CC BY
17
УДК 616.43:616.379-008.64+616-08 DOI: 10.22141/2224-0721.14.4.2018.140190
Паньюв В.1.1, Паньюв 1.В.2
1Укра!нський науково-практичний центр ендокринно!х1рургИ трансплантацИ ендокринних орган/в I тканин МОЗ Укра!ни, м. Ки!в, Укра!на
2ВДНЗУ «Буковинський державний медичний унверситет», м. Черн1вц1, Укра!на
Застосування антиоксидантного препарату Гепавал у рацюнальшй терапп цукрового дiабету
For cite: Miznarodnij endokrinobgicnij zurnal. 2018;14(4):358-361. doi: 10.22141/2224-0721.14.4.2018.140190
Резюме. У лекцИ наведен сучасн дан щодо стану проблеми цукрового дабету й ролi оксидативного стресу. При цукровому диабет створюються '¡деальнi умови для розвитку оксидативного стресу, основну роль у якому в'щ'1грае перекисне окислення лiпiдiв. Саме оксидативний стрес становить основу судинних ускладнень i уражае бета-клтини, що призводить до прогресування захворювання. Ранне виявлення ознак оксидативного стресу та його корекця е проритетними завданнями предикативноi й профлактич-ноi медицини.
Ключовi слова: цукровий дабет; перекисне окислення лю^в; оксидативний стрес; дабетичн анпопа-тп; глутатон
CD FJ Щ ® Лекщя
L- /Lecture/
International Journal of Endocrinology
Цукровий дiабет (ЦД) — складне пол^енне захворювання, що характеризуемся численними метаболiчними порушеннями. Профшактика ЦД i його ускладнень стала прюритетним медико-сощ-альним завданням. Прогресуюча гiперглiкемiя, що розвиваеться при цьому захворюванш, призводить до клтчно вираженого ураження тканин i вважа-еться найважлившим фактором ризику макро- i мi-кросудинних ускладнень.
Медико-соцiальна важливiсть ЦД 2-го типу обу-мовлена навиъ не стiльки поширенiстю ще! патологи, скшьки розвитком ускладнень, пов'язаних з ушкодженням ендотелiю мiкроциркуляторного русла судин, в основi якого лежить гiперглiкемiя й iнтенсифiкацiя перекисного окислення лшщв (ПОЛ) (Журакiвська О.Я. та ш., 2014). Гiперглiкемiя натще, а також швидю й значнi змши рiвня глюкози протягом доби призводять до надмiрного глжуван-ня й шактивацп антиоксидантiв. Виснаження анти-оксидантних ферментативних систем — активност супероксиддисмутази, каталази й глутатiону — на-лежить до ознак хронiчного оксидативного стресу (Аметов А.С., Соловьева О.Л., 2011), що сприяють розвитку й прогресуванню ускладнень ЦД 2-го типу. Взагалi при ЦД 2-го типу виникають iдеальнi умови для розвитку оксидативного стресу: збшьшу-
еться вмют субстратiв окислення (глюкози й лшь дiв), зменшуеться вмiст природних антиоксиданпв (альфа-токоферолу, глутатiону) й активнiсть анти-оксидантних систем (Мокрий В.Я. та ш., 2015).
На тлi гшерглжемп активуеться велика кшь-кiсть метаболiчних механiзмiв, результатом д!! яких е утворення активних форм кисню й формування оксидативного стресу (Tappia Р^. et а1., 2006): ак-тивацiя полiолового шляху окислення глюкози, при якому глюкоза перетворюеться на сорбггол, що призводить до виснаження коензиму шкотинамщ-аденiн-динуклеотид-фосфату (НАДФ), необхвдно-го для утворення глутатюну — важливого антиок-сиданту. Зменшення рiвня НАДФ призводить до зниження активностi глутатюну й розвитку оксидативного стресу. Надмiрне перетворення сорбгго-лу у фруктозу тд впливом сорбiтолдегiдрогенази призводить до пщвищення рiвня дiацилглiцеролу, який, у свою чергу, активуе протешкшазу С. Одним з найважливiших джерел активних форм кисню е активац1я НАДФ-оксидази в ендотелiальних i гладком'язових клггинах, адже вiдомо, що цей фермент активуеться гад впливом протешкшази С, кш-цевих продукпв глiкування iнсулiну й ангiотензину II. Крiм того, дихальний ланцюг у мггохондр1ях також вiдiграе важливу роль у продукуваннi активних
© «Ммнародний ендокринологiчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologlcnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Панькiв Володимир 1ванович, доктор медичних наук, професор, УкраТнський науково-практичний центр ендокринно!" хiрургíí, трансплантаци ендокринних оргашв
i тканин МОЗ Укра'1'ни, Кловський узвiз, 13а, м. КиТв, 01021, УкраТна; е-mail: [email protected]
For correspondence: Volodymyr Pankiv, MD, PhD, Professor, Ukrainian Research and Practical Centre of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Health of Ukraine, Klovsky Descent, 13а, Kyiv, 01021, Ukraine; e-mail: [email protected]
358
Miznarodnij endokrinologlcnij zurnal, ISSN 2224-0721 (print), ISSN 2307-1427 (online)
Vol. 14, No 4, 2018
IEI_
форм кисню. За нормальних умов практично весь кисень використовуеться в мiтохондрiях для синтезу аденозинтрифосфату (АТФ), i тГльки 1—2 % — у пероксисомах для синтезу супероксиду (Осипенко А.Н. та ш., 2012). За наявносп ЦД це вщношення змщуеться в бiк синтезу супероксиду (Brand M.D. et al., 2004).
ЗбГльшення концентраци активних форм кисню може призводити до етгенетичних змiн, модифжа-ци ядерного хроматину й дисрегуляцп мiкроРНК у цитоплазмi, зумовлюючи змшу генно! експресГ! [1]. За умов гiперглiкемГl це явище добре вщоме як «ме-таболiчна пам'ять». Деацетилювання пстону зни-жуе експресiю шформацшного регулятора SIRT1, що впливае на тривалють життя, метаболiзм, стиму-люе шсулшову секрецiю, покращуе ендотелiальну функщю i зменшуе прояви оксидативного стресу (Yar A.S. et al., 2011). Маркери метилювання ДНК п'яти локуав для генiв ABCG1, PHOSPHO1, SOCS3, SREBF1, TXNIP асоцiюються з розвитком ЦД 2-го типу в майбутньому [2]. 1ншГ ешгенетичш регуля-тори, мжроРНК, впливають на генну експресш на посттрансляцiйному рГвш шляхом гальмування рибосомно! функци, дестабiлiзуючи мiшень мРНК. Так, регуляц1я функци бета-клiтин здшснюеться miR-375, miR-9, miR-96, miR-124a (Shantikumar S. et al., 2012).
Одшею з найвагомiших ланок у патогенезi ЦД 2-го типу та його ускладнень вважаеться саме вГль-норадикальне окисления лшщв i бГлюв (Боровков Н.Н. та ш., 2010). У результат вГльнорадикаль-ного окислення лшщв утворюеться велика юльюсть продукпв, до яких належать первинш продукти ПОЛ (гщроперекиси лшщв). Це нестшю речовини, що легко зазнають подальших перетворень з утво-ренням бгльш стшких продукпв (альдегщв, кето-шв, низькомолекулярних кислот). Вони токсичш для клггини, призводять до порушення функцш мембран i запуску патохГмГчних каскадГв. КрГм того, утворюються дГеновГ кон'югати шляхом вщщеплен-ня атома водню вГд молекули полшенасичено! жирно! кислоти, перекисш радикали (Н-, ОН-, НО2), малоновий дГальдепд (МДА), а також кон'юговаш сполуки з полшенасичених жирних кислот, дГальде-гщв та шших вторинних продукпв ПОЛ [3].
Для ощнки штенсивносп ПОЛ найчаспше використовують юльюсне визначення дГенових кон'югат i МДА (Pitocco D. et al., 2013). За тдви-щенням показниюв МДА в плазмГ кровГ можна ощ-нити метаболГчш порушення навиъ на доклшГчнш стадГ! захворювання. У дослщженш О.В. Занозино! i ствавт. (2006) вмют дГенових, трГенових кон'югат i МДА у пащенпв Гз ЦД 2-го типу був збГльшений по-рГвняно зГ здоровими особами на 51, 73,3 та 64 % вГд-повГдно. При збГльшенш тривалосп захворювання й у перюд декомпенсацГ! ЦД спостерГгалося вГропдне збГльшення первинних i пром1жних продукпв ПОЛ.
ПОЛ як основа розвитку оксидативного стресу розпочинаеться з тщащ! ланцюга реакцш, результатом яких е утворення супероксидного О2- i пдроксильного ОН- радикалГв [4]. Розпад переки-
Лекцiя /Lecture/
cíb лiпiдiв призводить до утворення активних форм кисню й швдацп нових ланцюгiв перекисного окислення. Не bcí радикали продовжують реакцiю окислення, частина взаeмодie м1ж собою, утво-рюючи неактивнi продукти, що призводить до завершения ланцюгово! реакцп. Окрiм спонтанного завершення, ланцюгову реакщю можуть перервати антиоксиданти [5].
Вщомо, що каскад вшьнорадикальних реакцiй запускаеться ще до клшчно! машфестацп ЦД 2-го типу. Цим обумовлена необхщшсть прогнозування порушень у системi антиоксидантного захисту. Не-залежно вiд ступеня компенсаций вуглеводного обмь ну простежуеться чiткий зв'язок м1ж iнтенсивнiстю вшьнорадикального окислення, дислiпiдемiею й триглiцеридемiею, яю, у свою чергу, згубно впливають на функщональну активнiсть бета-клггин тд-шлунково! залози (Sharma R.B., Alonso L.C., 2014). Активш форми кисню в бета-клггинах окислюють фосфолшщи мiтохондрiальних мембран, що призводить до витоку протонiв iз дихального ланцюга й зменшення утворення АТФ, який е критичним параметром у процеС синтезу шсулшу (Ma Z.A., 2012). Окисш модифiкацГi бшюв i ПОЛ тiсно пов'язанi м1ж собою, формують патологiчне коло, що призводить до подальшого прогресування оксидативного стре-су. ПОЛ, у свою чергу, гальмуе утворення лшо-протешв високо! щiльностi, що стае передумовою розвитку атеросклерозу (Morgantini C. et al., 2014).
Оксидативному стресу у хворих на ЦД 2-го типу та його ролi в генезi самого дiабету i його ускладнень присвячеш численш дослiдження, однак все ще юнуе низка невирiшених питань. Данi про змь ни активностi антиоксидантно! системи й вираже-ностi вшьнорадикального окислення у хворих на ЦД 2-го типу доволi суперечливi (Fridlyand L.E., Philipson L.H., 2004).
На сьогоднi не iснуе едино! думки щодо терапев-тично! тактики ведення хворих на ЦД 2-го типу iз застосуванням антиоксидантiв з метою профшак-тики розвитку й прогресування дiабетичних ускладнень та шсулшово! недостатносп. У той же час вста-новлена доцiльнiсть використання антиоксидантiв у л^ванш таких хворих.
Принципи л^вання специфiчних ускладнень, розробленi на основi проведених сучасних досль джень, дозволили за останш 50 рокiв знизити прояви тяжко! нефропати, ретинопати й мжросудин-них ускладнень (Cameron F.J., Wherrett D.K., 2015), однак не виршили проблему в щлому. З огляду на те, що оксидативний стрес е одним iз ключових ме-ханiзмiв виникнення ЦД, широко розглядаються фармаколопчш пiдходи, направлен саме на запо-бiгания розвитку й корекщю оксидативного стресу. Активно вивчаеться роль антиоксиданпв як у тера-mi ЦД, так i в профшактищ його ускладнень, зокре-ма серцево-судинних [6].
Антиоксиданти — полiфункцiональнi сполуки рiзноi природи, що запобтають вшьнорадикаль-ному окисленню оргашчних сполук молекулярним киснем, або гальмують його, або здатнi шактивува-
Лекщя /Lecture/
ти вшьш радикали шляхом зв'язування й утворення неактивних форм.
Оскшьки радикальне окислення субстрат1в здш-снюеться через ланцюг реакц1й, антиоксиданти виявляють сво! ефекти через декшька механ1зм1в ди: гальмування прооксидантних ферменпв, утворення метал1чних хелат1в або нейтрал1защю ради-кал1в. Проф1лактичн1 антиоксиданти запоб1гають утворенню активних форм кисню непрямою д1ею на стади шщговання, м1шенню ланцюг-руйнуючих сполук е стад1я подовження ланцюга. Кр1м того, деяю антиоксиданти поеднують зазначен1 ефекти, пщвищуючи р1вень ендогенного захисту in vivo, на-приклад, регулюючи позитивну експресш генетич-ного коду супероксиддисмутази (СОД), каталази або глутатюнпероксидази (Lüa M. et al., 2010).
Р1вн1 активних форм кисню регулюються великою кшьюстю фермент1в i ф1з1олог1чних антиокси-дант1в, таких як СОД, каталаза, глутатюнперокси-даза, глутат1он, тиреодоксин тощо. Первинну ланку ензиматичного захисту оргашзму людини забезпе-чують СОД i глутатюнпероксидаза, як вщновник для пероксвддв. Вторинну ланку становлять глу-татюнредуктаза i глюкозо-6-фосфатдег1дрогеназа, що безпосередньо не реагують з радикалами, од-нак важлив1 для д1яльност1 1нших ендогенних анти-оксидант1в (Резн1ков О.Г. та ш., 2014).
Глутатюн називають головним антиоксидан-том. Це трипептид, що складаеться з трьох амшо-кислот — глутамшу, цисте!ну й глщину. Глутат1он м1ститься в кожн1й клггиш орган1зму, а глутатюн-залежн1 ферменти функщонують у р1зних ii органе-лах (ядро, мггохондри, ендоплазматична мережа). Сульфгщрильна (SH) група глутат1ону слугуе донором електрон1в в антиоксидантних реакц1ях ней-трал1заци понад трьох тисяч токсичних окислених субстрапв в оргашзмь
Система глутат1ону реал1зуе свою захисну дш за допомогою трьох складових: антиоксидантно!' дн, де-токсикацп токсичних речовин та 1муномодулюючого впливу. У систему глутат1ону входять чотири моле-кули: глутатюн, глутатюнпероксидаза (вщновлюе перекис з утворенням води), глутатюнтрансфераза (в1дновлюе орган1чн1 окислен1 сполуки — продукта ПОЛ, фосфолшщв мембран, бшюв, ДНК тощо, а також токсини й ксенобютики; виводить !х з ор-ган1зму у вигляд1 нетоксичних кон'югат1в), глутать онредуктаза (переводить окислений глутатюн у вщ-новлений, тобто активний).
Антиоксидантний та детоксикацшний ефект систе-ми глутат1ону полягае у зв'язуванн1 вшьних радика-л1в, в1дновленн1 перекис1в, а також продукпв ПОЛ, фосфолшщв мембран, бшюв, нукле!нових кислот i виведенш !х з орган1зму у виглящ нетоксичних кон'югат1в. Глутат1он вщновлюе шш1 низькомолеку-лярн1 антиоксиданти, так1 як вггамши С, Е, л1поеву кислоту, переводячи !х в активний стан. В оргашзм1 1снуе чотири лши антиоксидантного ферментативного захисту, що послщовно вщновлюють активн1 форми кисню (вшьш радикали), перекиси, продукти ПОЛ. У першш лши захисту СОД знешкоджуе пере-
_1Е1
киси, а далi включаються глутатiон i глутатюн-залеж-нi ферменти. Система глутатюну — едина в оргатз-мГ, що дiе в трьох лiнiях захисту з чотирьох.
1муномодулююча дiя системи глутатiону полягае у впливi на фактори вродженого (активацгя природних кiлерiв) i набутого iмунiтету (модуляцгя функщонально! активностi Т-клиинно! ланки).
Глутатюн синтезуеться в органiзмi людини, однак при рiзних патологiчних станах, в основi патогенезу яких лежить оксидативний стрес (ЦД, жирова хвороба печшки, вплив несприятливих фак-торiв зовнiшнього середовища, антибiотикотерапiя тощо), спостернаеться системне виснаження запа-сiв глутатюну, що потребуе замюно! терапи. За умов оксидативного стресу спостернаеться виснаження антиоксидантного захисту оргашзму. Перш за все виснажуються запаси глутатюну — головного внутршньоклгганного антиоксиданту, що здатен ефективно усувати наслщки оксидативного стресу, перешкоджаючи пошкодженню клiтин. Глутать он вiдiграе важливу роль у другш фазi метаболiзму лiкарських речовин. Отже, наявшсть глутатiону е необхвдною умовою збереження нормально! деток-сикацшно! функци печiнки.
Питання про роль вгльнорадикального окислення в розвитку й прогресуваннi ускладнень ЦД за-лишаеться принципово важливим для вироблення тактики ведення пацiентiв Гз ЦД 2-го типу. У таких пащентш навиъ при невеликГй тривалостГ захво-рювання вГдзначаеться активацгя окислювального стресу, що проявляеться посиленням окислюваль-но! модифжаци бГлкГв Г ПОЛ. Стутнь ще! активацГ! тГсно пов'язана з послабленням ферментативного антиоксидантного захисту, тривалютю захворюван-ня, декомпенсацГею вуглеводного обмшу, наявшс-тю дГабетичних ускладнень. Окислювальна моди-фжацгя бГлкГв Г ПОЛ тюно пов'язанГ одне з одним, формуючи патолопчне коло, що спричиняе подальше посилення оксидативного стресу.
Багатьма дослщженнями встановлено, що за допомогою включення антиоксиданпв до базисно! терапи хворих на ЦД 2-го типу можна досягнути зниження ГнсулГнорезистентостГ, що важливо для профГлактики дГабетичних ускладнень. Застосу-вання антиоксидантГв виправдане для досягнення повнощнно! компенсаций вуглеводного обмГну, нор-малГзацГ! метаболГчних, гемореологГчних порушень, корекцГ! мжросудинних уражень Г полшейропати.
На тдстав1 результат1в багатьох кл1н1чних досль джень можна зробити висновок, що боротьба з окси-дативним стресом е важливою складовою лжування ЦД 1 його ускладнень. L-глутатiон (Гепавал) можна рекомендувати до використання у хворих на ЦД для профыактики й патогенетичного лжування д1абетич-но!" полшейропати й судинних ускладнень як потуж-ний внутршньоклггинний антиоксидант з доведеною ефектившстю.
В Украш зареестрований 1 використовуеться Гепавал (в1дновлений L-глутатiон), що випускаеться в капсулах по 250 мг (30 капсул в упаковщ), а також в ш'екцшнш форм по 600 мг (виробник — 1тал1я, 10 фла-
360
Miznarodnij endokrinologicnij zurnal, ISSN 2224-0721 (print), ISSN 2307-1427 (online)
Vol. 14, No 4, 2018
i El_
конв в упаковщ). Гепавал у капсулах виготовляеться
3 ВИСОКОЯЮСНО! СИрОВИНИ HаЙбiлЬШOГO CBiTOBOrO
виробника субстанцш для фармацевтично! промис-ловостi Kyowa Hakko BIO CO (Япон1я) з бшьше н1ж 60-рiчним досвщом застосування iнновацiйних па-тентованих технологiй ферментацп й синтезу.
Препарат вщзначаеться гепатопротекторним ефектом, мае виражену антиоксидантну й детокси-кацiйну дiю. У хворих на ЦД рекомендуеться такий режим дозування: з лiкувальною метою: внутрш-ньовенно або внутрiшньом'язово по 1—2 флакони на добу (600—1200 мг) 10 дшв, далi — перорально 1000 мг (4 капсули на добу) упродовж одного мюя-ця 2—3 рази на рж З профшактичною метою Гепавал рекомендуеться перорально по 250—500 мг на добу (1—2 капсули) упродовж одного мюяця також 2—3 рази на рж.
Конфлжт ÍHTepecÍB. Не заявлений.
References
1. Camera E, Picardo M. Analytical methods to investigate glutathione and related compounds in biological and pathological processes. J Chromatogr B Analyt Technol BiomedLife Sci. 2002 Dec 5;781(1-2):181-206.
2. Palmieri B, Sblendorio V. Oxidative stress tests: overview on reliability and use. Part II. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2007Nov-Dec;11(6):383-99.
3. Zatalia SR, Sanusi H. The role of antioxidants in the pathophysiology, complications, and management of diabetes mellitus. Acta MedIndones. 2013 Apr;45(2):141-7.
4. Hakki Kalkan I, Suher M. The relationship between the level of glutathione, impairment of glucose metabolism
Лекщя /Lecture/
and complications of diabetes mellitus. Pak J Med Sci. 2013 Jul;29(4):938-42.
5. Kundu D, Mandal T, Nandi M, Osta M, Bandyopad-hyay U, Ray D. Oxidative stress in diabetic patients with retinopathy. Ann Afr Med. 2014 Jan-Mar;13(1):41-6. doi: 10.4103/1596-3519.126951.
6. Kasote DM, Katyare SS, Hegde MV, Bae H. Significance of antioxidant potential of plants and its relevance to therapeutic applications. Int J Biol Sci. 2015 Jun 11;11(8):982-91. doi: 10.7150/ijbs.12096.
7. Singh VP, Bali A, Singh N, Jaggi AS. Advanced gly-cation end products and diabetic complications. Korean J Physiol Pharmacol. 2014 Feb; 18(1): 1-14. doi: 10.4196/ kjpp.2014.18.1.1.
8. Togliatto G, Dentelli P, Brizzi MF. Skewed epi-genetics: an alternative therapeutic option for diabetes complications. J Diabetes Res. 2015;2015:373708. doi: 10.1155/2015/373708.
9. Chambers JC, Loh M, Lehne B, et al. Epigenome-wide association of DNA methylation markers in peripheral blood from Indian Asians and Europeans with incident type 2 diabetes: a nested case-control study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jul;3(7):526-534. doi: 10.1016/ S2213-8587(15)00127-8.
10. Moshetova LK, Vorobeva IV, Alekseev IB, Mikha-leva LG. Results of the use of antioxidant and angiopro-tective agents in type 2 diabetes patients with diabetic retinopathy and age-related macular degeneration. Vestn Oftalmol. 2015 May-Jun; 131(3):34-44. doi: 10.17116/ oftalma2015131334-44. (in Russian).
OTpuMaHO 25.05.2018 ■
Панькив В.И.1, Панькив И.В.2
1Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев, Украина
2ВГУЗУ «Буковинский государственный медицинский университет»>, г. Черновцы, Украина
Применение антиоксидантного препарата Гепавал в рациональной терапии сахарного диабета
Резюме. В лекции представлены современные данные относительно состояния проблемы сахарного диабета и роли оксидативного стресса. При сахарном диабете создаются идеальные условия для развития оксидативного стресса, основную роль в котором играет перекисное окисление липидов. Именно оксидативный стресс представляет основу сосудистых осложнений и поражает бета-
клетки, что приводит к прогрессированию заболевания. Раннее выявление признаков оксидативного стресса и его коррекция являются приоритетными заданиями предикативной и профилактической медицины. Ключевые слова: сахарный диабет; перекисное окисление липидов; оксидативный стресс; диабетические анги-опатии; глутатион
V.I. Pankiv1, I.V. Pankiv2
Ukrainian Research and Practical Centre of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine
2State Higher Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine
Application of antioxidant preparation Hepaval in rational therapy of diabetes mellitus
Abstract. Lecture presents the data on the current state of diabetes mellitus problem and the role of oxidative stress. In diabetes mellitus, there are ideal conditions for the development of oxidative stress, the main role in which is played by lipid peroxidation. Oxidative stress in particular is the basis of vascular
complications and affects p-cells leading to disease progression. Early detection of oxidative stress symptoms and its correction is a priority task of predictive and preventive medicine. Keywords: diabetes mellitus; lipid peroxidation; oxidative stress; diabetic angiopathy; glutathione
