетиков является эффективным. На сегодняшний день существует комбинированный препарат Омез Д, содержащий в своем составе ИПП (омепразол) и прокинетик (домпери-дон), по 10 мг каждого компонента. Данный препарат используется для лечения диспепсии при различных КЗЗ с сопутствующим дисмоторным компонентом. Также применение Омеза Д рекомендовано при неэффективности монотерапии КЗЗ бло-каторами Н2-рецепторов гистамина и ИПП. Эффективность Омеза Д при диспепсических жалобах подтверждена в клинических исследованиях [17]. Низкодозо-вая курсовая терапия препаратом Омез Д минимизирует возможность возникновения побочных эффектов. Комбинированное лечение позволяет уменьшить количество употребляемых препаратов, что положительно сказывается на приверженности к терапии, а это немаловажно, учитывая высокое значение психоэмоциональных факторов в этиологии функциональных расстройств верхних отделов ЖКТ.
Ингибиторы протонной помпы
Пролонгированный антисекреторный эффект омепразола дал возможность зарегистрировать показание “терапия по требованию” при поддерживающем лечении ГЭРБ. Это позволяет врачам выписывать омепразол пациентам, которые нуждаются в однократном приеме препарата с целью купирования симптомов заболевания только в том случае, когда это нужно. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что через 6 мес лечения до 90% взрослых пациентов с ГЭРБ могли эффективно контролировать симптомы своего заболевания, принимая омепразол только по мере надобности, в среднем 1 раз в три дня. Такой подход к долгосрочному контролю симптомов ГЭРБ эффективен, удобен для пациентов и представляется привлекательным в плане соотношения цена-эффективность [7].
Для контроля симптомов и лечения осложнений ГЭРБ (рефлюкс-эзофагит, пищевод Барретта) наиболее эффективны ИПП (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, рабепразол 20 мг или эзомепразол 20 мг), назначаемые 1-2 раза в сутки за 20-30 мин до приема пищи. Длительность основного курса терапии составляет не менее 6-8 нед. У пожилых пациентов с эрозивным рефлюкс-эзофагитом, а также при наличии внепищеводных синдромов продолжительность курса увеличивается до 12 нед. При длительном лечении ГЭРБ все ИПП имеют сходную эффективность. Особенности метаболизма в системе цитохрома Р450 обеспечивают наименьший профиль лекарственных взаимодействий пантопразола, что делает его наиболее безопасным при необходимости приема препаратов для лечения синхронно протекающих заболеваний (клопидогрел, дигок-син, нифедипин, фенитоин, теофиллин, R-варфарин и др.).
До недавнего времени считалось, что для ИПП характерен длительный латентный период, и это не позволяло использовать их для быстрого купирования симптомов. Для быстрого облегчения изжоги использовали антациды и препараты альги-
новой кислоты (альгинаты). В начале курса терапии ГЭРБ рекомендовали комбинации ИПП с альгинатами или антацидами до достижения стойкого контроля симптомов (изжоги и регургитации) [18]. Однако после появления на рынке ИПП с ускоренным антисекреторным действием ситуация изменилась. При использовании таких ИПП уровень кислотности в желудке снижается уже в первые минуты после приема, тогда как обычный омепразол в первые полчаса не влияет на этот показатель — его антисекреторное действие развивается в течение 1—2 ч. Это позволяет применять ИПП с ускоренным антисекреторным действием “по требованию”, т.е. для быстрого купирования симптомов: при изжоге достаточно принять однократно 20 мг препарата [19]. В настоящее время в России зарегистрирован только один ИПП с ускоренным антисекреторным действием — это Омез Инста [20].
Кроме лечения КЗЗ и облегчения состояния пациентов при развившейся изжоге ИПП нашли свое место и в лечении панкреатита. В клинической картине панкреатита, как правило, ведущим симптомом являются тупые, иногда интенсивные боли в эпигастральной области, в правом и левом подреберье, а также опоясывающие боли. Чаще всего у пациентов отмечаются постоянные умеренные боли с рецидивирующими болевыми кризами [21]. В некоторых случаях эти боли принимают постоянный изнуряющий характер. В промежутках между кризами боли могут быть различной интенсивности и даже полностью стихать при соблюдении диеты. Появление или усиление болей чаще всего связано с приемом обильной, жирной или жареной пищи.
Объяснение данному факту дает важный физиологический принцип обратной связи, сформулированный Green в эксперименте в 1977 г. и неоднократно подтвержденный в клинической практике [22]. Согласно этому принципу, при поступлении пищи в желудок, а в последующем в просвет двенадцатиперстной кишки происходит резкое повышение продукции панкреа-
Лечебное дело 4.2012
Рекомендации по ведению больных
тических ферментов и увеличение объема панкреатического сока посредством стимуляции выработки холецистокинина и секретина. В результате наблюдается повышение внутрипротокового давления и усиление болевого синдрома.
На протяжении длительного времени как детские, так и взрослые гастроэнтерологи занимались поиском эффективных схем лечения различных видов панкреатита. Основной задачей лечения как острой, так и хронической панкреатической недостаточности является обеспечение “функционального покоя” поджелудочной железы [21, 22]. Поскольку мощным физиологическим стимулятором панкреатической секреции является соляная кислота, то одним из механизмов, опосредованно обеспечивающих “функциональный покой” поджелудочной железы, служит снижение активности желудочной секреции. Еще один механизм обеспечения “функционального покоя” - это экзогенное введение ферментов, участвующих в процессе пищеварения [23, 24]. Особенностью поступающих извне ферментов является их активация лишь при определенном рН желудочного сока, который несколько ниже исходного уровня. Поэтому использование препаратов, снижающих секрецию желудочного сока, позволяет не только уменьшить выработку панкреатического секрета, но и создать условия для работы экзогенных ферментов.
Метод введения ИПП может быть пер-оральным или внутривенным. Внутривенный способ введения чаще используется в ургентной хирургии, при желудочно-кишечном кровотечении, что позволяет быстро подавить продукцию кислоты и снизить вероятность рецидива кровотечения. Одна-
ко достоверных различий в эффективности между разными ИПП и путями введения препаратов в первые 72 ч после успешной остановки кровотечения не обнаружено. рН был достоверно выше на фоне лечения ИПП, чем в группе без лечения [25].
В последние годы активно обсуждаются гипотезы относительно нежелательных явлений при длительном применении ИПП. Терапия омепразолом продолжительностью до 7 лет не сопровождалась каким-либо неопластическим или диспластическим процессом в эндокринных или неэндокринных клетках желудка. Особого внимания заслуживают вопросы безопасности ИПП, связанные с их мощным антисекреторным эффектом [26]. Результаты исследований, свидетельствующие о наличии связи применения ИПП с остеопорозом и переломами костей, противоречивы в оценке риска: эти явления связаны не с препаратом, а с низкой кислотностью желудка [27-32].
Все ИПП разрушаются в кислой среде, поэтому их эффективность может снижаться при прохождении через желудок. Для защиты действующего вещества оболочку капсул ИПП делают кислотоустойчивой. Учитывая, что омепразол характеризуется низкой частотой развития побочных эффектов по сравнению с другими ИПП, препарат можно успешно использовать для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ГЭРБ, гастропатии, обусловленной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, хели-кобактериоза [33].
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Proton Pump Inhibitors: Practical Approaches P.L. Scherbakov
Chronic diseases of the upper digestive tract are accompanied by excess production of stomach acid. Three groups of drugs are used to regulate stomach acid production: antacids, H2-blockers, and proton pump inhibitors. Proton pump inhibitors, such as omeprazole, are the most effective drugs. Omeprazole is well tolerated and successfully used for the treatment of gastric and duodenal ulcers, gastroesophageal reflux disease, NSAID gastropathy, and helicobacteriosis.
Key words: gastric ulcer, duodenal ulcer, gastroesophageal reflux disease, proton pump inhibitors, omeprazole.
Лечебное дело 4.2012--------------------------------------------------------------------------------------------
