НЕПРЕРЫВНОЕ МЕДИЦИНСКОЕ ОБРАЗОВАНИЕ
Современные аспекты противовирусной терапии гепатита С
Свирин К.А., Железнова А.С., Карташов М.Ю.
Федеральное бюджетное учреждение науки «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор"» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 630559, пос. Кольцово, Новосибирская область, Российская Федерация
Резюме
Вирусный гепатит C является воспалительным инфекционным заболеванием печени вирусной природы, которое остается важной медицинской и социальной проблемой здравоохранения во всем мире. В настоящее время стандартом лечения гепатита С считается назначение высокоэффективных препаратов прямого противовирусного действия (ПППД).
Цель обзора - анализ опубликованных результатов терапии хронического гепатита С различными схемами, включающими ПППД.
Материал и методы. Поиск статей проведен в базах данных PubMed, Elsevier, Scopus, Web of Science, eLIBRARY по ключевым словам: вирусный гепатит С, ПППД, мутации резистентности, терапия хронического гепатита С. Всего было изучено 92 публикации, для анализа отобраны 57 работ.
Результаты и обсуждение. Представлен обзор результатов научных исследований по использованию современных противовирусных препаратов для лечения хронического гепатита С. Отдельно рассмотрены 3 основных класса ПППД, каждый из которых направлен на ингибирование определенного белка вируса гепатита С (NS3, NS5A, NS5B). Показано, что основными проблемами на пути полной элиминации вирусного гепатита С являются высокая изменчивость вируса, приводящая к появлению устойчивости к ПППД, и достаточно высокая стоимость ряда этиотропных противовирусных препаратов.
Финансирование. Исследование проведено в рамках государственного задания ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора ГЗ-2/22 (№ 122040600156-3 в ЕГИСУ НИОКТР).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Вклад авторов. Все авторы внесли эквивалентный вклад в подготовку публикации.
Для цитирования: Свирин К.А., Железнова А.С., Карташов М.Ю. Современные аспекты противовирусной терапии гепатита С // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 3. С. 110-118. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-3-110-118
Статья поступила в редакцию 08.12.2023. Принята в печать 05.07.2024.
Ключевые слова:
вирус гепатита С;
противовирусная
терапия;
препараты
прямого
противовирусного действия; мутации резистентности
Modern aspects of antiviral therapy for hepatitis C
Svirin K.A., Zheleznova A.S., Center for Virology and Biotechnology "Vector", Federal Service
Kartashov M.Yu. for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Well-
being; 630559, Koltsovo, Novosibirsk region, Russian Federation
Abstract
Viral hepatitis C is an inflammatory infectious disease of the liver, which is an important medical and social health problem. Currently, the standard of care for hepatitis C is the administration of highly effective direct-acting antiviral drugs (DAAs).
The aim of the review is to analyze the published results of treatment of chronic hepatitis C with direct-acting antiviral drugs.
Keywords:
hepatitis C virus;
antiviral therapy;
direct-acting
antiviral agents;
resistance-
associated
substitutions
Material and methods. The search for articles was carried out in the PubMed, Elsevier, Scopus, Web of Science, eLIBRARY databases using the keywords: HCV, DAAs, resistance mutations, chronic hepatitis C therapy. A total of 92 publications were studied, and 57 papers were selected for analysis.
Results and discussion. A review of the results of scientific studies on the use of antiviral DAAs for the treatment of chronic hepatitis C is presented. There are 3 classes of DAAs, each of which is aimed at inhibiting a specific protein of the virus (NS3, NS5A, NS5B). The main problems standing in the way of complete eradication of HCV are the high variability of the virus, leading to the emergence of resistance to DAAs, and the high cost of drugs.
Funding. The study was conducted as part of GZ-2/22 (No. 122040600156-3 in EGISU R&D). Conflict of interest. The authors declare that there is no conflict of interest. Contribution. All authors made an equivalent contribution to the preparation of the article.
For citation: Svirin K.A., Zheleznova A.S., Kartashov M.Yu. Modern aspects of antiviral therapy for hepatitis C. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (3): 110-8. DOI: https://doi. org/10.33029/2305-3496-2024-13-3-110-118 (in Russian) Received 08.12.2023. Accepted 05.07.2024.
Гепатит С (ГС) - это воспалительное инфекционное заболевание печени вирусной природы, которое представляет важную медицинскую и социальную проблему здравоохранения во всем мире. Различают две клинические формы течения ГС - острую и хроническую. Острый ГС характеризуется преобладанием стертых и субклинических форм течения [1]. Примерно в 75% случаев иммунная система пациента не способна самостоятельно избавиться от вируса ГС (ВГС), вследствие чего развивается персистирующая инфекция и ГС переходит в хроническую форму, которая без лечения может длиться в течение всей жизни человека. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), хроническим ГС (ХГС) в мире страдают более 50 млн человек, из них знают о своем заболевании только 36% [2]. Продолжительный воспалительный процесс в печени, вызванный ВГС, может привести к развитию цирроза печени (ЦП) у 60% инфицированных и к гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) у 14,4% [3]. В 2022 г. от осложнений хронической стадии ГС умерли около 242 тыс. человек [2].
В России примерно 3-5 млн больных ХГС, а заболеваемость составляет около 45 тыс. впервые выявленных случаев в год [4]. Точная оценка количества инфицированных ВГС затруднена, так как ГС имеет длительный бессимптомный период течения и нередко заболевание диагностируют на стадии ЦП или ГЦК [2]. Препятствием для уточнения числа носителей ВГС является отсутствие программы регулярного скрининга людей, не попадающих в группы риска по инфицированию ВГС. Среди инфицированных ВГС только около 20% пациентов получили курс лечения препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) [2]. Оценка эффективности противовирусной терапии определяется по частоте достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО), когда РНК ВГС не обнаруживается в сыворотке крови через 12 нед (УВО12) или 24 нед (УВО24) после завершения лечения [5].
На основе филогенетического анализа полногеномных последовательностей ВГС разделяют на 8 генотипов и 93 субтипа [6]. Генотип 1 распространен повсеместно и наиболее часто встречается (на него приходится 46% случаев заражения ВГС) [7]. На территории России
генотип 1 также является доминирующим (примерно 50% всех случаев ВГС-инфекции), а кроме него распространены генотипы 3 (40%) и 2 (8%) [8]. По нуклеотидному составу генотипы различаются на 30-35%, субтипы одного генотипа - на 15-20%. Одной из важнейших особенностей генома ВГС является его высокая вариабельность, обусловленная относительно высокой репродукцией и большой частотой возникновения ошибок при репликации. Даже внутри одного заболевшего ВГС существует в виде близкородственных геномов (квазивидов), которые отличаются на 1-3% [9]. Данный квазивидовый состав является результатом мутаций, которые оказывают накопительный эффект в течение всего периода воздействия вируса на организм. Такие мутации могут позволить ВГС эффективнее избегать действий иммунной системы больного или развить невосприимчивость к действию противовирусных препаратов.
Цель обзора - анализ опубликованных результатов терапии ХГС, основанной на применении ПППД.
Материал и методы
Поиск статей проведен в базах данных PubMed, Elsevier, Scopus, Web of Science, eLIBRARY по ключевым словам: вирус гепатита С, ПППД, мутации резистентности, терапия ХГС. Поисковые запросы выполнены на русском и английском языках. Всего было найдено 92 публикации, для анализа отобраны 57 работ.
Этапы становления этиотропной терапии гепатита С
Препараты интерферона а и рибавирин
Интерферон а (ИФН-а) был первым средством, одобренным для лечения ГС, в основном ХГС, в виде монотерапии, однако его эффективность составила всего 10% [10]. Далее стандартом лечения ГС стали препараты ИФН-а в сочетании с рибавирином [11, 12].
Добавление рибавирина к ИФН увеличило частоту достижения УВО до 45-55% [12, 13]. Однако доля пациентов,
достигших УВО, оставалась довольно низкой, а кроме того, такая схема имела большое количество побочных эффектов [14, 15].
Препараты прямого противовирусного действия
В настоящее время стандартом лечения ГС (как острого, так и ХГС) является назначение ПППД, которые направлены на неструктурные белки ВГС, играющие ключевую роль в жизненном цикле вируса. Разработка ПППД открыла новую эпоху в терапии ГС, так как данный класс препаратов дает малое число побочных эффектов и высокоэффективен. Их комбинация позволяет достичь УВО у пациентов в более чем 95% случаев и обратить или замедлить поражение печени, вызванное инфекционным агентом. В терапевтических схемах, основанных на применении ПППД, используют не менее 2 препаратов из разных классов, которые могут входить как в состав одной таблетированной формы в виде комбинированного препарата, так и быть в виде отдельных таблеток.
Существует 3 основных класса ПППД, которые направлены на разные структуры ВГС (см. рисунок).
Препараты прямого противовирусного действия, направленные на белок вируса гепатита С NS3
Вирусные белки N53 и NS4A, соединяясь, образуют комплекс, обладающий протеазной активностью. N53 является основным белком, а NS4A выступает в роли кофактора. Активный центр этого комплекса находится на Оконце N53 и расщепляет синтезированный вирусный полипротеин в местах соединения белков N53 и NS4A, NS4A и N548, N548 и NS5A, NS5A и N558. Помимо протеазной активности, комплекс имеет нуклеозид-трифосфатаз-зависимую РНК-хеликазную функцию [16].
Ингибиторы протеазы N53 представляют собой пепти-домиметики и макроциклические соединения, которые конкурируют с вирусным полипротеином за связывание с комплексом NS3/NS4A, занимая его активный центр [17].
Среди первых разработанных ингибиторов протеазы N53 I поколения были телапревир и боцепревир. В 2011 г. они были одобрены для лечения ХГС, вызванного только генотипом 1 ВГС. Лечение данными препаратами в сочетании с ИФН-а и рибавирином приводило к достижению УВО в 68-75% случаев у пациентов, которые ранее не проходили терапию, и в 59-88% случаев у пациентов, ранее получавших противовирусное лечение [18, 19]. Эти препараты на данный момент не используются в лечении ГС из-за частого развития серьезных побочных эффектов [20]. Важной характеристикой всех ПППД является генетический барьер резистентности, определяющий количество аминокислотных замещений, необходимых для развития полной устойчивости к препарату. ПППД с низким барьером резистентности неэффективны уже при возникновении одной или двух аминокислотных замен в белке-мишени, в то время как для препаратов с высоким барьером резистентности необходимо 3 аминокислотных замены и более в одной и той же области для потери своей активности. Телапревир и боцепревир имеют низкий/средний генетический барьер резистентности [21].
Следующими в I поколении ПППД являются симепревир, паритапревир, ванипревир [22], асунапревир. Они не оказывают серьезных побочных эффектов по сравнению с препаратами первой волны, оставаясь высокоэффективными, однако также имеют низкий/средний барьер резистентности [21].
Препаратами II поколения являются гразопревир, вокси-лапревир, глекапревир. В отличие от препаратов I поколения, они пангенотипны, высокоэффективны, а также имеют высокий генетический барьер резистентности.
У пациентов, получавших гразопревир в сочетании с элбасвиром и рибавирином (или без него), частота достижения УВО составила более 90% (для генотипов 1, 3, 4), и данная комбинация препаратов показала хорошую переносимость [23, 24]. Также высокую эффективность показала комбинация препаратов глекапревир/пибрентасвир (против генотипов 1-6) [25].
Р7
NS4A
5'HTO —
Core
Протеазная и хеликазная активность
E1
E2
NS2
NS3
NS4B
Регуляция репликации и сборки вируса
NS5A NS5B
- 3'HTO
РНК-зависимая РНК-полимераза
Ингибиторы ЫБ3/4А
Ингибиторы ЫББА
Ингибиторы ЫБББ
I поколение
II поколение
Телапревир, боцепревир, симепревир, паритапревир
Гразопревир, воксилапревир, глекапревир
I поколение
Даклатасвир, ледипасвир, омбитасвир, нарлапревир
II поколение
Элбасвир, велпатасвир, пибрентасвир
Нуклеот(з)идные I Ненуклеот(з)идные
1
Софосбувир 1 Дасабувир
аналоги
аналоги
Препараты прямого противовирусного действия, применяемые для лечения инфицированных вирусом гепатита С
Препараты прямого противовирусного действия, направленные на МББА белок вируса гепатита С
МБ5А состоит из 447 аминокислотных остатков и включает амфипатическую а-спираль, расположенную на М-конце, состоящую примерно из 30 аминокислотных остатков, позволяющую белку взаимодействовать с эндо-плазматическим ретикулумом клетки организма больного, и 3 доменов. Первый из 3 доменов представлен димером и содержит ионы цинка. Второй и третий домены не имеют упорядоченной структуры, поэтому они могут взаимодействовать с различными белками. Основная функция первого и второго доменов заключается в репликации вирусной РНК, третий домен участвует в сборке вирусной частицы. МБ5А существует в двух формах: гипер- и гипофосфорилиро-ванной. Также предполагают, что белок МБ5А может влиять на частоту ответа при противовирусном лечении ГС ИФН-а [26].
Предполагают, что ингибиторы МБ5А взаимодействуют с первым доменом белка, уменьшая его гиперфосфорили-рование, тем самым блокируя димеризацию, что препятствует образованию репликационных комплексов, ускоряет деградацию РНК вируса, блокирует сборку и высвобождение вирионов [27]. Ингибиторы МБ5А имеют высокий потенциал для элиминации ВГС, большинство пангенотипичны, однако они демонстрируют низкий/средний барьер устойчивости. К блокаторам МБ5А I поколения относят даклатасвир, леди-пасвир, омбитасвир.
Даклатасвир в 2014 г. был одобрен для использования в Европе, в 2015 г. в США и в России. В сочетании дакла-тасвира с рибавирином и ИФН-а при лечении генотипа 1 УВО был достигнут в 90% случаев и в 98% в комбинации с софосбувиром. Ледипасвир был также апробирован в комбинации с софосбувиром (УВО достигнут в 95-100% случаев) первоначально для терапии ВГС-инфекции, вызванной генотипом 1, затем также генотипами 4, 5, 6 [28, 29]. Омбитасвир используется в сочетании с другими ПППД (паритапревир, дасабувир) и ритонавиром. Данная комбинация показала высокую эффективность, как с добавлением рибавирина, так и без него (УВО >90%) [30].
В группу препаратов - блокаторов МБ5А II поколения входят элбасвир, велпатасвир, пибрентасвир. Использование комбинации препаратов глекапревира и пибрента-свира приводило к достижению УВО выше 95% в течение 12 нед терапии для генотипов 1-6, также элбасвир в сочетании с гразопревиром показывал высокий процент достижения УВО (>90%) [31].
Разрабатываются новые препараты, являющиеся ингибиторами белка МБ5А. Идет вторая фаза исследований комбинации новых ПППД: рузасвира (ингибитор МБ5А) и бемни-фосбувира [аналог нуклеот(з)идов] [32]. В Китае в 2020 г. была одобрена для применения комбинация нового препарата коблопасвира с софосбувиром [33]. Данное сочетание лекарственных средств показало высокую эффективность и низкое количество побочных явлений [34].
Препараты прямого противовирусного действия, направленные на белок вируса гепатита С МББВ
МБ5Б является РНК-зависимой РНК-полимеразой, что было определено на основе характерной последова-
тельности GLy-Asp-Asp и окружающих ее консервативных структур. МБ5Б имеет форму правой руки с пальцами и ладонью, в которой находится активный центр фермента [35].
Выделяют несколько типов препаратов, направленных на белок МБ5Б.
Первая группа препаратов - аналоги нуклеот(з)идов. На данный момент она содержит только один препарат -софосбувир. Он является пролекарством, которое подвергается внутриклеточному метаболизму и, имитируя природный субстрат, встраивается в строящуюся цепочку РНК вируса, вызывая обрыв цепи. Поскольку активный центр белка высококонсервативен во всех генотипах ВГС, нуклеот(з)идные ингибиторы полимеразы пангенотипичны, обладают высокой эффективностью и высоким генетическим барьером резистентности.
Софосбувир был одобрен для терапии ХГС в 2013 г. Препарат был испытан в сочетании с рибавирином и ИФН-а и в том числе в комбинациях с другими ПППД. Пациенты, имеющие различные генотипы ВГС, достигали УВО более чем в 90% случаев. Софосбувир был первым ПППД, который начали использовать в безинтерфероновых схемах лечения [36, 37].
Вторая группа - это ненуклеозидные ингибиторы. Они связываются с аллостерическими сайтами полимеразы, блокируя ее функции. Препараты данной группы имеют средний противовирусный потенциал и низкий генетический барьер резистентности, так как они взаимодействуют с участками полимеразы, которые менее необходимы для выживаемости ВГС.
Наиболее известный представитель данной группы -дасабувир. Он предназначен для лечения ХГС, вызванного только генотипом 1 ВГС.
Препараты, нацеленные на компоненты клетки больного
Помимо препаратов, направленных на белки ВГС, в разработке находятся лекарственные средства, ингиби-рующие деятельность ряда белков и нуклеиновых кислот, синтезируемых организмом человека. Предполагается, что они будут иметь более высокий генетический барьер, чем ПППД, так как их эффективность в меньшей степени зависит от мутаций в геноме вируса, а также будут влиять на все генотипы ВГС. На данный момент ни одно лекарственное средство из этой группы не прошло все стадии клинических испытаний и не одобрено для лечения ГС.
Ингибиторы микроРНК-122
В 2002 г. было описано 34 новых микро-РНК, в том числе и тИМ22, которая в большом количестве находится в печени [38]. Основная функция тИМ22 - регуляция метаболизма жирных кислот. Уменьшение количества тИМ22 в клетках печени связывают с развитием ГЦК [39]. Современные исследования показывают, что тИМ22 является важным фактором, необходимым для репликации ВГС, так как стабилизирует вирусную РНК и защищает ее 5'-конец от деградации [40].
Зная о влиянии тИМ22 на репликацию ВГС, был разработан препарат миравирсен, который является антисмы-
словым олигонуклеотидом, связывающим тИМ22, препятствуя взаимодействию данной микро-РНК с РНК ВГС, что нарушает его репликацию и позволяет внутриклеточным РНКазам разрушить геномную РНК ВГС [41]. В исследованиях на людях миравирсен показал дозозависимую противовирусную активность, однако на данный момент исследования приостановлены, так как у препарата были обнаружены серьезные побочные эффекты [42].
Ингибиторы циклофилина
Циклофилины представляют собой семейство белков (известно 18 представителей), которые катализируют цис/транс-превращения пролинсодержащих участков белка, участвуя в его фолдинге. Циклофилин А (СУРА) - наиболее распространенный белок семейства, который за счет своей активности принимает участие в большом количестве процессов [43]. Помимо своей основной функции, он может секретироваться из клетки, где реализует себя как провоспалительный медиатор, усиливая миграцию иммунных клеток к месту воспаления, за счет взаимодействия с рецептором СР147+ [44]. CYPA является основным циклофилином, необходимым для репликации ВГС. Установлено, что CYPA связывается с II доменом неструктурного белка ^5А, индуцируя его функции. Так как было выяснено, что ^5А участвует в формировании резистентности вируса к ИФН, предполагают, что ингибиторы циклофилина могут оказывать двойное противовирусное действие - препятствовать репликации ВГС и повышать эффективность ИФН [45]. Помимо противовирусного действия, ингибиторы циклофилина могут снижать риск развития ГЦК и фиброза печени за счет совместного ингибиро-вания нескольких видов циклофилинов.
Циклоспорин А (СбА) - это синтезируемый грибами вида Tolypocladiumin flatum нерибосомный пептид, который способен прочно связывать СУРА и блокировать его взаимодействие с белком NS5A ВГС. Однако иммуносупрессивное действие СбА ограничивает его применение в качестве ингибитора циклофилинов для лечения ГС. На основе СбА было разработано несколько лекарственных средств, которые не имели иммуносупрессивного действия, например алиспо-ривир, NIM811, 5СУ635. Они показали свою эффективность и безопасность в I и II фазах клинических испытаний у пациентов с ХГС, вызванным разными генотипами ВГС [45].
Несмотря на разнообразие ингибиторов циклофилина, ни один препарат так и не закончил все стадии клинических исследований и не зарегистрирован на рынке лекарственных средств.
Схемы терапии гепатита С, включающие препараты прямого противовирусного действия
Современные схемы терапии больных ГС рекомендуют использование комбинации (не менее 2 препаратов) ПППД разных классов. Частота достижения УВО в этих схемах ПППД составляет более 95% как для первичных пациентов, так и для проходящих лечение повторно [46].
Прием ПППД вызывает незначительные побочные эффекты, такие как усталость, головную боль, бессонницу, тошноту. Более тщательно следует наблюдать во время лечения за пациентами с ЦП [46].
Минимальная длительность лечения, при котором достигается УВО, варьирует от 8 до 12 нед. При выявлении ХГС ВОЗ рекомендует начинать лечение пангенотипной схемой [2].
Схемы терапии ХГС, одобренные Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) и Управлением по контролю качества пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств США (Food and Drug Administration, FDA) [47, 48]:
■ софосбувир/даклатасвир (пангенотипная схема);
■ софосбувир/велпатасвир (пангенотипная схема);
■ глекапревир/пибрентасвир (пангенотипная схема);
■ даклатасвир/асунапревир (генотип 1);
■ элбасвир/гразопревир (генотипы 1, 3, 4);
■ софосбувир/ледипасвир (генотипы 1, 4, 5, 6);
■ паритапревир/ритонавир/омбитасвир/дасабувир (генотип 1);
■ софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (пангенотипная схема для пациентов с опытом предыдущего неудачного лечения).
Первая безинтерфероновая комбинация препаратов в России появилась в 2015 г. Это схема, которая является сочетанием паритапревира + ритонавира, омбитасвира и дасабувира и предназначена для лечения ХГС, вызванного генотипом 1 вируса [49]. В 2016 г. в России был зарегистрирован препарат нарлапревир, являющийся первым отечественным МБЗ-ингибитором, подавляющим сериновую протеазу ВГС генотипа 1 путем обратимого ковалентного связывания с активным центром фермента с помощью кето-амидной функциональной группы [50]. Нарлапревир является субстратом CYP3A4, поэтому необходимо применять его совместно с бустирующим агентом ритонавиром с целью снижения дозы и кратности приема до 1 раза в сутки. Показаны высокие эффективность и безопасность приема нарла-превира, применяемого совместно с ритонавиром, в комбинации с софосбувиром [50, 51].
Выбор и назначение адекватной схемы лечения зависят от степени поражения печени. Для пациентов с декомпенси-рованным циррозом и повреждениями печени, соответствующими классу B или C по классификации Чайлда-Туркотта-Пью, не следует назначать схемы препаратов, содержащие симепревир, паритапревир, гразопревир, так как данные препараты могут привести к ухудшению состояния печени [52]. Также для таких пациентов к схемам, содержащим ПППД, добавляют рибавирин. Это увеличивает шансы достижения УВО [52].
Комбинации ПППД, применяемые на территории РФ для лечения ХГС, описаны в последних клинических рекомендациях Минздрава России (https://cr.minzdrav.gov.ru/ schema/516_2).
При назначении ПППД необходимо учитывать их взаимодействие с препаратами, назначаемыми для лечения сопутствующих заболеваний. Лекарственные средства, которые могут взаимодействовать и снижать эффективность ПППД, относят к группам статинов, антидепрессантов, антиретровирусных препаратов и др. [53]. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, назначаемые при антиретровирусной терапии, вызывают снижение концентраций практически всех ПППД из-за индукции CYP3A.
Подробнее о межлекарственных взаимодействиях можно узнать по ссылке http://hep-druginteractions.org, а также в рекомендациях Европейской ассоциации по исследованию печени (European Association for the Study of the Liver) [46].
Одной из проблем этиотропной противовирусной терапии ХГС является высокая стоимость препаратов ПППД. Официально зарегистрированные дженерики есть только у софосбувира и даклатасвира. Средневзвешенная стоимость курса лечения ПППД представлена в таблице.
Мутации резистентности вируса гепатита С к действию препаратов прямого противовирусного действия
Схемы лечения на основе ПППД обеспечивают большой процент достижения УВО, однако важную проблему представляет высокая мутационная изменчивость ВГС, что позволяет вирусу преодолевать генетический барьер к действию противовирусных препаратов. ВГС является быстро репродуцирующимся вирусом, РНК-полимераза ВГС допускает ошибки с скоростью 1,5-2х10-3 нуклеотидных замен на сайт в год [55]. Многие из них не влияют на вирус, часть приводит к критическим ошибкам, вызывающим гибель вирусного потомства, однако некоторые замены приводят к образованию генетических вариантов, имеющих устойчивость к действию лекарственных средств. Предполагают, что замены, обусловливающие резистентность к ПППД, должны присутствовать не менее чем у 15% вирусной популяции, чтобы снизить вероятность достижения УВО [56].
Наиболее часто резистентные мутации встречаются в регионе NS5A, так как замены в этой области не приводят к изменению репликативной способности ВГС и могут надолго закрепляться в популяции вируса, снижая эффективность ПППД. Гораздо реже значимые замены для нуклеот(з)идных ингибиторов обнаруживают в регионе NS5B, что связано с наличием высококонсервативной каталитической области региона NS5B, где любая замена может приводить к нарушению репликации. Так, мутация S282T ослабляет действие софосбувира, однако такие вирусные варианты менее жизнеспособные и не закрепляются в вирусной популяции, исчезая из организма спустя несколько месяцев [57]. Очень часто одна мутация незначительно влияет на частоту достижения УВО, однако при их накоплении эффективность
ПППД может существенно снижаться. Для каждого ПППД установлены как минимум 6-10 клинически важных аминокислотных замещений, которые снижают чувствительность различных генотипов/субтипов ВГС к их воздействию [57], что следует учитывать в реальной клинической практике при планировании или особенно неудаче терапии ГС.
У пациентов, ранее не получавших ПППД, встречаемость мутаций резистентности, влияющих на терапию, составляет около 5%, поэтому выявление аминокислотных замен не требуется. У пациентов, получавших ПППД, но не достигших УВО, встречаемость мутаций резистентности превышает 75% [58].
В случае неудачи во время лечения ХГС рекомендуют назначить препарат Vosevi, являющийся комбинацией софосбувира, велпатасвира и воксилапревира [59].
Сочетание глекапревир + пибрентасвир рекомендуется назначать если ранее пациент принимал либо ингибитор МБ3, либо ингибитор МБ5А. Данная комбинация не рекомендуется пациентам, ранее принимавшим ингибиторы МБ3 и МБ5А вместе [59].
Если не помогли пангенотипные схемы лечения, то назначают комбинации глекапревир + пибрентасвир или софосбувир + велпатасвир + воксилапревир, к которым добавляется рибавирин в течение 12 нед или без рибави-рина на 16-24 нед. Также к сочетанию глекапревир + пибрентасвир может быть добавлен софосбувир [58].
Заключение
За время изучения ВГС были достигнуты впечатляющие успехи в понимании функций структур генома, жизненного цикла и механизмов передачи вируса. Все это позволило разработать высокоэффективные ПППД, которые произвели революцию в лечении ГС, обеспечивая достижение УВО более чем в 95% случаев; они замедляют прогрессирование фиброза печени и снижают риск развития ГЦК.
Хотя ПППД создают условия для полной элиминации ГС, все еще существуют некоторые препятствия, которые необходимо преодолеть. К таковым относят появление перекрестных мутаций резистентности, межлекарственные взаимодействия и высокую стоимость лекарственных препаратов.
Средневзвешенная стоимость курса лечения препаратами прямого противовирусного действия с учетом всех препаратов, входящих в схему [54]
Препараты прямого противовирусного действия Длительность терапии, нед Стоимость курса лечения на 2023 г., руб.
Глекапревир + пибрентасвир 8 378 756
Велпатасвир + софосбувир 12 385 765
Даклатасвир + софосбувир 12 373 837
Гразопревир + элбасвир 12 243 059
Нарлапревир + софосбувир + ритонавир 12 427 605
Нарлапревир + даклатасвир + ритонавир 12 310 780
Дасабувир; омбтасвир + паритапревир + ритона- 8 137 139
вир 12 205 708
Ледипасвир + софосбувир 8 257 177
12 443 182
В 2016 г. ВОЗ приняла Глобальную стратегию сектора здравоохранения по борьбе с вирусными гепатитами. Одна из ее основных целей состоит в том, что к 2030 г. 80% пациентов с ХГС должны быть охвачены этиотропной противовирусной терапией.
На российском рынке ПППД появились в 2015 г. Последний препарат, зарегистрированный на территории РФ, - гарвони, который стал доступен в 2020 г. Разработка новых ПППД продолжается и, вероятно, их появление на рынке будет приводить к снижению цены на ранее зарегистрированные ПППД.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Перед органами здравоохранения России стоит важная задача обеспечения противовирусной терапией нескольких миллионов ВГС-инфицированных пациентов в ближайшие 5 лет, чтобы достичь целей, поставленных ВОЗ и распоряжением Правительства РФ № 3306-р «Об утверждении плана мероприятий по борьбе с хроническим вирусным гепатитом С на территории Российской Федерации в период до 2030 года».
ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора, пос. Кольцово, Новосибирская область, Российская Федерация: Свирин Кирилл Андреевич (Kirill A. Svirin) - младший научный сотрудник отдела молекулярной вирусологии E-mail: svirin_ka@vector.nsc.ru https://orcid.org/0000-0001-9083-1649
Железнова Алина Сергеевна (Alina S. Zheleznova) - младший научный сотрудник отдела молекулярной вирусологии
E-mail: zheleznova_as@vector.nsc.ru
https://orcid.org/0009-0006-1252-9616
Карташов Михаил Юрьевич (Mikhail Yu. Kartashov)* - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник отдела
молекулярной вирусологии
E-mail: kartashov_myu@vector.nsc.ru
https://orcid.org/0000-0002-7857-6822
ЛИТЕРАТУРА
1. Liu C.H., Kao J.H. Acute hepatitis C virus infection: clinical update and remaining challenges // Clin. Mol. Hepatol. 2023. Vol. 3. P. 623-642. DOI: https://doi. org/10.3350/cmh.2022.0349
2. World Health Organization. Hepatitis C. URL: https://www.who.int/news-room/ fact-sheets/detail/hepatitis-c
3. Dash S., Aydin Y., Widmer K.E., Nayak L. Hepatocellular carcinoma mechanisms associated with chronic HCV infection and the impact of direct-acting antiviral treatment // J. Hepatocell. Carcinoma. 2020. Vol. 7. P. 45-76. DOI: https://doi. org/10.2147/JHC.S221187
4. Чуланов В.П., Городин В.Н., Сагалова О.И. и др. Бремя вирусного гепатита С в Российской Федерации: от реальной ситуации к стратегии // Инфекционные болезни. 2021. Т. 19, № 4. С. 52-63. DOI: https://doi.org/10.20953/1729-9225-2021-4-52-63
5. Smith-Palmer J., Cerri K., Valentine W. Achieving sustained virologic response in hepatitis C: a systematic review of the clinical, economic and quality of life benefits // BMC Infect. Dis. 2015. Vol. 15. P. 19. DOI: https://doi.org/10.1186/ s12879-015-0748-8
6. International Committee on Taxonomy of Viruses: ICTV. Classification and genotype/subtype assignments of hepatitis C virus. URL: https://ictv.global/ sg_wiki/flaviviridae/hepacivirus
7. Gower E., Estes C., Blach S. et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection // J. Hepatol. 2014. Vol. 61, N 1. P. 45-57. DOI: https://doi.org/10.1016/jjhep.2014.07.027
8. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 11 выпуск / под ред. В.И. Покровского, А.А. Тотоляна. Санкт-Петербург : ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2018. 112 с.
9. Мамедов М.К., Михайлов М.И. Основные направления и этапы изучения виpуса гепатита С и вызываемой им инфекции и важнейшие достижения в боpьбе с виpусным гепатитом С // Биомедицина (Баку). 2019. Т. 17, № 3. С. 4-17. DOI: https://doi.org/10.24411/1815-3917-2019-10017
10. Di Bisceglie A.M., Martin P., Kassianides C. et al. Recombinant interferon alfa therapy for chronic hepatitis C. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial // N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 321, N 22. P. 1506-1510. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJM198911303212204
11. Andronescu D., Diaconu S., Tiuca N. et al. Hepatitis C treatment & management // J. Med. Life. 2014. Vol. 7, N 1. P. 31-36.
12. Poynard T., Marcellin P., Lee S.S. et al. Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT) // Lancet. 1998. Vol. 352, N 9138. P. 1426-1432. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(98)07124-4
13. Fried M.W., Shiftman M.L., Reddy K.R. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347, N 13. P. 975-982. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa020047
14. Russmann S., Grattagliano I., Portincasa P. et al. Ribavirin-induced anemia: mechanisms, risk factors and related targets for future research // Curr. Med. Chem. 2006. Vol. 13, N 27. P. 3351-3357. DOI: https://doi. org/10.2174/09 2986 7 0677877 3059
15. Rebetol® [US package insert]. Whitehouse Station : Merck & Co., 2015.
16. Brass V., Berke J.M., Montserret R. et al. Structural determinants for membrane association and dynamic organization of the hepatitis C virus NS3-4A complex // Proc. Natl Acad. Sci. 2008. Vol. 105, N 38. P. 14 545-14 550. DOI: https://doi. org/10.1073/pnas.0807298105
17. Bartenschlager R., Lohmann V., Penin F. The molecular and structural basis of advanced antiviral therapy for hepatitis C virus infection // Nat. Rev. Microbiol. 2013. Vol. 11, N 7. P. 482-496. DOI: https://doi.org/10.1038/nrmicro3046
18. Poordad F., McCone J. Jr, Bacon B.R. et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364, N 13. P. 1195-1206. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1010494
19. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G. et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364, N 25. P. 2405-2416. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1012912
20. Pan Q., Peppelenbosch M.P., Janssen H.L., de Knegt R.J. Telaprevir/boceprevir era: from bench to bed and back // World J. Gastroenterol. 2012. Vol. 18, N 43. P. 6183-6188. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i43.6183
21. Sorbo M.C., Cento V., Di Maio V.C. et al. Hepatitis C virus drug resistance associated substitutions and their clinical relevance: Update 2018 // Drug Resist. Update. 2018. Vol. 37. P. 17-39. DOI: https://doi.org/10.1016/j. drup.2018.01.004
22. Ludmerer S.W., Hirano T., Black S. et al. HCV evolutionary genetics of SVR versus virologic failure assessed from the vaniprevir phase III registration trials // Antiviral. Res. 2016. Vol. 130. P. 118-129. DOI: https://doi.org/10.1016/j. antiviral.2016.03.004
23. Manns M.P., Vierling J.M., Bacon B.R. et al. The combination of MK-5172, peginterferon, and ribavirin is effective in treatment-naive patients with hepatitis C virus genotype 1 infection without cirrhosis // Gastroenterology. 2014. Vol. 147, N 2. P. 366-376.e6. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.04.006
24. Wang S.J., Huang C.F., Yu M.L. Elbasvir and grazoprevir for the treatment of hepatitis C // Expert. Rev. Anti Infect. Ther. 2021. Vol. 19, N. 9. P. 1071-1081. DOI: https://doi.org/10.1080/14787210.2021.1874351
25. Wang X., Fan X., Deng H. et al. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotypes 1-6 infection: a systematic review and
* Автор для корреспонденции.
meta-analysis // Int. J. Antimicrob. Agents. 2019. Vol. 54, N 6. P. 780-789. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.ijantimicag.2019.07.005
26. He Y., Staschke K.A., Tan S.L. HCV NS5A: a multifunctional regulator of cellular pathways and virus replication // Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology / ed. S.L. Tan. Norfolk, UK : Horizon Bioscience, 2006. Chap. 9.
27. McGivern D.R., Masaki T., Williford S. et al. Kinetic analyses reveal potent and early blockade of hepatitis C virus assembly by NS5A inhibitors // Gastroenterology. 2014. Vol. 147, N 2. P. 453-462.e7. DOI: https://doi. org/10.1053/j.gastro.2014.04.021
28. Ermis F., Senocak Tasci E. New treatment strategies for hepatitis C infection // World J. Hepatol. 2015. Vol. 7, N 17. P. 2100-2109. DOI: https://doi. org/10.4254/wjh.v7.i17.2100
29. Scott L.J. Ledipasvir/sofosbuvir: a review in chronic hepatitis C // Drugs. 2018. Vol. 78, N 2. P. 245-256. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-018-0864-z
30. Wedemeyer H., Craxi A., Zuckerman E. et al. Real-world effectiveness of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir±dasabuvir±ribavirin in patients with hepatitis C virus genotype 1 or 4 infection: a meta-analysis // J. Viral Hepat. 2017. Vol. 24, N 11. P. 936-943. DOI: https://doi.org/10.1111/jvh.12722
31. Cornberg M., Ahumada A., Aghemo A. et al. Safety and effectiveness using 8 weeks of glecaprevir/pibrentasvir in HCV-infected treatment-naive patients with compensated cirrhosis: the CREST study // Adv. Ther. 2022. Vol. 39, N 7. P. 3146-3158. DOI: https://doi.org/10.1007/s12325-022-02158-6
32. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda, MD : National Library of Medicine (US), 2000 Feb 29. Identifier NCT05904470. A Phase 2, Safety and Efficacy of Bemnifosbuvir (BEM) and Ruzasvir (RZR) in Subjects with Chronic HCV. 2024. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05904470?term=NCT05904470& rank=1
33. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda, MD : National Library of Medicine (US), 2000 Feb 29. Identifier NCT05601518. Efficacy and Safety of Coblopasvir Hydrochloride Capsules Combined With Sofosbuvir Tablets for the Treatment of Chronic HCV Infection: a Prospective, Multi-center Real-world Study. 2022. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05601518?term=NCT05601518&ran k=1#more-information
34. Gao Y., Kong F., Li G. et al. Coblopasvir and sofosbuvir for treatment of chronic hepatitis C virus infection in China: a single-arm, open-label, phase 3 trial // Liver Int. 2020. Vol. 40, N 11. P. 2685-2693. DOI: https://doi.org/10.1111/liv.14633
35. Grakoui A., Wychowski C., Lin C. et al. Expression and identification of hepatitis C virus polyprotein cleavage products // J. Virol. 1993. Vol. 67, N 3. P. 1385-1395. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.67.3.1385-1395.1993
36. Lawitz E., Mangia A., Wyles D. et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368, N 20. P. 1878-1887. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1214853
37. Kowdley K.V., Lawitz E., Crespo I. et al. Sofosbuvir with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin for treatment-naive patients with hepatitis C genotype-1 infection (ATOMIC): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial // Lancet. 2013. Vol. 381, N 9883. P. 2100-2107. DOI: https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(13)60247-0
38. Lagos-Quintana M., Rauhut R., Yalcin A. et al. Identification of tissue-specific microRNAs from mouse // Curr. Biol. 2002. Vol. 12, N 9. P. 735-739. DOI: https://doi.org/10.1016/s0960-9822(02)00809-6
39. Takaki Y., Saito Y., Takasugi A. et al. Silencing of microRNA-122 is an early event during hepatocarcinogenesis from non-alcoholic steatohepatitis // Cancer Sci. 2014. Vol. 105, N 10. P. 1254-1260. DOI: https://doi.org/10.1111/cas.12498
40. Jopling C.L., Norman K.L., Sarnow P. Positive and negative modulation of viral and cellular mRNAs by liver-specific microRNA miR-122 // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 2006. Vol. 71. P. 369-376. DOI: https://doi.org/10.1101/ sqb.2006.71.022
41. Titze-de-Almeida R., David C., Titze-de-Almeida S.S. The race of 10 synthetic RNAi-based drugs to the pharmaceutical market // Pharm. Res. 2017. Vol. 34, N 7. P. 1339-1363. DOI: https://doi.org/10.1007/s11095-017-2134-2
REFERENCES
1. Liu C.H., Kao J.H. Acute hepatitis C virus infection: clinical update and remaining challenges. Clin Mol Hepatol. 2023; 3: 623-42. DOI: https://doi.org/10.3350/ cmh.2022.0349
2. World Health Organization. Hepatitis C. URL: https://www.who.int/news-room/ fact-sheets/detail/hepatitis-c
3. Dash S., Aydin Y., Widmer K.E., Nayak L. Hepatocellular carcinoma mechanisms associated with chronic HCV infection and the impact of direct-acting antiviral treatment. J Hepatocell Carcinoma. 2020; 7: 45-76. DOI: https://doi. org/10.2147/JHC.S221187
4. Chulanov V.P., Gorodin V.N., Sagalova O.I., et al. Hepatitis C disease burden in the Russian Federation: from the real-life situation to strategy. Infektsionnye bolezni [Infectious Diseases]. 2021; 19 (4): 52-63. DOI: https://doi. org/10.20953/1729-9225-2021-4-52-63 (in Russian)
5. Smith-Palmer J., Cerri K., Valentine W. Achieving sustained virologic response in hepatitis C: a systematic review of the clinical, economic and quality of life benefits. BMC Infect Dis. 2015; 15: 19. DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-015-0748-8
6. International Committee on Taxonomy of Viruses: ICTV. Classification and genotype/subtype assignments of hepatitis C virus. URL: https://ictv.global/ sg_wiki/flaviviridae/hepacivirus
42. lacomlno G. mIRNAs: the road from bench to bedside // Genes. 2023. Vol. 14, N 2. P. 314. DOI: https://dol.org/10.3390/genes14020314
43. Nlgro P., Pompilio G., Capogrossl M.C. Cyclophilin A: a key player for human disease // Cell Death Dis. 2013. Vol. 4, N 10. P. e888. DOI: https://doi. org/10.1038/cddis.2013.410
44. Ure D.R., Trepanier D.J., Mayo P.R., Foster R.T. Cyclophilin inhibition as a potential treatment for nonalcoholic steatohepatitis (NASH) // Expert Opin. Investig. Drugs. 2020. Vol. 29, N 2. P. 163-178. DOI: https://doi.org/10.1080/13543 784.2020.1703948
45. Gallay P.A. Cyclophilin inhibitors: a novel class of promising host-targeting anti-HCV agents // Immunol. Res. 2012. Vol. 52, N 3. P. 200-210. DOI: https://doi. org/10.1007/s12026-011-8263-5
46. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 // J. Hepatol. 2018. Vol. 69, N 2. P. 461-511. DOI: https://doi.org/10.1016/jjhep.2018.03.026
47. Falade-Nwulia O., Suarez-Cuervo C., Nelson D.R. et al. Oral direct-acting agent therapy for hepatitis C virus infection: a systematic review // Ann. Intern. Med. 2017. Vol. 166. P. 637-648. DOI: https://doi.org/10.7326/M16-2575
48. Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection. Geneva : World Health Organization, 2018. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
49. Знойко О.О. Практические аспекты применения первой безинтерфероновой схемы лечения хронического гепатита С в России - SD-терапия (парита-превир/ритонавир + омбитасвир + дасабувир) // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2015. № 3. С. 96-103.
50. Бурневич Э.З., Тихонова Н.Ю., Щаницина С.Е. Нарлапревир, бустированный ритонавиром, в комбинации с пегилированным интерфероном-a и рибави-рином в лечении хронического гепатита С // Клиническая фармакология и терапия. 2014. Т. 23, № 5. С. 34-39.
51. Климова Е.А., Знойко О.О., Чуланов В.П. и др. Нарлапревир, ритонавир и софосбувир у пациентов с хроническим гепатитом С, инфицированных генотипом 1 вируса, без цирроза печени // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 1. С. 50-56. DOI: https://doi. org/10.33029/2305-3496-2020-9-1-50-56
52. Verna E.C. Management of advanced fibrosis in the context of hepatitis C virus infection // Top. Antivir. Med. 2017. Vol. 25, N 1. P. 7-11.
53. Boff da Costa R., Boff Costa M., Longo L. et al. Direct antiviral agents for hepatitis C and drug interaction risk: a retrospective cohort study with real and simulated data on medication interaction, prevalence of comorbidities and comedications // PLoS One. 2021. Vol. 16, N 2. Article ID e0245767. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0245767
54. Калиновская Е. Средневзвешенная стоимость схемы лечения гепатита С составляет 300-400 тыс. рублей // Фармацевтический вестник. URL: https:// pharmvestnik.ru/content/news/Srednevzveshennaya-stoimost-shemy-lecheniya-gepatita-S-sostavlyaet-300-400-tys-rublei.html
55. Smith D.B., Pathirana S., Davidson F. et al. The origin of hepatitis C virus genotypes // J. Gen. Virol. 1997. Vol. 78, pt 2. P. 321-328. DOI: https://doi. org/10.1099/0022-1317-78-2-321
56. Pawlotsky J.-M. Hepatitis C virus resistance to direct-acting antiviral drugs in interferon-free regimens // Gastroenterology. 2016. Vol. 151, N 1. P. 70-86. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.04.003
57. Hedskog C., Dvory-Sobol H., Gontcharova V. et al. Evolution of the HCV viral population from a patient with S282T detected at relapse after sofosbuvir monotherapy // J. Viral Hepat. 2015. Vol. 22, N 11. P. 871-881. DOI: https:// doi.org/10.1111/jvh.12405
58. Cada D.J., Kim A.P., Baker D.E. Elbasvir/grazoprevir // Hosp. Pharm. 2016. Vol. 51, N 8. P. 665-686. DOI: https://doi.org/10.1310/hpj5108-665
59. Ridruejo E., Pereson M.J., Flichman D.M., Di Lello F.A. Hepatitis C virus treatment failure: Clinical utility for testing resistance-associated substitutions // World J. Hepatol. 2021. Vol. 13, N 9. P. 1069-1078. DOI: https://doi.org/10.4254/wjh. v13.i9.1069
7. Gower E., Estes C., Blach S., et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014; 61 (1): 45-57. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jhep.2014.07.027
8. Pokrovsky V.I., Totolyan A.A. (eds.). Viral hepatitis in the Russian Federation. Analytical review. Is. 11. Saint Petersburg: St. Petersburg Pasteur Institute, 2018: 112 p. (in Russian)
9. Mamedov M.K., Mikhilov M.I. Main directions and stages of investigation of hepatitis C virus and its infection and most important achievements in the struggle with viral hepatitis C. Biomeditsina (Baku) [Biomedicine (Baku)]. 2019; 17 (3): 4-17. DOI: https://doi.org/10.24411/1815-3917-2019-10017 (in Russian)
10. Di Bisceglie A.M., Martin P., Kassianides C., et al. Recombinant interferon alfa therapy for chronic hepatitis C. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med. 1989; 321 (22): 1506-10. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJM198911303212204
11. Andronescu D., Diaconu S., Tiuca N., et al. Hepatitis C treatment & management. J Med Life. 2014; 7 (1): 31-6.
12. Poynard T., Marcellin P., Lee S.S., et al. Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus.
International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT). Lancet. 1998; 352 (9138): 1426-32. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(98)07124-4
13. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R., et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2002; 347 (13): 975 - 82. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa020047
14. Russmann S., Grattagliano I., Portincasa P., et al. Ribavirin-induced anemia: mechanisms, risk factors and related targets for future research. Curr Med Chem. 2006; 13 (27): 3351-7. DOI: https://doi.org/10.2174/0929867 0 6 77877 3 059
15. Rebetol® [US package insert]. Whitehouse Station: Merck & Co., 2015.
16. Brass V., Berke J.M., Montserret R., et al. Structural determinants for membrane association and dynamic organization of the hepatitis C virus NS3-4A complex. Proc Natl Acad Sci. 2008; 105 (38): 14 545-50. DOI: https://doi.org/10.1073/ pnas.0807298105
17. Bartenschlager R., Lohmann V., Penin F. The molecular and structural basis of advanced antiviral therapy for hepatitis C virus infection. Nat Rev Microbiol. 2013; 11 (7): 482-96. DOI: https://doi.org/10.1038/nrmicro3046
18. Poordad F., McCone J. Jr, Bacon B.R., et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011; 364 (13): 1195-206. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMoa1010494
19. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G., et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011; 364 (25): 2405-16. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1012912
20. Pan Q., Peppelenbosch M.P., Janssen H.L., de Knegt R.J. Telaprevir/boceprevir era: from bench to bed and back. World J Gastroenterol. 2012; 18 (43): 6183-8. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i43.6183
21. Sorbo M.C., Cento V., Di Maio V.C., et al. Hepatitis C virus drug resistance associated substitutions and their clinical relevance: Update 2018. Drug Resist Update. 2018; 37: 17-39. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drup.2018.01.004
22. Ludmerer S.W., Hirano T., Black S., et al. HCV evolutionary genetics of SVR versus virologic failure assessed from the vaniprevir phase III registration trials. Antiviral. Res. 2016; 130: 118-29. DOI: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2016.03.004
23. Manns M.P., Vierling J.M., Bacon B.R., et al. The combination of MK-5172, peginterferon, and ribavirin is effective in treatment-naive patients with hepatitis C virus genotype 1 infection without cirrhosis. Gastroenterology. 2014; 147 (2): 366-76.e6. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.04.006
24. Wang S.J., Huang C.F., Yu M.L. Elbasvir and grazoprevir for the treatment of hepatitis C. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021; 19 (9): 1071-81. DOI: https://doi. org/10.1080/14787210.2021.1874351
25. Wang X., Fan X., Deng H., et al. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotypes 1-6 infection: a systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2019; 54 (6): 780-9. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ijantimicag.2019.07.005
26. He Y., Staschke K.A., Tan S.L. HCV NS5A: a multifunctional regulator of cellular pathways and virus replication. In: S.L. Tan (ed.). Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology. Norfolk, UK: Horizon Bioscience, 2006; Chap 9.
27. McGivern D.R., Masaki T., Williford S., et al. Kinetic analyses reveal potent and early blockade of hepatitis C virus assembly by NS5A inhibitors. Gastroenterology. 2014; 147 (2): 453-62.e7. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.04.021
28. Ermis F., Senocak Tasci E. New treatment strategies for hepatitis C infection. World J Hepatol. 2015; 7 (17): 2100-9. DOI: https://doi.org/10.4254/wjh. v7.i17.2100
29. Scott L.J. Ledipasvir/sofosbuvir: a review in chronic hepatitis C. Drugs. 2018; 78 (2): 245-56. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-018-0864-z
30. Wedemeyer H., Craxi A., Zuckerman E., et al. Real-world effectiveness of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir±dasabuvir±ribavirin in patients with hepatitis C virus genotype 1 or 4 infection: a meta-analysis. J Viral Hepat. 2017; 24 (11): 936-43. DOI: https://doi.org/10.1111/jvh.12722
31. Cornberg M., Ahumada A., Aghemo A., et al. Safety and effectiveness using 8 weeks of glecaprevir/pibrentasvir in HCV-infected treatment-naive patients with compensated cirrhosis: the CREST study. Adv Ther. 2022; 39 (7): 3146-58. DOI: https://doi.org/10.1007/s12325-022-02158-6
32. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda, MD: National Library of Medicine (US), 2000 Feb 29. Identifier NCT05904470. A Phase 2, Safety and Efficacy of Bemnifosbuvir (BEM) and Ruzasvir (RZR) in Subjects with Chronic HCV. 2024. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05904470?term=NCT05904470& rank=1
33. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda, MD: National Library of Medicine (US), 2000 Feb 29. Identifier NCT05601518. Efficacy and Safety of Coblopasvir Hydrochloride Capsules Combined With Sofosbuvir Tablets for the Treatment of Chronic HCV Infection: a Prospective, Multi-center Real-world Study. 2022. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05601518?term=NCT05601518&ran k=1#more-information
34. Gao Y., Kong F., Li G., et al. Coblopasvir and sofosbuvir for treatment of chronic hepatitis C virus infection in China: a single-arm, open-label, phase 3 trial. Liver Int. 2020; 40 (11): 2685-93. DOI: https://doi.org/10.1111/liv.14633
35. Grakoui A., Wychowski C., Lin C., et al. Expression and identification of hepatitis C virus polyprotein cleavage products. J Virol. 1993; 67 (3): 1385-95. DOI: https:// doi.org/10.1128/JVI.67.3.1385-1395.1993
36. Lawitz E., Mangia A., Wyles D., et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2013; 368 (20): 1878-87. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMoa1214853
37. Kowdley K.V., Lawitz E., Crespo I., et al. Sofosbuvir with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin for treatment-naive patients with hepatitis C genotype-1 infection (ATOMIC): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet. 2013; 381 (9883): 2100-7. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60247-0
38. Lagos-Quintana M., Rauhut R., Yalcin A., et al. Identification of tissue-specific microRNAs from mouse. Curr Biol. 2002; 12 (9): 735-9. DOI: https://doi. org/10.1016/s0960-9822(02)00809-6
39. Takaki Y., Saito Y., Takasugi A., et al. Silencing of microRNA-122 is an early event during hepatocarcinogenesis from non-alcoholic steatohepatitis. Cancer Sci. 2014; 105 (10): 1254-60. DOI: https://doi.org/10.1111/cas.12498
40. Jopling C.L., Norman K.L., Sarnow P. Positive and negative modulation of viral and cellular mRNAs by liver-specific microRNA miR-122. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2006; 71: 369-76. DOI: https://doi.org/10.1101/sqb.2006.71.022
41. Titze-de-Almeida R., David C., Titze-de-Almeida S.S. The race of 10 synthetic RNAi-based drugs to the pharmaceutical market. Pharm Res. 2017; 34 (7): 1339-63. DOI: https://doi.org/10.1007/s11095-017-2134-2
42. Iacomino G. miRNAs: the road from bench to bedside. Genes. 2023; 14 (2): 314. DOI: https://doi.org/10.3390/genes14020314
43. Nigro P., Pompilio G., Capogrossi M.C. Cyclophilin A: a key player for human disease. Cell Death Dis. 2013; 4 (10): e888. DOI: https://doi.org/10.1038/ cddis.2013.410
44. Ure D.R., Trepanier D.J., Mayo P.R., Foster R.T. Cyclophilin inhibition as a potential treatment for nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Expert Opin Investig Drugs. 2020; 29 (2): 163-78. DOI: https://doi.org/10.1080/13543784.2020.1703948
45. Gallay P.A. Cyclophilin inhibitors: a novel class of promising host-targeting anti-HCV agents. Immunol Res. 2012; 52 (3): 200-10. DOI: https://doi.org/10.1007/ s12026-011-8263-5
46. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018; 69 (2): 461-511. DOI: https://doi.org/10.1016/jjhep.2018.03.026
47. Falade-Nwulia O., Suarez-Cuervo C., Nelson D.R., et al. Oral direct-acting agent therapy for hepatitis C virus infection: a systematic review. Ann Intern Med. 2017; 166: 637-48. DOI: https://doi.org/10.7326/M16-2575
48. Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection. Geneva: World Health Organization, 2018. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
49. Znoyko O.O. Practical aspects of the first interferon-free treatment regimen for chronic hepatitis C in Russia - 3D-therapy (paritaprevir /ritonavir + ombitasvir + dasabuvir). Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2015; (3): 96-103. (in Russian)
50. Burnevitch E.Z., Tikhonova N.Yu., Shanitsina S.E. Narlaprevir/ritonavir with peginterferon/ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya [Clinical Pharmacology and Therapy]. 2014; 23 (5): 34-9. (in Russian)
51. Klimova E.A., Znoyko O.O., Chulanov V.P., et al. Narlaprevir, ritonavir, and sofosbuvir in non-cirrhotic chronic hepatitis C genotype 1 infected patients. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (1): 50-6. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2020-9-1-50-56 (in Russian)
52. Verna E.C. Management of advanced fibrosis in the context of hepatitis C virus infection. Top Antivir Med. 2017; 25 (1): 7-11.
53. Boff da Costa R., Boff Costa M., Longo L., et al. Direct antiviral agents for hepatitis C and drug interaction risk: a retrospective cohort study with real and simulated data on medication interaction, prevalence of comorbidities and comedications. PLoS One. 2021; 16 (2): e0245767. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0245767
54. Kalinovskaya E The weighted average cost of a hepatitis C treatment regimen is 300-400 thousand rubles. Pharmaceutical Bulletin. URL: https://pharmvestnik. ru/content/news/Srednevzveshennaya-stoimost-shemy-lecheniya-gepatita-S-sostavlyaet-300-400-tys-rublei.html (in Russian)
55. Smith D.B., Pathirana S., Davidson F., et al. The origin of hepatitis C virus genotypes. J Gen Virol. 1997; 78 (pt 2): 321-8. DOI: https://doi.org/10.1099/0022-1317-78-2-321
56. Pawlotsky J.-M. Hepatitis C virus resistance to direct-acting antiviral drugs in interferon-free regimens. Gastroenterology. 2016; 151 (1): 70-86. DOI: https:// doi.org/10.1053/j.gastro.2016.04.003
57. Hedskog C., Dvory-Sobol H., Gontcharova V., et al. Evolution of the HCV viral population from a patient with S282T detected at relapse after sofosbuvir monotherapy. J Viral Hepat. 2015; 22 (11): 871-81. DOI: https://doi. org/10.1111/jvh.12405
58. Cada D.J., Kim A.P., Baker D.E. Elbasvir/grazoprevir. Hosp Pharm. 2016; 51 (8): 665-86. DOI: https://doi.org/10.1310/hpj5108-665
59. Ridruejo E., Pereson M.J., Flichman D.M., Di Lello F.A. Hepatitis C virus treatment failure: Clinical utility for testing resistance-associated substitutions. World J Hepatol. 2021; 13 (9): 1069-78. DOI: https://doi.org/10.4254/wjh.v13.i9.1069