CC BY
32
Лекщя AW [' у ¿l j г_Ь' г гщ; г
Lecture Мнфектология
УДК 616.935-008.9-053.2
ПИПА Л.В., ЛЕНЬГА В.Р., РУДА В.1.
Внницький нашональний медичний унверситет ¡м. М.1. Пирогова
СУЧАСН УЯВЛЕННЯ ПРО РОЗВИТОК НЕДiАБЕТИЧНИХ КЕТОАЦИДОЗiВ У ДПЕЙ
Частина 1 (аналггичний огляд лiтератури)
Резюме. У стат проведено аналтичний огляд лтератури щодо механiзмiв розвитку не^абетичнихкето-ацидоз '1в удтей, зокрема, на ш гострих кишкових iнфекцiй.
Ключовi слова: не^абетичний кетоацидоз, дти, сечова кислота, ацетоновi тла, оксидативний стрес.
У педатричнш практищ розвиток кетоацидозу нале-жить до розряду екстремальних сташв i часто погребуе не-вщкладно! корекцй порушеного обмiну речовин. Науково обГрунтованi рекомендаций щодо його лкування у вичиз-нянiй фаховiй литератур обмеженi.
Розвиток недабетичного кетоацидозу (НДК) у дней на тлi шфекцшних хвороб е особливо поширеним явищем [7, 9, 10, 21, 29, 34]. Передумовою для його виникнення е вiковi особливостi обм1ну речовин, а саме низью запаси гжкогену, бтьш iнтенсивнi процеси глiколiзу й лiполiзу у зв'язку з пщвищеними енергетичними потребами оргашз-му, зниження толерантносгi до жир1в, високий вмют неес-терифiкованих жирних кислот у сироватщ кровi [5, 25, 34].
1.1. Природа кетонових лл,
Тх утворення й елiмiнацiя, патогенез
кетоацидозу
Функцюнування органiзму й окремо взято! клгтини не-можливе без адекватного забезпечення енерпею. Джере-лом енергй слугують вуглеводи, жири i меншою мiрою бт-ки. Порушення еташв i вищв енергообмiну призводить до розладав метаболiзму, недостатнього енергозабезпечення клгтинних функцiй i, як наслщок, до виникнення рiзних патологiчних сганiв, до яких належать НДК, зумовлений накопиченням кетонових тл (КТ) [6, 7], що е третiм шс-ля глюкози i неесгерифiкованих жирних кислот (НЕЖК) можливим субстратом для отримання клiтиною енергй. За своею фiзико-хiмiчною будовою КТ — це коротколанцю-говi карбоновi водорозчиннi кислоти, яю е окси- i кетопо-хщними НЕЖК; ацетон — це декарбоксильований ацето-ацетат, утворення його з позищй загально! бюлогй можна розглядати як реакцiю компенсацй [4, 5, 16, 31].
КТ утворюються в оргашзм! при дефiцитi глюкози в клпиш, коли единим субстратом для одержання енергй стають тльки жирн1 кислоти. В екстремальних умовах КТ е для кл1тини «енергетичним субстратом вщчаю». Не-залежно вщ р1вня глюкози в сироватцi кров! пщвищення
синтезу КТ вщображае стан ппоглкемй в кл1тин1 i порушення окислення жирних кислот. У topmí КТ (ацетон, ацетооцтова та оксимасляна кислоти) визначаються в сироватщ кровi в незначнiй кiлькостi (0,1 ммоль/л), а при патологй к рiвень збтьшуеться в 50—80 разiв, досягаючи рiвня 7 ммоль/л [16, 20, 31].
Причинами пщвищення утворення КТ in vivo е: гшо-глк:ем1я алiментарного генезу; посилення лiполiзу, вивть-нення НЕЖК i ix вихщ у кров; надходження з тваринною 1жею велико! ылькосп насичених i ненасичених жирних кислот; пщвищений вмiст у кровi НЕЖК в асощацй з аль-бумiном; посилення пасивного поглинання клггинами НЕЖК; формування резистентностi мiоцитiв i адипоцитiв до дй iнсулiну; первинне порушення Р-окислення жирних кислот у мiтоxондрiяx [7, 12, 31].
У випадку, коли клиина не отримуе достатньо! ыль-костi глюкози, жирнi кислоти використовуються багатьма тканинами як основне джерело енергй'. У печiнцi частина жирних кислот перетворюеться в КТ, що забезпечують достатню ыльюсть енергй' для синтезу АТФ i тим самим зменшують потребу у глюкоза Ацетон може видлятися з органiзму iз сечею, потом i видихуваним повирям, що дае змогу органiзму звтьнятися вщ надлишку КТ [4, 16, 20, 31].
Ферментативне розщеплення складних бiоорганiчниx сполук в органiзмi проходить три основш стада, що е за-гальними для катаболiзму рiзниx бiомолекул. На перш1й стадй макромолекули вуглевощв, бтюв, лiпiдiв та нукле-шових кислот розщеплюються до простих компонентiв: полiсаxариди — до моносахаридв, а саме глюкози, фрук-този, галактози; лiпiди (трiацилглiцероли) — до жирних
Адреса для листування з авторами: Пипа Л.В.
E-mail: [email protected]
© Пипа Л.В., Леньга В.Р., Рyдa B.I., 2015 © «A^ya^m шфектологш», 2015 © Зacлaвcький О.Ю., 2015
кислот та глщеролу; бтки — до амiнокислот та глщеролу; нуклонов! кислоти — до нуклеотищв.
На другiй стад! катаболiзму метаболии, що утворились на перш1й стада, пщлягають ферментативним реакц1ям розщеплення з вивтьненням невелико! кiлькостi х!м!чно! енергй, що акумулюеться у високоенергетичних зв'язках АТФ. Основними з цих реакцш, що вщбуваються внутрш-ньоклiтинно, е:
— для моносахарида — гжкотз, юнцевим метаболiтом якого е шровиноградна кислота (пiруват), що в подаль-шому окислюеться до активно! форми оцтово! кислоти — ацетил-коензиму А (ацетил-КоА);
— для жирних кислот — Р-окислення, юнцевим продуктом якого е ацетил-коензим А;
— для глщеролу — розщеплення до шрувату, що пере-творюеться на ацетил-коензим А;
— для амшокислот та нуклеотищв — дезамшування з видленням амiаку та розщепленням безазотистих молеку-лярних скелетiв до дво- i тривуглецевих карбонових кислот та !х похщних, що в юнцевому пщсумку також утворюють ацетильний радикал у формi ацетил-коензиму А [5, 16, 20].
Отже, ацетил-коензим А — це загальний юнцевий продукт друго! стад!'! внутрiшньоклiтинного катаболiзму вуг-левощв, лiпiдiв та амiнокислот [5, 16, 20, 31].
На третш стад! катаболiзму вщбуваеться окислення ацетил-коензиму А до юнцевих метаболтв — вуглекис-лого газу та води в цикл! трикарбонових кислот (ЦТК), що генеруе утворення 12 молекул АТФ на кожну молекулу ацетил-КоА, що розщеплюеться. ЦТК починаеться iз взаемода молекули ацетил-КоА з оксалоацетатом, що призводить до утворення молекули лимонно! кислоти й подальшого !! метаболiзму [5, 16, 20].
В умовах переключення метаболiзму на бюсинтетичш шляхи цитоплазматичний ацетил-КоА знову використо-вуеться для формування жирних кислот, тобто утворен-ня резервiв лiпiдiв i тльки невелика кшьисть його йде на утворення КТ [25, 31].
При низькому спiввiдношеннi «шсулш/глюкагон» у кров^ тобто в умовах стресового метаболiзму, у жиров1й тканинi активно вщбуваеться процес розщеплення жирiв. Вiльнi жирш кислоти транспортуються в печ1нку в бть-шiй кiлькостi, нiж у норм^ тому збiльшуеться швидасть !х Р-окислення [25, 31]. Бета-окислення — це специфiчний шлях катаболiзму жирних кислот, при якому вщ карбоксильного кзнця жирно! кислоти послщовно вщщеплюються по 2 атоми вуглецю у вигляд ацетил-КоА. Жирна кислота, що втратила 2 атоми вуглецю, знову йде шляхом утворення ацетил-КоА до тих тр, поки вся кислота не перетвориться в ацильш залишки. Бета-окислення перебiгае тльки в ма-трика миохондрш i тльки в аеробних умовах. Для багатьох тканин жирт кислоти е важливим джерелом енергй, кр!м еритроцитiв, що не мають миохондрш, i мозку, оскшьки жирт кислоти не проникають через гематоенцефалiчний бар'ер. Навпаки, швидасть реакцш у ЦТК при ппоглшемй знижена, оскшьки оксалоацетат активно використовуеться для глюконеогенезу У результатi швидюсть утворення аце-тил-КоА вища, шж можлив!сть його використання в ЦТК. Надлишок ацетил-КоА накопичуеться в миохондр1ях пе-ч!нки i використовуеться для синтезу КТ [20, 31].
Експериментально доведено, що причиною гшерке-тонеми е надмiрний синтез КТ, а не порушення !х ути-лiзацi! тканинами (кетолiз) [20, 25, 31]. 1снуе також така думка, що синтез КТ при вираженш гшоглшеми може бути частиною бiологiчноi компенсаторно! реакци глюконеогенезу, при якш КТ можуть бути попередниками ендогенного синтезу глюкози. Так, G. Reichard i O. Owen (2009) у сво!х дослiдах на здорових добровольцях показали, що при введенн !м радиоактивно мiченого ацетону 11 % його використовуеться для синтезу глюкози, а при введенш радиоактивно мiченого ацетону при кетоацидозi для синтезу глюкози використовуеться вщ 20 до 75 % [31].
Ферменти ß-окислення НЕЖК локатзоваш в сере-динi мiтохондрiй [6, 38], але внутрiшня мiтохондрiальна мембрана непроникна для довголанцюгових ацильних похщних КоА (ацил-КоА). Тому на внутрiшнiй миохон-дрiальнiй мембранi функцiонуе спецiальна транспорт -на система, що включае амiноспирт карниин, що бере участь у перенесены молекули ацил-КоА до мiтохондрi-ального матриксу [6, 23].
Карниин (3-гiдрокси-4-N-триметиламонiй) — це холiноподiбний амш, що називають коректором енерге-тичного обмшу. За хiмiчною будовою карнггин е похщ-ним гамма-амiнобутирату. У 1958 рощ I. Фриц встано-вив, що карниин пщвищуе швидкють окислення жирiв у мiтохондрiях. Основна функц1я карнiтину — енергетич-на — реалiзуеться завдяки транспорту ацильних похщних коферменту А у формi ацилкарнiтинiв через внутрiшню мiтохондрiальну мембрану з метою !х подальшого бета-окислення й утворення АТФ для забезпечення життедь яльносл органiзму. В органiзмi людини карнiтин синте-зуеться в нирках i печiнцi, звщки вiн транспортуеться в iншi тканини й органи. Для його синтезу необхщт двi не-замiннi амшокислоти — лiзин i метiонiн, виамши С, В3, В6, В12, фолiева кислота й залiзо. У сиш^ беруть участь 5 ферментiв. У доросло! людини в органiзмi мютиться 20— 25 г карнiтину, 97 % якого знаходиться у скелетних м'язах i мiокардi, тобто в тканинах, що використовують жирнi кислоти як основне джерело енергй' [15].
Транспортна функщя карнiтину реалiзуеться за човниковим принципом у процеш утворення ацетил-КоА iз жирних кислот. У клииш функцiонуе механiзм переносу довголанцюгових жирних кислот через вну-тршню мiтохондрiальну мембрану в мiтохондрiальний матрикс за участю карнiтину i спецiальноi ферментно! системи. Ця система зворотно перекидае iз зовнiшньоi сторони мембрани мгтохондрш ацил iз коензиму А на карниин, а на внутршнш — iз карнiтину на внутрш-ньомiтохондрiальний коензим А. Ацилкарштини пере-носяться через внутрiшню мiтохондрiальну мембрану за допомогою транспортного бшка — карштинацил-транслокази. У матрикш мiтохондрiй ацилкарнiтин взаемодiе з коензимом А, у результат чого утворюеться ацил-коензим А. Останнiй у процеш бета-окислення перетворюеться на ацетил-коензим А, що далi окислюеться в ЦТК, i вшьний карнiтин [6].
Крiм того, карнiтинова система контролюе i зберiгае стабiльний рiвень внутршньоклиинного пулу коензиму А. Ця функщя карнiтину здiйснюеться завдяки утво-
ренню коротколанцюгових ацилкарнiтинiв, що сприяе видаленню з миохондрш коротколанцюгових жирних кислот i тим самим звтьняеться внутршньомггохондр!-альний коензим А. Доведено, що функцюнальний зв'язок мш пулом карнiтину й коензиму А необмдний для енер-гетичного метаболiзму на клиинному р!вш. Оскзльки захист мiтохондрiального й цитозольного пул!в втьного коензиму А досягаеться завдяки екскрец!! ацилкарнии-шв, то додатковий прийом карниину е необхщним при використанш ВЖК як основного джерела енергй [6, 23].
Ще одна важлива функция карнiтину полягае у ви-даленнi з миохондрш бiогенних «шлаив», що накопичу-ються внаслщок метаболiзму ксенобiотикiв та окислення жир!в. Цитотоксичт органiчнi кислоти бютрансформу-ються в помдш ацил-коензиму А, що накопичуються в матриксi миохондрш. Трансформация !х в ацилкарнiтини сприяе !х видаленню в цитозоль, звщки вони дифундують через клиинт мембрани й елiмiнуються з сечею [23].
Встановлено захисну дю карнiтину при апоптозi. У ряда дослщжень доведено, що карниин пригнiчуе синтез церамщв i актившсть каспаз, що е потужними промоуте-рами клпинного апоптозу [6, 23]. Останшми роками спо-стерiгаеться зростаючий штерес бюхшшв i клшщислв до процесу запрограмовано! загибелi клтин, що викликано взаемозв'язком бшьшоси захворювань !з порушенням регуляци апоптозу [8]. Патогенш мiкроорганiзми i в!руси впливають на апоптоз i реалiзують свш вплив на нього як на один !з механiзмiв виживання. В!домо, що бтки 1раВ i 8!рВ, що виробляе 8./1ехпеп, проникаючи в макрофаги, здатт зв'язуватися з каспазою 1 ^ активуючи !!, запускати каскадний механiзм апоптозу. В!руси, включаючи аде-нов!руси, герпесвiруси, в!руси гепатитiв В i С, у процесi еволюцй набули гени, що уповтьнюють процес апоптозу в клиинах. Отже, при шфекцшних захворюваннях збуд-ники сприяють або пригнiченню клиинно! загибелi, або щдукують апоптоз, щоб створити умови для виживання, тому вплив на процеси апоптозу дозволяе певною м!рою впливати на iнфекцiйний процес [8].
Враховуючи вплив карнiтину на метаболiзм клиини i його дш на енергобаланс та апоптоз, його зараховують до незамiнних речовин [6, 15, 23].
У дггей раннього вшу ендогенний синтез карниину дуже низький, активнiсть його утворення залежить вщ функцiонального стану печiнки й нирок, а екскрец1я зна-чно пщвищуеться при iнтеркурентних захворюваннях, особливо при дисфункцй ниркових канальцiв, порушен-нях дяльносп шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Все це зумовлюе у дтей раннього вшу високий ризик виник-нення карнииново! недостатностi. Дефiцит карнiтину може бути зумовлений р!зними причинами: первинний дефщит, що зумовлений генетично детермшованим ав-тосомно-рецесивним дефектом карнiтину, що прояв-ляеться р!зкою м'язовою слабюстю, гiпотонiею, кардю-мiопатiею, жировою дистрофiею печiнки й нирок [15]; вторинний дефщит карниину зустр!чаеться часто й може бути зумовлений недостатшм надходженням карнiтину з !жею, порушенням всмоктування карнiтину в ШКТ, його втратою через нирков! канальцi, активним виведенням !з сечею кон'югат карниину з токсичними оргатчними
кислотами при спадкових органiчних ацидемдях, хворобах транспорту й окисленнД жирних кислот, енцефа-логепатопати Рейе. Також дефiцит карниину може ви-никнути при його споживаннД внаслщок пщвищеного окислення жирних кислот для забезпечення необидного рiвня АТФ [6, 15].
Кетоацидоз викликае цiлий ряд несприятливих на-слщюв для органiзму дитини [4, 5, 16, 30]. При значному пщвищенш рiвня кетокислот, що е донаторами анюшв, виникае метаболiчний ацидоз Í3 пщвищеною анiонною рiзницею — кетоацидоз. ТК. Чудакова (2007), вивчаючи розвиток НДК на raí гострих кишкових iнфекцiй, показала, що субкомпенсований метаболiчний ацидоз мав мiсце в 60 % випадыв, i це вщповщало кетонури вiд 2 до 5 ммоль/л, у 40 % випадыв спостерДгався декомпенсова-ний ацидоз — при кетонури понад 10 ммоль/л. Ацидоз призводить до шдвищення рiвня катехоламiнiв у кро-вi, за рахунок чого вщбуваеться посилення серцево'! дд-яльностi, прискорення пульсу, пщвищення хвилинного об'ему кровД, пщвищення артерiального тиску. З його прогресуванням знижуеться реактивнiсть адренорецеп-торДв, що призводить до пригшчення серцево! даяльноси, появи рДзних видав аритмiй [4, 16]. Ацидоз посилюе ва-гуснД ефекти, що клшДчно проявляеться бронхоспазмом, збДльшенням секрецй' бронх1альних залоз i залоз ШКТ При всДх формах ацидозу крива дисощаци оксигемо-глобДну змДщуеться вправо, що свщчить про зменшення спорiдненостi гемоглобiну до кисню i зниження процесДв оксигенацй' в легенях, компенсация якого здшснюеться за рахунок гшервентиляци, що призводить до гшокапни, яка викликае вазоконстрикцiю, у тому числД судин головного мозку. Надлишок КТ чинить наркотичний вплив на центральну нервову систему, що разом Дз вазоконстрик-цiею судин головного мозку може викликати порушення вищо! нервово! дяльносл аж до розвитку коми [4, 7, 12, 16]. Ацетон е жиророзчинником, що пошкоджуе лшщи клиинних мембран i тим самим порушуе транспорт речовин через бюлопчш мембрани [4, 7, 16]. Kristian Stadler et al. (2008) вказують, що на рДзних експериментальних моделях in vitro та in vivo доведет три основш шляхи мета-болДзму ацетону — перетворення ацетону в 1,2-пропане-дюл, метилглюксал i L-лактат. Метилглюксал вщомий як тригер дДабетично! невропата i ретинопатй' [37].
Надлишок КТ подразнюе слизову оболонку ШКТ, що клЫчно проявляеться блюванням та абдомшальним больовим синдромом. ВсД перерахованД несприятливД ефекти кетозу в поеднанш з шшими розладами, недоско-налДсть регуляторних i компенсаторних механДзмДв орга-нДзму дитини, морфолопчна та функцюнальна незршсть оргашв i систем, висока напруженДсть обмшних процесДв сприяють бдльш тяжкому перебДгу захворювання, подо-вжують строки гостталДзаци [4, 5, 7, 24, 25, 30].
1.2. Роль i мюце пуриновоТ системи в розвитку НДК
Пуринова система також входить у загальну систему енергозабезпечення оргашзму, а Г! функцюнальний показник — рДвень сечово! кислоти (СК) (кДнцевий продукт обмДну пуринДв) може бути маркером акти-
ваци пуринового обмшу. При метаболiзмi аденiлових нуклеотидiв (АТФ — АДФ — АМФ — аденш — адено-зин — гшоксантин — ксантин — СК) на останньому еташ активуеться ксантинооксидаза, що генеруе ак-тивнi форми кисню. Фермент ксантинооксидаза по-еднуе групу з двох близьких за структурою молiбден- i залiзовмiсних нестабiльних цитозольних ферменпв, а саме ксантиноксидазу i ксантиндегiдрогеназу, якi е в бтьшосп органiв [40]. Данi ферменти здатш до участi в багатьох окисно-вщновних реакцiях, у тому числi в метаболiзмi пуринiв з утворенням СК. Окислення ri-поксантину до СК за допомогою ксантиндепдрогена-зи вщбуваеться в присутностi НАДН2, а за допомогою ксантиноксидази — без НАД, i цей процес призводить до утворення О2. За наявносп в середовищi ще! реак-ци метатв змшно! валентностi вiдбуваеться утворення
02 i ОН, що посилюють шдукцш вiльнорадикального окислення. Дуже багато авторiв вважають гшоксанти-ноксидантну реакцiю головним джерелом утворення вiльних радикалiв кисню i головною причиною втьно-радикальних процесiв. Крiм того, посилення генераци активних форм кисню в реакци «ксантин — ксанти-ноксидаза» може зумовлюватися посиленням деграда-ци адентових нуклеотидiв, що спостерiгаеться в умо-вах недостатнього забезпечення клiтини енерпею, i супроводжуватись надмiрною продукцiею СК [32].
СК — юнцевий продукт катаболiзму аденiлових i гуанiнових пуришв, що е структурними компонентами АТФ, ДНК i РНК, який вщбуваеться в гепатоцитах, мю-цитах та шших клiтинах. При дефосфорилюваннi АТФ до АМФ останнш iде шляхом катаболiзму з утворенням СК, яка е одним iз багатьох фiзiологiчних компонентiв плазми кровi i м1жкл1тинно! рiдини [32]. За даними багатьох авторiв, порушення пуринового обмшу протя-гом останнього десятилiття значно виросло i реестру-еться у 5—20 % обстежених пащентав. У той самий час ттьки в 10—20 % пащентав iз гiперурикемiею знаходять клiнiчнi прояви подагри. У дггей iз рiзноманiтними со-матичними захворюваннями частота гшеруркеми ко-ливаеться в межах 2,5—5,5 % [41]. Дослщивши рiвнi СК у 1729 здорових дггей, C. Oyama et al. (2006) виявили гiперуркемiю у 8,8 % хлопчиыв i 0,6 % дiвчат. E.S. Ford et al. (2007) показали, що висою р1вш СК асоцiюються
3 метаболiчним синдромом у дiтей та шдлптав у Сполу-чених Штатах Америки. A.B. Alper et al. (2005) встано-вили, що гiперурикемiя у дггей е предиктором розвитку гшертони в дорослому вщь 1нш1 автори вказують, що гiперурикемiя е 6юх1м1чним маркером неонатально! асфшси, tumour lysis syndrome в дитячш онколог!!, ура-ження нирок, фатального перебiгу сепсису, меншго-кокцеми у дiтей [39—41].
98% СК — це натрiева сшь, що в плазмi кров1 й сечi знаходиться в дисоцшованому станi у форм1 катiона Na i анiона СК. ан1он СК втьно проходить через гломеру-лярний фтьтр. Концентрация уратiв у первиннш сечi i в плазмi кров1 однакова за даними пункци проксималь-них канальцiв в експериментi. Еттелш проксимальних канальцiв реабсорбуе понад 95 % профтьтрованих у первинну сечу анюшв СК. Процеси реабсорбци й се-
крец!! СК визначаються неспецифiчними транспортерами. Особливостi функци' мембранного транспортера СК/оргашчш анiони в проксимальних канальцях не-фрону такi, що при накопиченш в цитозолi i мгжклгтин-нiй рiдинi органiчних анюшв (лактату, КТ, трувату й шших) конкурентно зменшуеться секрецгя в первинну сечу реабсорбованих i3 не! уратав, що сприяе гiперури-кем!!. У мембраш епiтелiю проксимальних канальцiв функцюнують електронночутливi котранспортери за типом СК/оргашчний анiон, що мають високу афш-н!сть до таких метаболiтiв, як Р-гщроксибутират, ацето-ацетат, лактат i шших [32].
Ряд авторiв зазначають, що гiперурикемiя може виникати при шдвищенш синтезу СК [30], однак час-тiше спостерiгаеться при зниженш екскрецiï уратiв при метаболiчному ацидозi [32]. Причинами мета-6ол!чного ацидозу можуть бути пщвищене утворення лактату при посиленш анаеробного глшол1зу в умовах iнфекцiйного токсикозу, активне утворення КТ при цукровому дiабетi, штенсивне фiзичне наван-таження, тривала г!покс!я, голодування i кетоацидоз [19, 32]. Накопичення недоокислених продукпв — Р-пдроксибутирату й ацетоцетату, лактату сприяе зниженню екскрецп' СК у проксимальних канальцях нирок i розвитку гшерурикеми' [32].
1.3. Оксидативний стрес
1 його значення
Для утитзаци' КТ необидна додаткова кшьюсть кисню, що створюе умови для виникнення i п!дтримки оксидативного стресу [12]. Надмрна активацгя реакцiй вiльнорадикального окислення являе собою типовий патолопчний процес, що зусщчаеться при р!зних за-хворюваннях !з пошкоджуючою дiею на оргашзм [39]. в!льний радикал — це молекула або !! частина, що мае неспарений електрон на молекулярнш або зовн!шн!й атомнiй орбiталi. Наявнють такого електрону надiляе систему високою реакцшною здатнiстю в х1м!чних пе-ретвореннях i у зв'язку з цим можливютю ушкодження 6!олог!чно важливих молекул [14].
Окисний стрес включае активацiю лейкоцитiв та !нших запальних кл!тин, що призводить до продукци' р!зновид!в реактивного кисню (ROS) [14, 39]. Так, при стимуляци' фагоцитуючих кл!тин унаслхдок актива-цГ! НАДФН-оксидази спостерiгаеться рiзке пiдсилен-ня продукци О2 (104 гранулоцитiв можуть синтезувати 10 нмоль/год радикалiв або близько 200 млн молекул
02 на секунду на клггину) [14, 39]. ROS сприяе оксида-тивному стресу, включаючи апоптоз, що може бути не-сприятливим для хворих, у яких виснаженi механiзми ендогенного оксидантного захисту [13]. Головним гнгцг-атором окислення жирних кислот i бюмембран е супер-оксиданiон О2- [33].
Деяю тканини (мозок, сiткiвка, легеш) мають пгдви-щену чутливгсть до оксидативного стресу, що пов'язано
3 особливостями !х хгмгчного складу i метаболiзму. Мозок споживае 20—25 % кисню оргашзму. Цей рiвень настiльки великий, що перетворення навпъ 0,1 % ме-таболiзованого нейронами кисню в активний радикал
виявиться токсичним для нервово! системи. Мембрани нейрошв характеризуються високим вм1стом арахщоно-во!, декозогексаеново! та шших полiненасичених жир-них кислот, що легко окислюються активними формами кисню (АФК) [36]. АФК, взаемодшчи з арахщоновою кислотою, перетворюють Г! на модифшований фрагмент фосфолшщв — структуру, подабну до простагландинiв, п1сля чого утворюються етерифшоваш F2-iзопростани. Останнi е цитотоксичними сполуками i здатнi викли-кати пошкодження нейронiв. АФК в умовах антиокси-дантно! недостатностi «атакують» макромолекули мембран, що призводить до !х окислювально! модифшаци й деструкци [35].
окр1м перекисного окислення лшщв у розвитку оксидативного стресу важливу роль вiдiграе окисна мо-дифшзцгя бтюв (ОМБ) або перекисне окислення бтюв. У ряд1 дослщжень показана кореляцiя тяжкост1 хво-роби з р1вжм ОМБ та лшщв [1, 14, 39].
Процеси ОМБ перебтають у нормально функцю-нуючому оргашзмь АФК призводять до окислювально! деградаци бтюв в iнтактних кттинах i штрацелюляр-них органелах. Накопичення окислених бтюв розгля-даеться як один 1з факторiв регуляци синтезу й розпаду бтюв. Окисленi бтки е субстратом для ди протеолггач-них ферментiв (трипсин, хгмопсин, катепсин-D, пепсин та 1н.), що !х розщепляють швидше, н1ж нативш. швидк1сть о6м1ну внутр1шньокл1тинних 61лк1в зале-жить в1д спiввiдношення процешв ОМБ 1з подальшим !х протеолiзом i синтезом de novo. ОМБ — один 1з ран-н1х iндикаторiв ураження тканин при оксидативному стресь Окисна модифiкацiя може пошкоджувати фак-тично вс1 амiнокислоти, що буде призводити до агре-гаци й денатураци 61лково! молекули [14, 33]. Так, доведено, що при запальних процесах проходить окисна модифшащя 61лк1в i ферментiв, що призводить до пщ-вищення р1вня карбонiльних похщних амшокислотних залишкiв, i це е одшею з причин втрати нейтрофiлами активносп та !х передчасного л1зису. ОМБ спостерiга-еться при старiннi, при шеми тканини з подальшою реперфузiею, атеросклерозi, процесах демiелiнiзацi! та ремiелiнiзацi!, при пошкодженнi кришталика, сепсис й шших патолопчних станах. Переокислення бт-к1в може призводити до порушення й модифшаци !х
функци, а також мае пряме вщношення до MexaHi3MiB токсично! смерт клггин. CaMi продукти ОМБ, як i про-дукти перекисного окислення лшщв, мають цитоток-сичнi ефекти [39].
кр1м того, АФК при взаемоди з нукле!новими кислотами здатш модифiкувaти основи й утворювати нов1 ковaлентнi зв'язки. Атака АФК на пурини призводить до розриву iмiдaзольного юльця фрагменту молекули з утворенням формамщ-шридинових залишюв. Пщ дiею АФК може вщбуватись дезaмiнувaння гуaнiну й адеш-ну, що призводить до появи ксантину та гшоксантину у склaдi ДНК [13].
Таким чином, оксидативний стрес i ОМБ вщграють значну роль у пaтогенезi рiзних захворювань [13, 33]. Так, S.K. Jain et al. (2006) дослщили, що при цукровому дiaбетi I типу гiперкетонемiя призводить до окисного стресу. А Kristian Stadler et al. (2008) у сво!х дослщжен-нях показали, що пaцiенти з цукровим дiaбетом страж-дають вщ ушкодження судин, рiзних запальних про-цесiв, пiдвищено! смертностi насамперед у результат ушкодження кпiтин пiдвищеним рiвнем ацетону, що провокуе генерaцiю втьних рaдикaлiв через aктивaцiю iндуцибельно! NO-синтази i меншою мiрою НАДФН-оксидази. На моделях щурiв, мишей вони показали, що ушкодження тканин корелюе з тривалютю ацето-немй'. Також роль активаци iндуцибельно! NO-синтази й НАДФН-оксидази в розвитку ураження кштин мозку через aктивaцiю процесiв ОМБ i лiпiдiв показана в роботах ряду автс^в [35, 36].
Вичизняш автори в рядi роби також показали, що в пaтогенезi НДК значну роль вiдiгрaе оксидативний стрес, що проявляеться високим рiвнем у сироватщ кро-вi продукпв окисно! модифшаци бiлкiв [26, 27].
Отже, дослщження процешв ОМБ плазми кров1 у дь тей 1з кетоацидозом на тл1 iнфекцiйних даарей шляхом дослiдження р1вн1в кaрбонiльних похщних е актуальним i потребуе подальшого вивчення для 61льш ефективно! корекци оксидативного стресу в умовах шфекцшного процесу.
Список лтератури буде наведений daai, тсля публтацп частини 2
Отримано 20.05.15 Ш
ПыпаЛ.В., Леньга В.Р., Рудая В.И.
Винницкий национальный медицинский университет
им. Н.И. Пирогова
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ НЕДИАБЕТИЧЕСКИХ КЕТОАЦИДОЗОВ У ДЕТЕЙ Часть 1
(аналитический обзор литературы)
Резюме. В статье проведен аналитический обзор литературы, касающейся механизмов развития недиабетических кето-ацидозов у детей, в частности, на фоне острых кишечных инфекций.
Ключевые слова: недиабетический кетоацидоз, дети, мочевая кислота, оксидативный стресс.
PypaL.V., Lenha V.R., Ruda V.I.
Vinnytsia National Medical University named
after M.I. Pyrohov, Vinnytsia, Ukraine
CURRENT UNDERSTANDING OF NON-DIABETIC KETOACIDOSIS IN CHILDREN Part 1
(Analytic Review of the Literature)
Summary. Analytic review of the literature regarding the mechanisms of non-diabetic ketoacidosis in children, particularly on the background of acute intestinal infections, has been carried out in the article.
Key words: non-diabetic ketoacidosis, children, uric acid, ketone bodies, oxidative stress.
