CC BY
105
Антисекреторная терапия: от дискуссий к консенсусам
Пиманов С.И., Макаренко Е.В., Дикарева Е.А.
Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, Беларусь
Pimanov S.I., Makarenko E.V., Dikareva E.A.
Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University, Belarus
Acid-suppressive therapy: from discussions to consensuses
Резюме. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) сохраняют ключевое значение в лечении кислотозависимых заболеваний. Режим применения ИПП должен учитывать характер патологии и данные исследований, отраженных в соответствующих международных консенсусах. Существуют многообразные причины развития резистентности к ИПП, которые требуют изучения в каждом конкретном случае. Существенное влияние на результаты терапии кислотозависимых заболеваний имеет приверженность пациента лечению. При высокой приверженности к профилактическому приему ИПП эрозивно-язвенные поражения желудка или двенадцатиперстной кишки в случае постоянного приема нестероидных противовоспалительных средств встречались в 2,0% случаев, в то время как у пациентов с низкой приверженностью такому лечению - в 62,1%. Клинический (фармакодинамический) эффект различных ИПП существенно не отличается.
Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, кислотозависимые заболевания, гастродуоденальная язва, гастроэзофагеальнаярефлюксная болезнь, Helicobacter pylori, приверженность лечению, нестероидные противовоспалительные средства, клопидогрель.
Медицинские новости. — 2014. — №11. — С. 27—32. Summary. Proton pump inhibitors (PPI) maintain the key role in the treatment of gastric acid related diseases. Dosing and time of PPI using should consider the nature of the pathology and research data, as reflected in relevant International consensus. Reasons for resistance to PPI diverse and need to be studied in each case to improve the treatment outcomes. Significant impact on the treatment of acid-related diseases is the use of the patient's adherence to PPI. Patients with continuous use of non-steroidal anti-inflammatory drugs and high adherence to PPI had erosive and ulcerative lesions of the stomach or duodenum in 2.0% of cases, while in similar patients with low adherence to such treatment - in 62.1%. Clinical (pharmacodynamic) effects of various PPI are not significantly different.
Keywords: proton pump inhibitors, gastric acid related diseases, gastroduodenal ulcer, gastroesophageal reflux disease, Helicobacter pylori, adherence, non-steroidal anti-inflammatory drugs, clopidogrel. Meditsinskie novosti. - 2014. - N11. - P. 27-32.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) остаются самыми востребованными лекарственными средствами (ЛС) в гастроэнтерологической практике. По объемам мировых продаж ИПП устойчиво входят в число лидеров среди всех ЛС, используемых в медицине [20]. В аптечной сети Республики Беларусь реализуются основные ИПП, применяемые во всем мире: омепразол, лансопразол, пантопра-зол, рабепразол и эзомепразол.
Предпочтение ИПП другим антисекреторным препаратам становится понятным, если учесть, что фермент Н+-К+-АТФаза, или «протонная помпа», является конечным звеном кислото-продукции, точнее, поставки ионов Н+ париетальной клеткой в просвет желудка [17]. Все ИПП представляют собой про-лекарства, которые превращаются в активный сульфенамид в печени. При необратимом блокировании Н+-К+-АТФазы этим сульфенамидом многочисленные стимуляторы кислотопродукции не в состоянии эффективно воздействовать на париетальную клетку. Только синтез нового фермента Н+-К+-АТФазы париетальной клеткой, что происходит примерно через сутки, позволяет восстановить кислотопродукцию.
Успехи гастроэнтерологии в последние годы позволили определить основные цели терапии, снижающей кислотосекреторную функцию желудка: достижение внутриже-лудочной рН>3 - для лечения гастродуо-денальных язв (ГДЯ); рН>4 - для терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ); рН>5 - для эрадикации инфекции H. pylori; рН = 6 - для консервативной терапии кровоточащих язв. Лечение стрессиндуцированных язв требует рН > 4.
Таким образом, по ключевым целевым значениям рН при антисекреторной терапии сформулировано «правило 3-4-5-6».
Понятно, что успех лечения будет определяться антисекреторным эффектом препарата. Оказалось, что только ИПП в состоянии существенно и устойчиво повысить внутрижелудочную рН, которая исходно равна 1,5-2 единицы без применения кис-лотосупрессоров. Использовавшиеся ранее холинолитические препараты понижали кис-лотопродукцию всего лишь на 10-20%, что послужило основой афоризма академика В.Х. Василенко: «Язва заживает от лечения, без лечения и независимо от лечения». Современные ИПП уменьшают кислотопро-дукцию на 90% и более, в результате чего предопределяют эффективное лечение кислотозависимых заболеваний.
Со времени появления ИПП в практической медицине не утихают дискуссии о наиболее оптимальном режиме использования и выборе препарата, дозировке, возможных побочных эффектах, фар-макокинетических и фармакодинамиче-ских различиях, совместимости с другими ЛС и путях повышения эффективности лечения. Многие из этих проблем уже решены, результаты зафиксированы в международных консенсусах, но остаются вопросы, на которые еще не найдены однозначные ответы.
Существующая сегодня ситуация по рациональной фармакотерапии ИПП явилась предметом обсуждения в данной статье.
Правила применения ингибиторов протонной помпы Режим приема
Врачи всего мира нередко выбирают ошибочный режим применения ИПП. В настоящее время в инструкциях различных фирм-производителей ИПП, имеющихся в аптечной сети Республики Беларусь, предложены различающиеся рекомендации по способу применения этой группы ЛС. Еще 10 лет назад известный европейский гастроэнтеролог G.N. Tytgat в одной из статей обратил внимание на необходимость
соблюдения правильного режима приема ИПП [23]. В недавно опубликованном руководстве американских гастроэнтерологов, затрагивающем проблемы антисекреторной терапии, также большое внимание уделено правильному приему ИПП, хотя обычно такие «технические» детали на столь высоком уровне не обсуждаются [12].
Сформулированы следующие правила по режиму применения ИПП:
- для максимально эффективного действия на рН ИПП с обычным освобождением должны назначаться за 30-60 минут перед завтраком утром натощак;
- нельзя разжевывать или нарушать целостность таблетки/капсулы;
- для пациентов с частичным ответом на разовый прием ИПП можно предложить изменить время приема препарата или назначить иПп два раза в сутки (это положение касается, в первую очередь, пациентов с ночной симптоматикой ГЭРБ, ночным (скользящим) графиком работы и/ или нарушением сна).
ИПП являются базисными ЛС при консервативной терапии кислотозависимых заболеваний.
Гастродуоденальная язва. Репарация
Добиться репарации неосложненной ГДЯ в современных условиях очень просто: назначается одна капсула/таблетка ИПП в стандартной дозе (омепразол - 20 мг пантопразол - 40 мг лансопразол - 30 мг рабепразол - 20 мг и эзомепразол - 40 мг) утром натощак за 30-60 минут до завтрака [22]. По нашему мнению, возможно увеличение дозы препарата в два раза (или двукратный прием) в первые дни лечения. Омепразол и эзомепразол доступны в дозировке по 40 мг которая в данном случае очень удобна. Длительность антисекреторного лечения желудочной язвы в большинстве стран Европы и Японии составляет до 8 недель, дуоденальной - 4 недели в Европе и 6 недель в Японии [9]. Предполагается, что в новых «Протоколах диагностики и лечения болезней органов пищеварения» в нашей стране длительность курса применения ИПП будет составлять 4-6 недель при дуоденальной язве или 8-10 недель при желудочной язве либо лечить до ее заживления.
Лечение стрессовых язв требует достижения внутрижелудочного значения рН=4. Обычно в условиях реанимационного отделения предпочтительным путем введения ЛС является парентеральный, при восстановлении естественного питания - препараты следует принимать внутрь, обычно в удвоенной дозе.
Эрадикация хеликобактерной
инфекции
Благодаря достижениям гастроэнтерологии в настоящее время для большинства пациентов возможно излечение язвенной болезни. Это касается ГДЯ, обусловленных инфекцией Helicobacter pylori (H. pylori). Убедительно доказано, что эрадикация микроорганизма H. pylori многократно снижает частоту образования ГДЯ, улучшает течение функциональной диспепсии, способствует излечению хеликобактерного гастрита, предупреждает развитие предраковых изменений слизистой оболочки желудка и снижает вероятность возникновения рака желудка. Правила эрадикационной терапии определяются серией Маастрихтских консенсусов. Последний IV консенсус по ведению хеликобактерной инфекции был принят на собрании экспертов 11-13 ноября 2010 г. во Флоренции, в котором определено, что применять эрадикационные протоколы следует с учетом распространенности кларитромицинрезистентных штаммов H. pylori [16].
В соответствии с результатами исследований, проведенных в Минске, Витебске и Гомеле, Республика Беларусь пока остается регионом с низкой резистентностью H. pylori к кларитромицину (<20%) [2, 7, 15]. Поэтому по рекомендациям консенсуса следует использовать следующий алгоритм антихеликобактерной терапии. В качестве 1-й линии эрадикации нужно применять один из вариантов:
1) тройная терапия: ИПП-кларитроми-цин-амоксициллин/метронидазол;
2) последовательная («sequential») терапия;
3) висмутсодержащая квадротерапия.
Вторая линия эрадикации: висмутсодержащая квадротерапия или ИПП-ле-вофлоксацин-амоксициллин.
Третья линия эрадикации: выбор лечения основывается на определении чувствительности к антибиотикам.
Учитывая, что в практическом здравоохранении в Республике Беларусь чувствительность H. pylori к антибиотикам пока не определяется, представляется целесообразным использовать алгоритм, несколько отличающийся от сформулированного в консенсусе.
Первая линия предполагает использовать один из вариантов:
1) тройная терапия: ИПП (омепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) в стандартной дозировке 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день за 30 мин до еды - 7, 10
или 14 дней; при непереносимости антибиотиков пенициллинового ряда вместо амоксициллина следует использовать метронидазол 500 мг 2 раза в день во время еды;
2) последовательная терапия: ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день - 5 дней, затем ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + тинидазол или метронидазол 500 мг 2 раза в день - 5 дней.
Вторая линия эрадикационной терапии используется, если применение 1-й линии не дало эффекта. Этот этап лечения включает квадротерапию на основе препаратов висмута: ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + препарат коллоидного субцитрата висмута 120 мг 4 раза в день за 20-30 минут до еды + тетрациклин 500 мг 4 раза в день до еды + метронидазол 500 мг 3 раза в день во время еды - 7, 10 или 14 дней.
Необходимость в 3-й линии эрадикационной терапии возникает, если предшествующее лечение не привело к исчезновению H. pylori. Применяется протокол тройной терапии с левофлокса-цином - ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + левофлоксацин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день - 10 дней.
Как повысить эффективность эрадикационной терапии? Самые надежные варианты - увеличение продолжительности лечения (до 14 дней) и использование увеличенной дозы ИПП. В материалах IV Ма-астрихтско-флорентийского консенсуса с самой высокой степенью рекомендаций (А) сказано: «Использование высокой дозы (дважды в день) ИПП повышает эффективность тройной терапии». Мета-анализ A. Villoria и соавт. [26] наряду с данными ряда исследований, доказывающими преимущества использования удвоенной дозы ИПП при проведении тройной терапии (для омепразола - 40 мг 2 раза в день), приводит результаты выполненного нами рандомизированного исследования. По нашим данным, применение удвоенной дозы омепразола (40 мг 2 раза в день) при использовании однонедельного протокола позволяет достичь частоту эрадикации, сравнимую с таковой при двухнедельном лечении H. pylori [6, 14]. Установлено, что такой однонедельный вариант лечения с высокой дозой ИПП является фармако-экономически оптимальным [6].
Необходимость существенного повышения внутрижелудочного значения рН при эрадикации во многом объясняется обратной зависимостью антибактериального эффекта кларитромицина и амоксицил-
кишечной т в соответст Parameters Группы риска желудочно-жсичности НПВС вии с руководством Practice Комитета ACG
Высокий риск
1. В анамнезе осложненная язва (особенно недавно)
2. Множественные (>2) факторы риска
Умеренный риск (1-2 фактора)
1. Возраст >65 лет
2. Высокая доза НПВС
3. В анамнезе неосложненная язва
4. Сопутствующий прием АСК (включая малые дозы), кортикостероидов или антикоагулянтов
Низкий риск
DD Нет факторов риска
Таблица 2| Руководство Practice Parameters Комитета ACG по предупреждению НПВС-зависимых язвенных осложнений
Сердечно-сосудистый риск Желудочно-кишечный риск
Низкий Умеренный Высокий
Обычный НПВС без других препаратов (наименее ульцерогенный в минимальной дозе) НПВС + ИПП Если возможно - альтернативная терапия или сЦОГ-2 + ИПП
Высокий Напроксен + ИПП Напроксен + ИПП Избегать НПВС, включая сЦОГ-2. Альтернативная терапия
лина от кислотопродукции. На действие тетрациклина уровень рН почти не влияет, а эффект метронидазола не зависит от значения рН.
Успешная эрадикация H. pylori - единственно эффективный способ вылечить хронический хеликобактерный гастрит. Особенносги лечения гастродуоденальных язв, осложненных кровотечением Применение ИПП при язвенном кровотечении имеет убедительное патофизиологическое обоснование. В случае остановившегося кровотечения важнейшее значение имеет профилактика повторного инцидента. Сохранение тромба, закрывающего аррозированный сосуд в области язвы, представляется существенной задачей. Повышение уровня рН способствует снижению протеолитической активности желудочного сока и предупреждает фибринолиз. Кислотопродукция также оказывает влияние на формирование тромба. Известно, что гемокоагуляция и агрегация тромбоцитов исчезают при рН<5,4. Следовательно, необходимо достичь внутрижелудочного значения рН около 6. При такой концентрации ионов Н+ желудочный сок теряет протеолити-ческую активность, что предупреждает растворение тромба, а кровь сохраняет способность к коагуляции. Кроме того, снижение продукции хлористоводородной (соляной) кислоты обеспечивает условия для репарации язвы.
Достичь требуемого при язвенном кровотечении существенного повышения внутрижелудочной рН можно при внутривенном введении ИПП. За рубежом как стандарт консервативной терапии
рекомендуется внутривенное введение болюсом 40-80 мг омепразола или другого ИПП с последующей внутривенной инфузией препарата 8 мг/час в течение 72 часов с переходом в дальнейшем на прием стандартной дозы ИПП внутрь. Снижение смертности пациентов с язвенным кровотечением и уменьшение необходимости оперативного вмешательства особенно существенно достигается при комбинации такой фармакотерапии ИПП и эндоскопических методов гемостаза. Iастропатии, обусловленные применением нестероидных противовоспалительных средств За последние годы принято несколько международных консенсусов по снижению гастроинтестинального риска от антиагрегантной терапии и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Одним из наиболее авторитетных является консенсус 2008 г. ACCF (American College of Cardiology Foundation) / ACG (American College of Gastroenterology) / AHA (American Heart Association) [8]. Там в частности указывается, что использование совместно с кардиологическими дозами аспирина любого НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (сЦОГ-2), традиционные и безрецептурного отпуска, повышает риск появления осложненных ГДЯ и требует проведения протективной терапии при наличии желудочно-кишечного риска у пациента. Применение низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК) для кардиопрофилактики ассоциировано с 2-4-кратным ростом клинически проявляющейся ГДЯ. Большинство гастродуоденальных эрозий и язв, индуцированных приемом АСК, протекают клинически бессимптомно. Такая ситуация наблюдается у каждого десятого человека, постоянно принимающего АСК в кардиологической дозе. Использование аспирина в таблетках с кишечно-раствори-мым покрытием не снижает риск развития желудочно-кишечных кровотечений, а их рост отмечается вместе с увеличением
дозы АСК. Следует учитывать, что кардиологическая доза аСк (75 мг или 81 мг), хотя и в меньшей степени, все же является ульцерогенной.
В 2009 г. Комитетом ACG опубликовано руководство по предупреждению развития НПВС-зависимых язвенных осложнений, в котором были определены факторы желудочно-кишечного риска (табл. 1) и даны обновленные рекомендации (табл. 2) [13]. Для пациентов с сердечно-сосудистым риском НПВС выбора - напроксен, так как именно этот препарат не усиливает агрегацию тромбоцитов.
Таким образом, при наличии желудочно-кишечного риска НПВС можно использовать только под «прикрытием» ИПП.
При необходимости профилактики развития эрозивно-язвенных поражений на фоне применения НПВС/АСК используют ИПП в стандартной дозе в течение всего времени использования ульцерогенного препарата (нередко пожизненно). В таком случае при наличии инфекции H. pylori необходимо провести эрадикационную терапию до начала использования НПВС.
Iасгроэзофагеальная рефлюксная
болезнь
Специалисты в США и Западной Европе считают, что в гастроэнтерологии XX столетие было «веком язвы», а XXI стало «веком ГЭРБ». Это связано со снижением заболеваемости и уменьшением числа осложнений ГДЯ и рака желудка при росте заболеваемости ГЭРБ и раком пищевода в развитых западных странах. Такая же тенденция наблюдается и в России.
ИПП являются базисными препаратами при лечении ГЭРБ. В конце прошлого десятилетия принято несколько международных консенсусов по ведению пациентов с ГЭРБ. Общим принципом медикаментозного лечения является назначение ИПП в дозировках, позволяющих устранить рефлюксную симптоматику с последующим снижением дозы до минимально поддерживающей. В апреле 2013 г. вышли в свет рекомендации американских
гастроэнтерологов по ведению больных ГЭРБ [12]. Ряд положений этого документа на доказательной основе уточняет имевшиеся до сих пор спорные моменты и проблемные положения в диагностике и лечении пациентов с ГЭРБ. В частности, в случае «ночных прорывов», то есть при появлении симптоматики ГЭРБ в ночное время, дозу ИПП увеличивают (прием лекарства осуществляют дважды в день) или переходят на другой препарат из этой же группы.
«Новый алгоритм лечения ГЭРБ», предложенный G.N. Tytgat и соавт., при эпизодических симптомах ГЭРБ (реже 2 раз в неделю) предполагает применение пациентом самостоятельно ан-тацидов и альгинатов, малых доз ИПП, Н2-блокаторов. Малые дозы ИПП - это половина стандартной дозы, которая обычно отпускается безрецептурно [22]. В случае выраженных симптомов ГЭРБ (2 раза в неделю и чаще) врач общей практики назначает ИПП в стандартной дозе в течение 4-8 недель наряду со вспомогательными препаратами (антацидами и прокинетика-ми) и стандартными немедикаментозными мероприятиями. При отсутствии эффекта дозу ИПП удваивают, то есть рекомендуют прием препарата 2 раза в сутки. При улучшении состояния переходят на минимальную (но достаточную) поддерживающую дозу ИПП. При отсутствии эффекта лечение осуществляет гастроэнтеролог после проведения эндоскопии. При неэрозивной ГЭРБ и эзофагите A-B по Лос-Анджелесской классификации эзофагитов (1994 г.) назначается ИПП в стандартной или двойной дозе с вспомогательной терапией или без нее на протяжении 4-8 недель. В случае развития эзофагита В-С применяют ИПП в двойной дозе с вспомогательной терапией или без нее на протяжении 8-12 недель. Затем переходят на поддерживающее лечение минимально эффективной дозой ИПП. «Новый алгоритм» хорошо вписывается в систему семейного врача, однако в некоторой степени отходит от наиболее эффективного принципа лечения ГЭРБ «step down», то есть назначения высоких доз ИПП изначально с последующим их снижением при получении клинического эффекта. Поэтому в новых «Протоколах диагностики и лечения болезней органов пищеварения» в нашей стране (рабочая группа: Ю.В. Гор-гун, Ю.Х. Мараховский, С.И. Пиманов, Н.Н. Силивончик, А.С. Портянко) предложен следующий алгоритм лечения ГЭРБ, акцентирующий ранее упомя-
нутые международные согласительные документы.
ГЭРБ без эзофагита: индукционная терапия:
- ИПП в стандартной дозе 1 раз в сутки утром за 30-60 минут до еды 4 недели; при недостаточном эффекте доза увеличивается в 2 раза; дополнительно при необходимости - антациды в режиме «по требованию»;
- при неэрозивной ГЭРБ с внепи-щеводными проявлениями (хронический кашель, бронхоспазм, осиплость голоса) -ИПП в двойной дозе 12 недель;
поддерживающая терапия (позволяющая поддерживать клинический эффект):
- терапия «по требованию» - при появлении клинической симптоматики однократный прием антацида или Н2-блокатора или ИПП в стандартной дозе;
- ежедневное применение половинной дозы ИПП.
ГЭРБ с эзофагитом степени А-В: индукционная терапия:
- ИПП в двойной дозе (стандартная доза 2 раза в день или двойная доза утром) 4 недели, затем еще 4 недели в стандартной дозе; при отсутствии эффекта доза увеличивается в 2 раза; дополнительно при необходимости - антациды в режиме «по требованию» или прокинетики в стандартных дозах;
поддерживающая терапия:
- ИПП в стандартной дозе в режиме «по требованию», при неэффективности (рецидивы эзофагита) - непрерывная терапия половинной или стандартной дозой ИПП; минимальная длительность непрерывной терапии - 6 месяцев.
гЭрб с эзофагитом степени C-D: индукционная терапия:
- ИПП в двойной дозе (стандартная доза 2 раза в день или двойная доза утром) 8-12 недель; при недостаточном эффекте доза увеличивается в 2 раза; при необходимости дополнительно - антациды в режиме «по требованию» или прокинетики в стандартных дозах;
поддерживающая терапия:
- непрерывный прием ИПП в стандартной или половинной дозе (доза, обеспечивающая отсутствие изжоги); минимальная длительность непрерывной терапии - 6 месяцев; перед началом профилактического лечения следует оценить наличие инфекции H. pylori, если она имеется - провести эрадикационную терапию.
Пищевод Барретта: В случае отсутствия тяжелой дис-плазии - ИПП в двойной дозе постоянно; при определенной тяжелой дисплазии -хирургическое лечение.
Более 10 лет назад установлено, что при наличии инфекции H. pylori многолетнее применение ИПП требует проведения эрадикационной терапии для исключения риска прогрессирования хронического гастрита с развитием атрофии слизистой оболочки желудка. В случае лечения пациентов с ГЭРБ следует учитывать это правило.
Клопидогрель и ингибиторы
протонной помпы
Частота применения антиагрегантов типа клопидогреля в соответствии с рекомендациями кардиологов быстро растет в последние годы. Антиагреганты не менее безопасны, чем малые дозы аспирина в отношении риска развития желудочно-кишечных кровотечений. Разумеется, сочетанное применение ИПП с антиагре-гантами способствует снижению частоты образования язв. Однако оказалось, что не все ИПП можно при этом использовать.
В то же время можно предполагать неблагоприятное действие ИПП на антиагрегантный эффект клопидогреля в связи с общими путями метаболизма, а именно, влиянием на ферментную систему CYP2C19. Большинство ИПП ме-таболизируется преимущественно через эту ферментную систему. Клопидогрель, как и ИПП, является пролекарством, 85% его метаболизируется эстеразами в неактивную форму. Оставшаяся часть кло-пидогреля метаболизируется группой CYP (P450) ферментов, в том числе CYP2C19 и CYP3A4. В результате этих превращений образуется активный метаболит клопидо-греля, который воздействует на P2Y12-рецепторы тромбоцитов и обусловливает антиагрегационный эффект.
Ослабление кардиопротективного эффекта клопидогреля и увеличение частоты повторных инфарктов миокарда в случае совместного применениями с омепразолом было показано многочисленными исследованиями, в том числе РКИ OCLA (Influence of Omeprazole on the Antiplatelet Action of Clopidogrel Associated to Aspirin) американских ученых во главе с S. Dunn (2008). В то же время отдельные особенности дизайна этих исследований критиковались, а в американском исследовании E. Aubert и соавт. (2008) по результатам анализа национальной базы данных MEDCO обсуждаемые положения убедительно не подтвердились.
Сегодня после острых дискуссий среди кардиологов и гастроэнтерологов итог подведен в предложении американских гастроэнтерологов, имеющем высшую степень качества доказательности (1А по GRADE): «Эффект лечения ИПП не
Рисунок
Частота эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны у пациентов, постоянно принимающих НПВС, при разной приверженности профилактическому лечению ИПП
% 70 60 50 40 30 20 10
ш
Группы пациентов
0
снижается у пациентов, принимающих клопидогрель, в то же время у них не повышается риск развития сердечно-сосудистых осложнений» [12]. Это означает, что любые ИПП (включая омепразол и эзомепразол) можно использовать совместно с клопидогрелем без опасности их взаимодействия, приводящего к негативным клинически значимым эффектам.
Причины развития резистентности
к ингибиторам протонной помпы
О резистентности к ИПП можно говорить, когда его удвоенная доза не дает эффекта. Недостаточный фармакодина-мический эффект от приема ИПП еще не означает, что препарат неэффективен. Возможны общие причины, которые действуют независимо от заболевания, например, низкая приверженность или неправильный режим приема препарата. При каждой нозологии существуют ситуации, когда клинического эффекта от ИПП нет, несмотря на наличие антисекреторного действия ЛС [10]. Понимание патофизиологического механизма явления позволяет преодолеть резистентность.
Низкая приверженность лечению является одной из часто встречающихся причин отсутствия должного эффекта от применения ИПП. По нашим данным, при обследовании 120 пациентов, постоянно принимавших НПВС в связи с артритами различной этиологии, установлено, что только 40,8% пациентов, которым рекомендован прием ИПП для профилактики НПВС-гастропатии, строго следуют назначениям врача. Оценка степени приверженности проводилась в соответствии с опросником При высокой приверженности профилактическому приему ИПП эрозивно-язвенные поражения желудка или двенадцатиперстной кишки встречались в 2,0% случаев, в то время как у пациентов с низкой приверженностью такому лечению - в 62,1% (рис.).
В определенной степени влияние на фармакодинамический результат могут
оказать снижение биодоступности, особенности метаболизма препарата в зависимости от генетического полиморфизма изоформ основных ферментных систем преобразования ЛС, прежде всего, CYP2C19. Пациенты, гомозиготные по аллелям, детерминирующим функционально полноценные ферментные системы (быстрые метаболизато-ры), требуют применения более высокой дозы препарата.
При ГДЯ причиной развития резистентности может быть гастринома. Синдром Золлингера - Эллисона (гастринома) характеризуется множественными упорными ГДЯ, сочетающимися с диареей. Консервативное лечение предполагает использование больших доз (3 стандартные дозировки и более) ИПП. Гастринома встречается, согласно общепринятым мировым оценкам, у 1 из 1000 пациентов с ГДЯ, однако диагностируется в Республике Беларусь значительно реже. Согласно последним данным, наиболее часто гастриномы локализуются в стенке двенадцатиперстной кишки (60-80%), реже - в поджелудочной железе (10-40%), еще реже встречается другая локализация (желчные пути, яичники, печень, желудок и селезенка).
Для ГЭРБ причинами резистентности к ИПП могут быть «кислотный карман» и гиперсенситивность пищевода.
«Кислотный карман» заключается в появлении после приема пищи на поверхности содержимого желудка слоя небуферизованной кислоты, которая при рефлюксе поступает в пищевод. В то же время значение внутрижелудочной рН может быть высоким вследствие действия ИПП и нейтрализующего действия пищи. В верхних отделах желудка, в отличие от дистальных, перистальтика слабая и смешивание кислоты с пищей не происходит [11].
Гиперсенситивный пищевод по сути является сходным заболеванием с функциональной диспепсией. При отсутствии морфологических изменений органа пациент испытывает боль и неприятные ощущения. Считается, что эта группа функциональных расстройств связана с нарушением восприятия на энтерорецепторном и центральном уровнях, что приводит к висцеральной гипералгезии. Неудивительно, что антисекреторные препараты в такой ситуации недостаточно эффективны.
При ГЭРБ причиной неэффективности ИПП могут быть также стриктура, выраженное нарушение моторики пищевода, малигнизация, неправильная трактовка симптоматики и ятрогенные воздействия (блокаторы кальциевых каналов и мио-спазмолитики, снижающие тонус нижнего пищеводного сфинктера; НПВС, повреждающие слизистую оболочку) [1].
Иногда трудно объяснить резистентность к какому-то ИПП. В таких случаях умозрительно предполагают мутацию рецептора, на который воздействует конкретный ИПП. Поэтому существует правило: если удвоенная доза одного ИПП не дает эффекта, а имеется кислотозависимое заболевание, следует использовать другой препарат из этой группы. Необходимо также проанализировать другие возможные причины развития резистентности.
Вероятно, целесообразно придерживаться позиции, аналогичной той, которая выработана кардиологами при характеристике резистентной артериальной гипертонии [4]. Следует различать: 1) рефрактерное кислотозависимое заболевание, когда диагноз верный и лечение соблюдается в полном объеме; 2) неконтролируемое, или псевдорефрактерное кислотозависимое заболевание, когда ЛС назначаются в неполном объеме, приверженность пациента лечению низкая или имеется другая недиагностированная патология [5].
Какой ингибитор протонной
помпы лучше?
Ответ на этот вопрос является предметом многочисленных спекуляций и маркетинговых ходов представителей различных фармацевтических фирм, производящих ИПП. Установлено, что по фармакокинети-ческим характеристикам ИПП (системная биодоступность, метаболизм, рКа, экскреция, взаимодействие с другими ЛС) отличаются друг от друга [3]. Проблема заключается во влиянии этих отличий на клинический результат.
Проводились многочисленные исследования, предметом которого выступал антисекреторный эффект различных ИПП. Результаты порой были достаточно противоречивы, дизайн исследований иногда ориентирован на лоббирование определенного препарата. Тем не менее, в большинстве случаев объективного сравнительного исследования не выявлено существенных фармакодинамических отличий эффектов различных ИПП.
Так, в мультицентровом исследовании при сравнении клинического эффекта 40 мг пантопразола и 20 мг омепразола у пациентов с ГЭРБ отличий не выявлено, переносимость препаратов была одина-
ковая [19]. При сравнении эффекта после курса лечения 40 мг пантопразола и 20 мг омепразола у пациентов с язвой желудка также не выявлено статистически значимых различий по клинической симптоматике и репарации язв [27]. В аналогичном исследовании у пациентов с дуоденальной язвой при сравнительной терапии 40 мг пантопразола и 20 мг омепразола различий по клиническим эффектам в группах с разными ИПП не выявлено [21]. Отсутствовали статистически значимые различия при лечении пантопразолом и омепразолом и в других исследованиях [24].
Как известно, суммировать и объективизировать противоречивые результаты ряда исследований можно с помощью мета-анализа. При сравнении эффективности тройной терапии для эрадикации H. pylori с различными ИПП установлены результаты без статистических различий [25]. Частота эрадикации в мета-анализе при использовании омепразола и лан-сопразола составила 74,7% и 76%; оме-празола и рабепразола - 77,9% и 81,2%; омепразола и эзомепразола - 87,7% и 89%, лансопразола и рабепразола - 81% и 85,7% соответственно.
Более 10 лет назад ведущие мировые эксперты по кислотосупрессии опубликовали консенсус, в котором указали, что все препараты из группы ИПП представляются сравнимыми по своему клиническому эффекту. Действительно, клинические исследования не выявили существенных или устойчивых отличий между различными ИПП с точки зрения конечного клинического или эндоскопического результата [18]. В упоминавшихся последних амери-
канских рекомендациях по лечению ГЭРБ указано, что различные ИПП существенно не отличаются по эффективности. Данные мета-анализа не показали преимуществ какого-либо ИПП в устранении субъективной симптоматики и репарации эрозивно-язвенных поражений пищевода при ГЭРБ. В связи с хорошей доказательной базой это положение получило наивысший уровень качества доказательности и силы рекомендаций (1A). В то же время отмечено некоторое преимущество эзомепразола по эффективности лечения ГЭРБ в ряду ИПП, однако «клиническое значение этого небольшого отличия неясно» [12].
Таким образом, ключевое значение в лечении кислотозависимых заболеваний имеют ИПП. Режим применения и дозировка ИПП должны учитывать характер патологии и данные исследований, отраженных в соответствующих международных консенсусах. Выделяют многообразные причины развития резистентности к ИПП, что требует детального изучения в каждом конкретном случае. Существенное влияние на результаты лечения кислотозависимых заболеваний имеет приверженность пациента терапии. Клинический (фармако-динамический) эффект различных ИПП существенно не отличается.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Буеверов АО. // Российск. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2001. - Т.11, №5 . - С.71-73.
2. Воропаева А.В, Воропаев Е.В., Баранов О.Ю. и др. // Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. - 2010. - №3. - С.30-35.
3. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. - М., 2001. - 304 с.
4. Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К. // Сердце. -2013. - №2. - С.123-132.
5. Пиманов С.И. // Медицинский совет. - 2013. -№5. - С.36-41.
6. Пиманов С.И, Макаренко Е.В. // Рецепт. - 2005. -№1. - С.19-23.
7. Янович О.О., Носова Е.С., Титов Л.П., Дорош-ко М.В. // Здравоохранение. - 2011. - №9. - С.12.
8. Bhatt D.i., Scheiman J., Abraham N.S. et al. // Circulation. - 2008. - Vol.118. - P.894-909.
9. Chey W.D. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. -Vol.21 (Suppl. 1). - P.21-23.
10. Cicala M, Emerenziani S, Guarino M.P.i, Ribolsi M. // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol.19 (39). - P.6529-6535.
11. FletcherJ., WirzA, YoungО. et al. // Gastroenterol. -2001. - Vol.121, N4. - P.775-783.
12. Katz P.O., Gerson L.B., Vela M.F // Am. J. Gastroenterol. - 2013. - Vol.108. - P.308.
13. Lanza Fi, Chan FK.i, Quigley E.M.M. // Am. J. Gastroenterol. - 2009. - Vol.104. - P.728 -738.
14. Makarenko E. V, Pimanov S.I. // Helicobacter. -2005. - Vol.10. - P.535.
15. Makarenko E.V., Pimanov S.I., Voropaeva AV. et al. // Dig. Dis. Sci. - 2003. - Vol.48, N9. - P.1879.
16. Malfertheiner P., Megraud F, O'Morain C. et al. // Gut. - 2012. - Vol.61. - P.646-664.
17. Modlin I., Sachs G. Acid Related Diseases. // Konstanz, 1998. - 368 p.
18. Moss S, Armstrong D, ArnoldR. et al. // Digestion. -2003. - Vol.67. - P.111-117.
19. Mössner J, Hölscher A.H., Heiz R, Schneider A. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1995. - Vol.9. - P.321-326.
20. Parente F, Cucino C, Gallus S. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol.17. - P.1503-1506.
21. Rehner M., Rohner H. G, Schepp W. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1995. - Vol.9. - P.411-416.
22. Tytgat G.N., McColl K, Tack J. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol.27. - P.249-256.
23. Tytgat G.N.J. // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2004. -Vol.18. - P.67-72.
24. Van Hout B.A., Klock R.M., Brouwers J., Postma M. // Clin. Therapeutics. - 2003. - Vol.25. - P.635-646.
25. Vergara M, Vallve M, Gisbert J.P., CalvetX. // Aliment. Pharmacol. Ther - 2003. - Vol.18. - P.647-654.
26. Vil.loria A, Garcia P., Calvet X. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol.28. - P.868-877.
27. Wttzel L, Gütz H, Hüttemann W, Schepp W. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1995. - Vol.9. - P.19-24.
Поступила 08.09.2014 г. Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
М ПРИ АСПИРИНОПРОФИЛАКТИКЕ ФАМОТИДИН Щ В КАЧЕСТВЕ ГАСТРОПРОТЕКТОРА МОЖЕТ БЫТЬ АЛЬТЕРНАТИВОЙ ИНГИБИТОРАМ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ: ДАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ FAMOUS
В случае необходимости защиты слизистой оболочки верхнего отдела пищеварительного тракта при длительном применении аспирина или других традиционных нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) обычно используются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Однако имеются обоснованные опасения относительно безопасности длительного применения ИПП, особенно в комбинации с клопидогрелем, который часто назначается вместе с аспирином в составе так называемой двойной анти-тромбоцитарной терапии. Для поиска альтернативных способов гастропротекции британские ученые провели исследование FAMOUS (Famotidine for the Prevention of Peptic Ulcers in Users of Low-dose Aspirin), в котором оценивалась эффективность
- ЭТО ПОЛЕЗНО ЩЩ
профилактики язвенных и эрозивных поражений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, принимающих низкие дозы аспирина для вторичной профилактики.
В исследовании FAMOUS показано, что у пациентов, принимающих низкие дозы аспирина, фамотидин является эффективным препаратом для профилактики эрозивного эзофагита, пептических язв желудка и 12-перстной кишки. Риск развития этих изменений также увеличивается при терапии бета-блокаторами и у лиц с исходными рубцовыми или эрозивными изменениями гастродуо-денальной зоны.
Таким образом, фамотидин может считаться реальной альтернативой ИПП для гастропротекции больных, длительно принимающих аспирин.
Taha A.S., McCloskey C, Prasad R, Bezlyak V // Lancet. - 2009. - Vol. 374. - P. 119-125.
