CC BY
99
г
ОБМЕН ОПЫТОМ
Терапия кислотозависимых заболеваний органов пищеварения у детей
П.Л.Щербаков1, А.С.Потапов', А.И.Хавкин2, Ю.Л.Мизерницкий2, Ю.М.Каган2
'Научный центр здоровья детей РАМН, Москва;
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения и социального развития РФ
I
Статья посвящена проблеме лечения кислотозависимых заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у детей. Анализируются механизмы действия различных кислотоподавляющих препаратов и, в частности, ингибиторов протонной помпы. Приводятся результаты собственных исследований по применению одного из ингибиторов протонной помпы - эзомепразола у детей, страдающих рефлюкс-эзофагитами.
Ключевые слова: кислотопродукция, ингибиторы протонной помпы, омепразол, эзомепразол, Н*,К*АТФаза, кислотозависимые заболевания
Therapy of acid-based disorders of the digestive organs in children
P.L.Shcherbakov1, A.S.Potapov1, A.I.Khavkin2, Yu.L.Mizernitskiy2, Yu.M.Kagan2
1Scientific Center of Children’s Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow;
2Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery,
Ministry of Public Health and Social Development of the Russian Federation
I The article discusses the problem of treatment of acid-based disorders of the upper portion of the digestive tract in children. Mechanisms of action of various acid-inhibiting drugs, in particular, of proton pump inhibitors are analyzed. The results of original studies are analyzed referring to the use of one of the proton pump inhibitors - esomeprazol in children, suffering from reflux-esophagitis. Key words: acid production, proton pump inhibitors, omeprazoi, esomeprazol, H',K ATPhase, acid-based disorders
Многими исследователями в разные времена было отмечено, что хронические заболевания верхних отделов пищеварительного тракта в большинстве случаев тесно взаимосвязаны с продукцией соляной кислоты в желудке. Еще в 1910 г. К.Schwartz выдвинул постулат «Нет кислоты -нет язвы» [1]. При развитии хронических воспалительных заболеваний органов пищеварения в той или иной степени страдает механизм кислотообразования. В то же время, изменение продукции соляной кислоты в желудке может служить пусковым моментом в развитии различных патологических изменений органов желудочно-кишечного тракта. При анализе более 52 ООО эндоскопических исследований было показано, что на долю изолированной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки приходится 8% всех поражений органов пищеварения, изолированный гастрит и изолированный дуоденит составляют 29,4 и 16,2% соответственно, изолированное поражение пищевода встречается у 1,1% детей. Сочетанные поражения верхних отделов органов пищеварения составляют 45,3%. При изучении кислотообразующей функции желудка только у 26,7% детей она была не
Для корреспонденции:
Щербаков Петр Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения эндоскопии, заместитель директора по научной и лечебной работе Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский пр-т, 2/62 Телефон: (095) 134-0412
Статья поступила 22.04.2004 г., принята к печати 21.12.2004 г.
изменена. У 68,4% отмечалась гиперпродукция соляной кислоты, снижение уровня кислотности определялось у 4,7%, ахлоргидрия отмечалась только у 0,2% детей с аутоиммунным гастритом [2]. Таким образом, у детей с различными заболеваниями органов пищеварения преобладает гиперпродукция кислоты.
Борьба с повышенным кислотообразованием велась врачами с давних времен, когда больным, страдающим сильными болями в эпигастральной области, назначали различные вещества - соли и щелочи, нейтрализующие кислоту (например -молоко, белую глину, сажу, натриевую соду). Однако эффект от применения этих средств был, как правило, непродолжительным, а после их отмены состояние больных нередко ухудшалось, изжога и отрыжка усиливались - развивался синдром «рикошета».
Процесс кислотообразования сложен и многообразен. В нем участвует центральная и вегетативная нервная система, железы внутренней и внешней секреции [3]. Вся сложная система выработки и регуляции выделения соляной кислоты замыкается на париетальной клетке слизистой оболочки, в которой происходит образование соляной кислоты и последующее ее выделение в просвет желудка.
В настоящее время существуют три основные группы препаратов, направленные на регуляцию кислотообразования - ан-тациды, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы. Терапия антацидными препаратами не контролирует выработку соляной кислоты и поэтому не может ис-
пользоваться как основной метод лечения кислотозависимых заболеваний, а их длительное применение может приводить к нарушению стула, минерального баланса, развитию алкалоза. Действие Н2-блокаторов гистамина ограничено влиянием всего лишь на один тип рецепторов, тогда как при стимуляции других рецепторов (гастрин, ацетилхолин) вновь может возникнуть гиперсекреция кислоты [4]. Кроме того, терапевтическая эффективность Н2-блокаторов гистамина обеспечивается высоким уровнем препарата в крови, что иногда требует его многократного приема [5]. Длительный прием этой группы препаратов и затем резкая их отмена может приводить к развитию толерантности уже через два дня после начала лечения и синдрома «рикошета» [6]. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина в последнее время все реже используются в качестве основного средства для лечения кислотозависимых заболеваний органов пищеварения.
Изучение молекулярных механизмов образования соляной кислоты желудочного сока позволило выявить его ключевое звено - активную секрецию протонов, сопряженную с транспортом К+, реализуемую специальным мембранным комплексом - протонной помпой. В то время как образование протонов в ходе внутриклеточных реакций контролируется различными медиаторами (ацетилхолином, гистамином, гастрином, про-стагландинами, гастроинтестинальными тканевыми факторами и др.), работа протонной помпы практически не связана с физиологическими регуляторными механизмами. Поэтому разработка лекарственных средств, способных снижать активность АТФазы протонной помпы, является важной задачей фармакологии.
Группой препаратов, блокирующих образование соляной кислоты на уровне калий-натриевого насоса в мембране париетальных клеток, стали ингибиторы Н\ К+-АТФазы (ингибиторы протонной помпы). В 1974 г. был синтезирован опытный образец этой группы препаратов, в 1975 г. - появился первый промышленный образец - тимопразол, а в 1979 г. был синтезирован омепразол.
Ингибиторы протонного насоса относятся к химическому классу замещенных производных бензимидазола и оказывают антисекреторное действие за счет ингибирования Н\ К+-АТФа-зы париетальных клеток слизистой оболочки желудка. В канальцах желудочных желез ингибиторы протонной помпы, будучи слабыми основаниями, взаимодействуют с ионом водорода, трансформируются в сульфенамидные производные и образуют ковалентные связи с ЭН-группами цистеина Н\ К+-АТ-Фазы на поверхности апикальной мембраны париетальных клеток, обращенной в просвет желудочных желез, и блокируют конечную стадию образования соляной кислоты. Такая связь является необратимой, поэтому длительность действия ингибитора протонной помпы зависит от скорости синтеза новых молекул протонной помпы, а также от длительности циркуляции препарата в крови [7].
В настоящее время в группу ингибиторов протонной помпы входит несколько препаратов - пантопразол, омепразол, лан-сопразол, рабепразол и эзомепразол. Все соединения этой группы быстро активируются при сильно кислой реакции среды (pH менее 3,0). При менее кислой среде (pH ~ 3,5-7,4) пантоп-разол в меньшей степени трансформируется в активную форму, чем омепразол или лансопразол, поэтому его ингибирующая способность при pH от нейтральной до умеренно кислой
приблизительно в 3 раза меньше, чем омепразола. Эти препараты могут в течение 24 ч контролировать выделение соляной кислоты независимо от вида стимуляции, к ним не вызывается толерантность, не развивается синдрома «рикошета» после их отмены, нет каких-либо выраженных побочных эффектов при их приеме. Поэтому они были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе в Риме в 1988 г. [8]. Однако применение столь мощных препаратов не избавляло больного от самого заболевания. Через некоторое время после репарации язвенного дефекта и отмены препаратов болезнь проявлялась с новой силой, наступал рецидив. Для кардинального решения этой проблемы достаточно часто применялось хирургическое лечение (особенно в случае осложненного течения заболевания).
Как показали многочисленные исследования, одну из ключевых позиций в развитии воспалительного процесса слизистой оболочки пищеварительной системы кроме избыточной продукции соляной кислоты играет инфекционный фактор [9]. В 1983 г. был выделен микроорганизм, получивший название Helicobacter pylori (Н. pylori), обитающий на поверхности слизистой оболочки желудка в агрессивной кислой среде [10]. Проведенные в дальнейшем исследования позволили признать Н. pylori основной причиной развития воспалительного процесса слизистой оболочки и, в том числе, язвенной болезни. На основании полученных данных в 1988 г. Graham D.Y. дополнил постулат Шварца «Нет кислоты - нет язвы, нет Н. pylori - нет язвы» [9].
Таким образом, основной целью лечения заболеваний, ассоциированных с инфекцией Н. pylori, является эрадикация (полное уничтожение) микроорганизма с поверхности слизистой оболочки. При исчезновении Н. pylori с поверхности желудка происходит репарация язвенного дефекта и восстановление структуры слизистой оболочки [11].
Для достижения эрадикации в настоящее время используется комбинированная терапия, включающая несколько групп препаратов, направленных как на снижение кислотообразующей функции желудка, так и на уничтожение Н. pylori на поверхности слизистой оболочки. Для снижения кислотообразования широко используются ингибиторы протонной помпы. Они не обладают антихеликобактерной активностью, их действие направлено на повышение pH желудочного секрета. При этом вегетативные формы Н. pylori, существующие на поверхности слизистой оболочки антрального отдела желудка, защищающие себя от воздействия кислоты аммиачной оболочкой, в щелочных условиях погибают под воздействием образованного ими же аммиака. Происходит своеобразное «самоубийство»
Н. pylori. Те бактерии, которые сохранились в фундальном отделе в виде кокков, при увеличении pH в желудке переходят в вегетативную форму и становятся доступными воздействию антибиотиков или других лекарственных веществ (препараты висмута). Таким образом, ингибиторы протонной помпы, не оказывая прямого влияния на Н. pylori, создают условия для воздействия на них антибиотиков [12]. При использовании сочетания омепразола с макролидами (рокситромицином, или кларитромицином), отмечается повышение биодоступности обеих групп препаратов, что увеличивает воздействие макро-лидных антибиотиков на Н. pylori. Именно поэтому наиболее эффективными и в то же время самыми короткими (до 7 дней)
№
являются схемы лечения, включающие в свой состав ингибиторы протонной помпы и макролиды [12-14].
Агрессивное воздействие избыточного количества кислоты, вырабатываемой в желудке, порой не ограничивается только слизистой оболочкой самого желудка. При наличии некоторых предрасполагающих факторов, таких как врожденный короткий пищевод, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, нарушение моторной активности желудка (возникновение антипе-ристальтической волны), повышенное внутрибрюшное давление (метеоризм и др.), гастроэзофагальный пролапс, кислое желудочное содержимое может забрасываться в пищевод, вызывая раздражение и приводя к воспалительному процессу. При кратковременном воздействии этих факторов, или незначительных изменениях слизистой оболочки, бывает достаточным назначение антацидных препаратов. Если же агрессивные факторы действуют продолжительное время, может развиться рефлюксная болезнь пищевода, нередко с появлением эрозий и язв слизистой оболочки.
Рефлюксная болезнь может развиться и после успешно проведенной антихеликобактерной терапии. Как показали проведенные исследования, Н. pylori, находясь на поверхности слизистой оболочки, стимулируют перистальтическую активность желудка [9]. В первое время после эрадикационной терапии перистальтика снижается, в то же время количество вырабатываемой кислоты остается таким же (после отмены кислотоподавляющих препаратов). Такое относительное повышение объема соляной кислоты в просвете желудка может явиться причиной ее заброса в пищевод с последующим развитием рефлюкс-эзофагита.
Для лечения рефлюксной болезни также с успехом применяются ингибиторы протонной помпы. Назначение омепразола в течение длительного времени (до 2 мес) у детей 1 -го года жизни не вызывало каких-либо побочных эффектов и не влияло, даже в отдаленном периоде, на кислотообразующую функцию желудка [15]. Омепразол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, подвергается биотрансформации в печени. Максимальная концентрация в плазме достигается через
0,5-3,5 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 95%. Однако биодоступность составляет не более 50-55% (эффект первого прохождения через печень). Период полувыведе-ния равен 0,5-1 ч при нормальной функции печени или 3 ч при ее хронических заболеваниях. Экскретируется почками на 72-80% в виде метаболитов и на 18-23% через кишечник. Препарат обладает высокой липофильностью, легко проникает в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где накапливается и активируется при кислом значении pH. Ингибирует Н+, Ю-АТФазы секреторной мембраны париетальных клеток, прекращая выход ионов водорода в полость желудка. После однократного приема 20 мг омепразола угнетение желудочной секреции наступает в течение первого часа, достигает максимума через 2 ч и продолжается около 24 ч. Эффект препарата дозозависим. Способность париетальных клеток продуцировать соляную кислоту восстанавливается в течение 3-5 дней после окончания терапии. Особенностью омепразола является то, что после повторного применения повышается абсорбция препарата, при этом усиливается его антисекреторный эффект [7]. К этому препарату не развивалась толерантность, и после его отмены не отмечалось развитие синдрома «рикошета». В то же время, сочетание омепразола с прокинетиками (циза-
прид) позволяет не только избавиться от воспаления слизистой оболочки, но и восстановить нормальную перистальтическую деятельность верхних отделов пищеварительного тракта [16-18]. Недостатком омепразола при его использовании у детей являлась достаточно большая капсула, вызывающая затруднения при глотании.
Эта проблема была разрешена появлением S-изомера омепразола - эзомепразола нового поколения ингибиторов протонной помпы. Этот препарат выпускается в растворимых MUPS (Multiple Unit Pellet System) - таблетках, которые легко можно дробить, дозируя тем самым необходимое количество препарата ребенку. Эзомепразол под торговым названием Не-ксиум выпускается фирмой AstraZeneca, Швеция.
Нексиум - первый препарат, демонстрирующий значимые клинические преимущества перед омепразолом. Эзомепразол в дозе 40 мг более эффективен, обеспечивает быстрый и продолжительный контроль над секрецией соляной кислоты по сравнению со стандартными терапевтическими дозами омепразола 20 и 40 мг, пантопразола 40 мг и ланзопразола 30 мг [7].
В сообщениях ведущих европейских педиатров-гастроэнте-рологов мы нашли ссылки на применение эзомепразола у детей различного возраста (от 2 до 15 лет) в течение длительного срока (более 1,5 мес) с хорошим клиническим эффектом [15]. Это послужило поводом использовать эзомепразол у детей для лечения кислотозависимых заболеваний, в частности -гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
В наших исследованиях, у 18 детей в возрасте 5-15 лет с гастроэзофагеальным рефлюксом и эзофагитом (в том числе эрозивным), а также после проведенной эрадикационной терапии, мы с успехом использовали сочетание эзомепразола в дозе 20 мг 2 раза в день и домперидона 10 мг 2 раза в день. Курс лечения составил 10 дней. На фоне проводимого лечения быстро улучшалась клиническая и эндоскопическая картина, исчезали жалобы на диспептические явления. Никаких побочных эффектов при проведении терапии не отмечалось. Кислотообразующая функция желудка полностью восстанавливалась в первые дни после отмены ингибиторов протонной помпы. Синдрома «рикошета» не отмечалось ни у одного ребенка. При сравнительном анализе данных суточного мониторирования pH в области кардиального сфинктера и в просвете пищевода до и после лечения у детей с выраженным гастроэзофагеальным рефлюксом, протекавшим с образованием линейных эрозий в нижней трети, недостаточностью кардии, отмечается четкая тенденция к повышению уровня pH. При этом на фоне лечения эзомепразолом произошла репарация эрозий пищевода, улучшилось клиническое состояние больных.
Другим исследованием явилось изучение эффективности антирефлюксной терапии при сочетанной патологии у детей (бронхиальной астмы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни). Под наблюдением находилось 9 детей в возрасте от 4 до 17 лет, больных бронхиальной астмой (4 - с тяжелым течением бронхиальной астмы, 5 - среднетяжелым).
Патология желудочно-кишечного тракта у детей с бронхиальной астмой характеризовалась малой выраженностью клинических проявлений. У 7 пациентов отмечались боли в животе, тошнота, изжога, отрыжка. Всем детям, помимо общеклинического, проводилось аллергологическое обследование, а также эзофагогастродуоденоскопию. Во время проведения эндоскопического исследования у всех детей определялись при-
знаки гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Эрозии пищевода имелись у 4 детей. С целью дополнительного подтверждения диагноза гастроэзофагапьной рефлюксной болезни детям была проведена 24-часовая поэтажная рН-метрия с помощью аппарата «Гастроскан-24» производства НПП «Исток-Система» (Россия) [18].
Всем детям была назначена комплексная терапия, включающая ингибиторы протонной помпы - эзомепразол по 05-1,0 мг/кг в сут, 2 раза в день в течение 3-х мес. Доза Нек-сиума подбиралась индивидуально каждому ребенку, с учетом показателей внутрипищеводной рН-метрии до достижения плато (pH = 4). Также были назначены прокинетики - дом-перидон по 1 таб. 3 раза в день за 30-60 мин до еды.
В настоящее время курс терапии закончили 5 детей. При проведении катамнестического обследования у детей исчезла тошнота, изжога, отрыжка, снизилась интенсивность болевого синдрома. По данным эндоскопического исследования, отмечено полное исчезновение эрозивного процесса, однако катаральный эзофагит сохранялся у всех обследованных детей. По данным суточной рН-метрии обращает на себя внимание снижение количества зарегистрированных рефлюксов, pH стабильно держалась на уровне 3,6-4,0.
Таким образом, наши наблюдения показывают, что эзомепразол (Нексиум) является высокоэффективным препаратом для лечения кислотозависимых заболеваний органов пищеварения, в частности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей. Препарат легко дозировать для детей разного возраста. Использование Нексиума безопасно для детей.
Литература
1. Schwartz К. Uber penetrierende Magen und Jejunalgeschwunde. Beitr Klin Chir 1910; 67: 96-128.
2. Щербаков П.Л. Поражения верхних отделов пищеварительного тракта у детей (клинико-эндоскопические исследования). Автореф. дисс.... докт. мед. наук. М., 1997; 323.
3. Modin I.M. Sachs 6. Acid related diseases. Schnetztor-Verlag GmbH D-Konstanz. 1998; 115-42.
4. Merki H.S., Wilder-Smith C.H., Walt R.P., Halter F. The cephalic and gastric phases of gastric secretion during H2-antagonist treatment. Gastroenterology 1991; 101(3); 599-606.
5. Reuben М., Rising L„ Prinz C., etal. Cloning and expression of the rabbit gastric CCK-A receptor. Biochim Biophys Acta 1994; 18 1219(2); 321-7.
6. Hurlimann S., Abbiihl B., Inauen W., Halter F. Comparison of acid inhibition by either oral high-dose ranitidine or omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8(2): 193-201.
7. Шустов Е.Б., Ихалайнен A.A. Ингибиторы протонного насоса и их эффективное использование. Фарминдекс Практик, 2001; вып 1: 9-14.
8. Modlin I.M. From prout to the proton pump. Schnetztor-Verlag Gmb Konstanz. 1995; 81-93.
9. Graham D.Y. Campylobacter pylori and peptic ulcer disease. Gastroenterology 1989; 96: 615-22.
10. Marshall B.J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patient with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984; 1:1311.
11. Blaser M.J. Ecology of Helicobacter pylori in the Human Stomach. J Clin Invest Am Society Clin Invest 1997; 300: 759-62.
12. Gustavson L.E., Kaiser J.F., Edmonds A.L., etal. Effect of omeprazole on concentration of claritromycin in plasma and gastric tissue at steady state. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 2078-83.
13. Kees F., Ittner K.P., Mair G., et al. Kinetic synergism: omeprazole and roxitromycin. In: The 20"' International Congress of Chemyotherapy. Sydney, 1997; abstr. 4222.
14. Moshkowitz М., Reif S., Brill S., et al. One-week triple therapy with omeprazole, clarithromycin, and nitroimidazole for Helicobacter pylori infection in children and adolescents. Pediatrics 1998; 102(1): 14.
15. Oderda G., Osello R. European guidelines for Helicobacter pylori infection in children. Eur Soc Ped Gastroenterol, Minerva Pediatr 2000; 3(52): 119-27.
16. Alliet P., Raes М., Bruneel E., Gillis P. Omeprazole in infants with cimetidine-resistant peptic esophagitis. J Pediatr 1998; 132(2): 352-4.
17. De Giacomo C., Bawa P., Franceschi М., et al. Omeprazole for severe reflux esophagitis in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 24(5): 528-32.
18. Harris R.A., Kuppermann М., Richter J.E. Prevention of recurrences of erosive reflux esophagitis: a cost-effectiveness analysis of maintenance proton pump inhibition. Am J Med 1997; 102(1): 78-88.
19. Бельмер C.B., Гасилина T.B., Коваленко A.A. Внутрижелудочная рН-метрия в детской гастроэнтерологии. Методические аспекты. Изд. 2-е, перераб. М.: РГМУ, 2001; 20.
МЕЖДУНАРОДНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПЕЧАТЬ
Отсутствие различия в тяжести течения гастроэзофагальной рефлюксной болезни у пациентов, инфицированных и неинфицированных Н. pylori
Оценка роли Н. pylori в патогенезе гастроэзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) противоречива. Целью проведенного исследования было сравнение тяжести течения ГЭРБ у пациентов, инфицированных и неинфицированных Н. pylori. Данное исследование является частью проводящегося в настоящее время рандомизированного контролируемого исследования по изучению влияния эрадикации Н. pylori на исход ГЭРБ. У всех пациентов с ГЭРБ определялось содержание мочевины в выдыхаемом воздухе и проводилась сопутствующая рН-метрия. Также все пациенты заполняли стандартный опросник для оценки тяжести симптомов ГЭРБ и качества жизни. Эти параметры, а также демографические и эндоскопические данные оценивались двойным слепым методом, и проводился сравнительный анализ пациентов, инфицированных и неинфицированных Н. pylori. Пациенты с ГЭРБ, инфицированные Н. pylori (п = 50) были старше по возрасту и имели более низкий уровень образования, по сравнению с неинфи-цированными пациентами (п = 51). Они реже использовали в лечении ингибиторы протонной помпы, хотя имели такие же показатели выраженности симптомов (оцениваемые как по индексу активности Spechler, так и по шкале гастроинтестинальных симптомов), качества жизни, данным эндоскопического исследования и суточной рН-метрии. На основании количественных методов исследования, включающих балльную оценку тяжести симптомов, данные эндоскопии и суточной рН-метрии, это двойное слепое контролируемое исследование показало отсутствие клинически значимых отличий в клинических или лабораторных признаках ГЭРБ у пациентов, инфицированных и не инфицированных Н. pylori.
Источник: Fallone С.А., Barkun A.N., Mayrand S., et al Aliment Pharmacol Ther. 2004 1; 20(7): 761-8.
