CC BY
88
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Опыт терапии хронического вирусного гепатита С у детей старше 12 лет комбинированным препаратом прямого противовирусного действия, содержащим глекапревир и пибрентасвир
Венцловайте Н.Д.1, Горячева Л.Г.1, 2, Грешнякова В.А.1, Ефремова Н.А.1, Шилова И.В.1
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства», 197022, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 194100, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Хронический гепатит С (ХГС) - основная причина формирования цирроза печени. Как правило, при инфицировании в детском возрасте болезнь протекает малосимптомно и медленно прогрессирует, однако в ряде случаев возможно развитие выраженного фиброза и цирроза печени, гепатоцеллюляр-ной карциномы еще до достижения взрослого возраста. Внедрение препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) в педиатрическую практику кардинально изменило тактику терапии ХГС в детском возрасте.
Цель исследования - оценка безопасности и эффективности применения комбинированного ПППД (глекапревир/пибрентасвир) при лечении ХГС у детей старше 12 лет.
Материал и методы. Препарат (глекапревир/пибрентасвир) назначали 47 пациентам в возрасте 12-17 лет с подтвержденным диагнозом ХГС курсом 8 или 12 нед в зависимости от генотипа вируса и опыта предшествующей терапии.
Результаты. Противовирусную терапию с использованием интерфероновых схем ранее получили 8 (17%) больных, однако устойчивый вирусологический ответ достигнут не был. У 44,7% детей были сопутствующие заболевания. Биохимические изменения у большинства детей не коррелировали с уровнем вирусной нагрузки, в основном уровень трансаминаз был в пределах референсных значений, у 34,7% отмечали минимальное повышение (до 2 норм), у 1 (2,17%) пациента наблюдалась низкая биохимическая активность (2-5 норм), у 1 (2,17%) - умеренная (5-10 норм). У большинства детей в исследуемой группе выявлены начальные стадии фиброза. У 1 ребенка также выявлен стеатоз II степени, у 2 - стеатоз III степени.
У всех пациентов на 2-й неделе терапии произошла нормализация уровня трансаминаз, виремия сохранялась лишь у 2 детей. На 4-й неделе терапии в 100% случаев отмечалась элиминация вирусного гепатита С. За время терапии с использованием комбинации глекапревир/пибрентасвир не зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления. Наиболее частым нежелательным явлением при приеме препарата была гипербилирубинемия, у 2 детей отметили выраженный кожный зуд.
Заключение. Результаты проведенного исследования подтвердили обоснованность начала терапии ХГС у подростков, а также безопасность и высокую эффективность применения комбинации глекапревир/ пибрентасвир у детей 12-17 лет. Доступность ПППД для детей в рамках региональных программ приближает выполнение задачи элиминации вирусного гепатита С в Российской Федерации.
Ключевые слова:
хронический гепатит С, фиброз печени, цирроз печени, противовирусная терапия, препараты прямого
противовирусного действия, терапия ХГС у детей
Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии финансирования. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Венцловайте Н.Д., Горячева Л.Г., Грешнякова В.А., Ефремова Н.А., Шилова И.В. Опыт терапии хронического вирусного гепатита С у детей старше 12 лет комбинированным препаратом прямого противовирусного действия, содержащим глекапревир и пибрентасвир // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 3. С. 57-66. DOI: https:// doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-3-57-66
Статья поступила в редакцию 08.06.2021. Принята в печать 11.09.2021.
HCV treatment experience in children over 12 years old with a combined direct acting antiviral containing glecaprevir and pibrentasvir
Ventslovayte N.D.1, Goriacheva L.G.1,2, Greshnyakova V.A.1, Efremova N.A.1, Shilova I.V.1
1 Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases under the Federal Medical Biological Agency, 197022, St. Petersburg, Russian Federation
2 Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Health of Russia, 194100, St. Petersburg, Russian Federation
Hepatitis C virus (HCV) is one of the main causes of cirrhosis. In childhood, the disease is usually low-symptomatic and progresses slowly, however, in some cases, a severe fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma might occur. Direct antiviral drugs (DAAs) have radically changed pediatric practice and the tactics of HCV treatment among kids.
The aim of the study was to analyze safety and efficacy of a combined DAA (glecaprevir/pibrentasvir) in HCV treatment in children 12 y.o. and above.
Material and methods. The drug (glecaprevir/pibrentasvir) was prescribed to 47 patients aged 12-17 with a confirmed HCV for either 8 or 12 weeks, depending on the genotype of the virus and the experience of previous therapy.
Results. 8 (17%) patients were previously cured by interferon-containing regimens, but a sustained viro-logical response was not achieved. 44.7% of children had comorbidities. For most children biochemical activity of HCV was low and did not correlate with the level of viral load, in most cases the level of transaminases (alanine aminotransferase) was within the reference values, in 34.7% cases there was a minimal increase (up to 2 norms), 1 (2.17%) patient had low biochemical activity (2-5 norms), 1 (2.17%) patient had moderate activity (5-10 norms). The majority of children in the study group had the initial stages of fibrosis. 1 child also had stage II steatosis, 2 children had stage III steatosis.
For all patients, the level of transaminases normalized 2 weeks after the start of treatment, viremia persisted in 2 cases only. 4 weeks after the start of therapy 100% of patients showed early virological response. There were no registered serious adverse events during the treatment with glecaprevir/pibrentasvir. The most common adverse event was hyperbilirubinemia, 2 children noted severe pruritus.
Conclusion. The results of the study confirmed the validity of early start of HCV treatment in adolescents, as well as the safety and high efficacy of combination glecaprevir/pibrentasvir in children 12-17 y.o. The availability of DAAs for children in regional programs helps us to achieve the goals of chronic hepatitis C elimination in Russia.
Funding. Authors declare no funding.
Conflict of interest. The authors declare that they have no conflicts of interest.
For citation: Ventslovayte N.D., Goriacheva L.G., Goriacheva V.A., Efremova N.A., Shilova I.V. HCV treatment experience in children over 12 years old with a combined direct acting antiviral containing glecaprevir and pibrentasvir. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2021; 10 (3): 57-66. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-3-57-66 (in Russian) Received 08.06.2021. Accepted 11.09.2021.
Keywords:
chronic
hepatitis C, HCV, fibrosis, cirrhosis, antiviral therapy, direct acting antiviral, DAA, HCV treatment in children
Среди хронических заболеваний печени вирусный гепатит С (ВГС) является одной из основных проблем глобального здравоохранения. Несмотря на медленное прогрессирование заболевания, хронический гепатит С (ХГС) с высокой долей вероятности приводит к развитию цирроза печени (ЦП), гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и связанных с ними жизнеугрожающих осложнений [1].
По данным различных источников, от 64 до 103 млн человек (по данным Всемирной организации здравоохранения -71 млн) в мире страдают ХГС, что составляет по меньшей мере 1% населения [1, 2]. Ежегодно регистрируют около 1,75 млн новых случаев инфицирования, в 2015 г. 399 тыс. человек умерли от осложнений, связанных с ХГС, главным образом вследствие развития ГЦК [2].
Среди детей возрастной группы от 1 года до 15 лет в мире насчитывается около 11 млн инфицированных, из них у 6 млн определяется репликация вируса [1, 3-6]. Однако данные разнятся в связи с отсутствием в некоторых странах достоверной статистики в отношении инфицированных детей. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), Россия занимает 5-е место по заболеваемости ХГС среди детей (после Пакистана, Египта, Нигерии и Китая) [6].
До 1992 г. основной причиной инфицирования вирусом гепатита С были гемотрансфузии и парентеральные вмешательства. С внедрением скрининга доноров на маркеры вируса гепатита С, качественной дезинфекции медицинского оборудования, риск инфицирования значительно снизился и, по последним данным, не превышает 0,001-0,01% [3]. В настоящее время >60% детей заражаются вследствие перинатального контакта с инфицированной матерью, а, по данным T. Mizuochi и соавт., за последние 10 лет вертикальная трансмиссия стала причиной инфицирования 99% детей [3, 7]. Риск передачи инфекции при ХГС-инфекции в среднем составляет 5%, при коинфекции с ВИЧ повышается до 10% [3]. В случае перинатального инфицирования у 25-40% детей элиминация вируса происходит в течение первых 4 лет жизни, у 6-12% - после 4 лет, до достижения взрослого возраста, однако у большей части детей заболевание приобретает хронический характер [1].
Как правило, в детском возрасте ХГС имеет гладкое, малосимптомное течение. Часто гепатомегалия является единственным симптомом заболевания [1]. В ряде случаев наблюдают такие неспецифические симптомы, как головная боль, боль в животе, тошнота, рвота, неустойчивый стул, потеря аппетита, артралгии. Внепеченочные проявления (аутоиммунный тиреоидит, криоглобули-немия, мембранопролиферативный гломерулонефрит) в детском возрасте встречаются крайне редко [5]. Согласно данным, полученным F. BortoLotti и соавт., у 20% детей с ХГС были обнаружены антитела к микросомам печени и почек типа 1 (LKM-1), которые являются маркерами аутоиммунного процесса [8]. Несмотря на скудный характер симптомов, к 33 годам ЦП имеют треть пациентов, инфицированных в детстве, независимо от пути инфицирования [9]. Около 80% детей до достижения взрослого возраста не имеют признаков фиброза печени по результатам биопсии. Однако описаны случаи развития деком-пенсированного ЦП и ГЦК у детей до 3 лет [1, 10]. Прогрес-сированию фиброза способствуют такие сопутствующие состояния, как гематологические заболевания, ожирение, онкологические заболевания, коинфицированность ВИЧ, вирусным гепатитом В (ВГВ) и др. [11, 12]. Согласно проведенным исследованиям, дети с коинфекцией ВГС/ВГВ имеют более выраженный фиброз, чем дети с моноинфекцией, ЦП был выявлен у 21,5% детей с соче-танной инфекцией в сравнении с 2,5% у детей с моноинфекцией [13]. По результатам проведения транзиторной эластографии печени у 54 детей с коинфекцией ВГС/ВИЧ стадию фиброза >2 по шкале METAVIR (>7,3 кПа) имели 17 (39%) детей, из них у 8 (19%) выявлен выраженный фиброз или ЦП [14]. Известны 3 случая развития ГЦК у детей с ХГС [15]. Диагноз был поставлен пациентам
в подростковом возрасте, причем 2 ребенка имели отягощенный анамнез, 3-й пациент - без серьезной сопутствующей патологии [16].
Наличие ХГС нередко связано с развитием психосоциальных проблем. В исследовании J. Rodrigue и соавт. установлено, что 73% родителей обеспокоены здоровьем своего ребенка, особую озабоченность проявили родители маленьких детей в связи с вероятностью развития конечных стадий болезни в молодом возрасте. Родители пациентов, инфицированных перинатально, чувствуют свою вину в связи с передачей заболевания ребенку [17]. В связи с этими факторами матери с большей вероятностью полагали, что здоровье их детей было плохим и, вероятно, ухудшится в ближайшее время. В отличие от взрослых, пациенты подросткового возраста не высказывают серьезной обеспокоенности по поводу своего заболевания и не замечают значительных изменений в состоянии своего здоровья, которые бы повлияли на качество жизни. Тем не менее A. Nydegger и соавт.выявили, что физическое развитие и когнитивные способности у инфицированных пациентов были значительно ниже по сравнению с детьми без ВГС [18]. Ранняя элиминация вируса препятствует не только прогресси-рованию заболевания, развитию внепеченочных проявлений, аутоиммунных процессов, лимфопролиферативных заболеваний, но и психологических нарушений у детей. Еще одной социальной проблемой является распространение вирусного гепатита, связанное с началом половой жизни в подростковом возрасте [19, 20].
Анализ эффективности противовирусной терапии (ПВТ) ХГС у взрослых показал, что исходы лечения лучше у пациентов без выраженного фиброза, в сравнении с пациентами, имеющими признаки фиброза печени [12]. До 2017 г. единственным доступным препаратом для лечения ХГС у детей был пегилированный интерферон альфа (Пег-ИФН-а) в сочетании с рибавирином. В большинстве случаев курс терапии был ассоциирован с возникновением нежелательных явлений разной степени выраженности. Наиболее тяжелые проявления (длительно сохраняющаяся фебрильная лихорадка, снижение массы тела >10%, цитопения, алопеция, невротические нарушения, провокация аутоиммунных реакций и т.д.) регистрировали в основном у детей старшего возраста - от 12 до 17 лет [21, 22]. Эффективность данной схемы была сравнительно низкой: при лечении больных с 1в генотипом в сочетании с каскадной плазмафильтрацией (КПФ) эффективность составила 66,7% (против 26,3% без КПФ), а при лечении по схеме КПФ + Пег-ИФН + рибавирин - 71% (против 65% соответственно). У пациентов с 3а генотипом эффективность терапии была выше и составляла соответственно 81,8% (против 80%) и 87,5% (против 83%) [22, 23].
С 2017 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение комбинации софосбувир/леди-пасвир (для генотипов ВГС 1, 4, 5, 6) и софосбувир/ рибавирин (для генотипов 2 и 3) в возрастной группе 12-18 лет [1]. По результатам проведенных клинических исследований, частота достижения устойчивого вирусного ответа (УВО) при применении первой схемы составила 98%, второй комбинации - 97% (генотип 3), 100% (генотип 2) [24, 25]. В контролируемом исследовании
софосбувир/ледипасвир частота достижения УВО12 составила 99% для детей в возрасте 6-11 лет и 97% для детей в возрасте 3-5 лет [26]. Исследование DORA, часть 1, включавшее 47 детей старше 12 лет с генотипами 1-6 ХГС показало 100% эффективность терапии комбинацией глека-превир/пибрентасвир [27]. На данный момент проводится контролируемое исследование препарата у детей от 3 лет и старше.
Внедрение препаратов с прямым противовирусным действием (ПППД) в педиатрическую практику кардинально поменяло тактику терапии ХГС в детском возрасте. В настоящее время в Российской Федерации для лечения ХГС у детей могут быть использованы следующие схемы ПВТ: 1) с 3 лет -Пег-ИФН-а + рибавирин (генотип 2 и 3, курс 24 нед, генотип 1 и 4 - 48 нед); 2) с 12 лет - софосбувир + рибавирин (генотип 2, курс 12 нед, генотип 3 - 24 нед); 3) с 12 лет - глекапревир/ пибрентасвир (при всех генотипах, курс 8 нед); 4) с 12 лет либо для детей, имеющих массу тела >35 кг, - софосбувир/ велпатасвир (при всех генотипах, курс лечения составляет 12 нед); 5) с 12 лет софосбувир + ледипасвир в сочетании с рибавирином (для генотипов 1, 4, 5 и 6 курсом 12 или 24 нед). Эффективность ПВТ у детей при использовании любых схем терапии выше, чем у взрослых. Всемирная организация здравоохранения рекомендует проводить лечение всем детям старше 12 лет с диагнозом ХГС вне зависимости от стадии заболевания. Для детей младшего возраста с ХГС рекомендуется отсрочить лечение до достижения 12 лет, отказаться от терапии препаратами интерферонового ряда в связи с плохой переносимостью и недостаточной эффективностью по сравнению с ПППД.
Цель исследования - оценка безопасности и эффективности применения комбинированного ПППД (глекапревир/ пибрентасвир) для лечения ХГС у детей в возрасте 12-17 лет.
Таблица 1. Частота сопутствующей патологии у детей с хроническим гепатитом С, обследованных перед началом терапии препаратом прямого противовирусного действия
Сопутствующие заболевания Количество пациентов
абс. %
Неалкогольная жировая болезнь печени 4 8,7
Энцефалопатия 2 4,3
Астигматизм 2 4,3
Инфицированность микобакте-риями туберкулеза 2 4,3
Нейросенсорная тугоухость 1 2,1
Детский церебральный паралич 1 2,1
Хронический олигоартрит 1 2,1
Псориаз 1 2,1
Острый лимфобластный лейкоз в анамнезе 1 2,1
Врожденный порок сердца 1 2,1
Аденома гипофиза 1 2,1
Аутоиммунный тиреоидит 1 2,1
Хронический гастрит 1 2,1
Атопический дерматит 1 2,1
Желчнокаменная болезнь 1 2,1
Материал и методы
Исследование проведено в 2020-2021 гг. в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России (Санкт-Петербург). Терапия была назначена 47 пациентам в возрасте 12-17 лет с подтвержденным диагнозом ХГС. Все дети получили терапию ПППД (глекапревир/пибрентасвир) курсом 8 или 12 нед в зависимости от опыта предшествующей терапии в анам незе.
Диагноз подтвержден выявлением антител IgG класса к структурным (core) и неструктурным (NS3, NS4, NS5) белкам вируса гепатита С в сыворотке и плазме крови человека методом иммуноферментного анализа (с использованием тест-систем производства компании «Вектор-Бест», Новосибирск, Россия) и РНК вируса гепатита С методом поли-меразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флуо-ресцентной детекцией: набор реагентов для выявления РНК вируса гепатита C (HCV) в клиническом материале (крови) «АмплиСенс® HCV-FL»; методом ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме реального времени: набор реагентов для количественного определения РНК вируса гепатита C (HCV) «АмплиСенс НСТ-Монитор-FL»; методом ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией продуктов амплификации в режиме реального времени с уточнением генотипа ВГС: набор реагентов для выявления и дифференциации генотипов (1, 2, 3) вируса гепатита C в клиническом материале (крови) «АмплиСенс® HCV-1/2/3-FL», аналитическая чувствительность метода 2,5.
Стадию фиброза определяли методом эластометрии на аппарате FibroScan 502 ECHOSENS S.A.
Статистическую обработку данных исследования осуществляли с помощью модулей «Анализ данных» и «Мастер диаграмм» табличного редактора Excel, а также модулей BasicStatistics/TabLes (Базовые статистики и таблицы).
Результаты
Лечение было назначено 26 девочкам и 21 мальчику, у которых определили генотип 1, 2 или 3 ВГС. Ранее ПВТ с использованием интерфероновых схем получили 8 (17%) больных, однако УВО достигнут не был. Основная часть детей (n=38, 80,8%) была инфицирована перинатально, 5 (10,6%) пациентов имели в анамнезе операции и/или гемотрансфузии, у 4 (8,5%) больных источник инфекции не выявлен.
У многих пациентов были сопутствующие хронические заболевания (табл. 1), в том числе 5 (10,6%) пациентов имели избыточную массу тела (индекс массы тела 25-30 кг/м2), 2 (4,3%) пациента - ожирение III-IV степени (индекс массы тела >35 кг/м2).
По результатам генотипирования большинство (60,8%) детей имели генотип 1 вируса гепатита С, 30,4% детей -генотип 3, 8,7% - генотип 2. Вирусная нагрузка была различной: низкая - у 20 (42,6%) детей, средняя - у 11 (23,4%) детей, высокая - у 16 (34%) детей. При этом уровень виремии не коррелировал с биохимической активностью, в основном уровень трансаминаз (аланинаминотрансфе-разы, АЛТ) был в пределах референтных значений, у 34,7%
детей отмечалось минимальное повышение (до 2 норм), у 1 пациента (2,17%) - низкая биохимическая активность (2-5 норм), и лишь у одного - умеренная (5-10 норм). Уровень билирубина (за счет непрямой фракции) был незначительно повышен у 3 пациентов, значения превышали 2 нормы. У большинства детей клинический анализ крови не выявил особенностей, у 2 (4,3%) пациентов наблюдалась лейкопения, у 1 (2,1%) пациента - лейкоцитоз (без сдвига лейкоцитарной формулы и ускорения скорости оседания эритроцитов), у 5 (10,6%) - тромбоцитопения, у 2 (4,3%) пациентов - гипохромная анемия. Не выявлено нарушений белково-синтетической функции печени, коагулограмма у большинства детей без особенностей, лишь у 1 пациента выявлены легкие изменения (снижение протромбинового индекса до 69%, удлинение международного нормализованного отношения - 1,28). Интересной находкой стал сниженный уровень ферритина практически у половины пациентов (42,6%), при этом у 21,3% также наблюдали снижение показателя сывороточного железа, 2 (4,3%) пациента имели клинические проявления в виде железодефи-цитной анемии средней степени тяжести.
Эластография печени была проведена 38 пациентам. По результатам исследования более чем у половины пациентов (55%) были выявлены признаки фиброза в стадии FI [при этом у части пациентов (26% от общего числа) средняя эластичности печени соответствовала FI, в то время как у других (29% от общего числа) на фоне средних показателей эластичности печени, соответствующих F0, отмечались участки с FI]. Фиброз печени II-III стадии (FII-FIII) обнаружен лишь у незначительной части пациентов.
46 пациентов получили 8-недельный курс терапии препаратом глекапревир/пибрентасвир, 1 пациент - 12-недельный курс (генотип 3, ранее получал терапию препаратами интерферона). За время терапии не диагностировано ни одного серьезного нежелательного явления, которое потребовало бы отменить терапию. Среди побочных эффектов (табл. 2) наиболее часто отмечали фарингит (21,3%), иктеричность склер и кожных покровов (у 6 пациентов - 12,7%). У 2 (4,3%) пациентов на протяжении всей терапии сохранялся выраженный зуд, потребовавший приема антигистаминных препаратов и сорбентов с частичной эффективностью. Уровень IgE у этих пациентов был в пределах референсных значений, у 1 пациента лабораторно выявлено повышение концентрации желчных кислот.
По результатам лабораторного исследования (табл. 3) выявлено, что самым частым нежелательным явлением было повышение билирубина сыворотки крови (28,3%), преимущественно за счет непрямой фракции, при этом у 6 пациентов отмечено его повышение его >2 норм (>40 мкмоль/л). Нормализация АЛТ отмечена у всех лечившихся ПППД пациентов на 2-й неделе терапии. На момент окончания терапии и через 6 мес после нее сохранялись повышенные значения билирубина сыворотки крови только у 2 пациентов.
Через 2 нед терапии РНК HCV в сыворотке крови не обнаружена у 93% пациентов, а после 4 нед - у 98%. На момент окончания терапии УВО достигнут у всех пациентов. Все пациенты были обследованы через 12 нед после окончания терапии с отрицательными результатами на РНК
□ Без фиброза
■ Фиброз I стадии
■ Фиброз I-III стадии
Стадии фиброза печени у детей, обследованных перед проведением противовирусной терапии
НСТ. Спустя 24 нед после лечения обследованы 26 пациентов, у всех результат исследования РНК был отрицательным. Также наблюдали показатели АЛТ в пределах референсных значений.
Обсуждение
В результате проведенного исследования установлено, что несмотря на малосимптомное течение ХГС у большинства детей в подростковом возрасте выявляли начальные стадии фиброза. Эти данные противоречат результатам предыдущих исследований, утверждавших, что в большинстве случаев у инфицированных в детском возрасте в течение >20 лет наблюдается нормальная гистологическая картина печени [12, 28-31].
Среди детей с гистологическими изменениями лишь 1 пациент имел в анамнезе онкогематологическое заболевание, у 4 были признаки жирового гепатоза. С высокой вероятностью можно предположить, что избыток массы тела, инсулинорезистентность, неалкогольная жировая болезнь печени внесли свой вклад в патогенез развития фиброза. Терапия острого лимфобластного лейкоза включает агрессивную токсичную химиотерапию и гемотрансфузии, ведущие к перегрузке железом, что также усугубляет гистологическую активность [20, 21, 31]. Однако большая часть детей в исследовании не имела сопутствующих заболеваний, наблюдали гладкое течение гепатита с минимальной биохимической активностью (или ее отсутствием).
Таблица 2. Частота нежелательных явлений во время приема препарата прямого противовирусного действия
Нежелательные явления Количество пациентов
абс. I %
Фарингит 10 21,3
Иктеричность 6 12,7
Головная боль 2 4,3
Рвота 2 4,3
Кожный зуд 2 4,3
Диарея 1 2,1
Крапивница 1 2,1
Таблица 3. Результаты анализов крови
Показатель | Частота выявления лабораторных отклонений, абс. (%) |
до начала 5-7-й день от 2 нед приема окончание
терапии начала терапии ПППД приема ПППД
Лейкоцитоз (>9,0*109/л) 1 (2,1) 1 (2,1) 1 (2,1) 0
Лейкопения (<4,0*109/л) 1 (2,1) 1 (2,1) 3 (6,4) 2 (4,3)
Анемия (гемоглобин <110 г/л) 3 (6,4) 2 (4,3) 2 (4,3) 2 (4,3)
Тромбоцитопения (<180*109/л) 2 (4,3) 2 (4,3) 1 (2,1) 2 (4,3)
Эозинофилия (>6,0%) 0 2 (4,3) 4 (8,6) 0
Повышение уровня билирубина (>21 мкмоль/л) 4 (8,6) 13 (27,6) 6 (12,8) 2 (4,3)
Повышение аланинаминотрансферазы (>40 МЕ/л) 19 (40,4) 3 (4,3) 0 0
В эпоху интерферонотерапии было выявлено, что терапия ХГС может способствовать обратному развитию фиброза в ткани печени. Это было связано с доказанным анти-фибротическим действием самого интерферона [32, 33]. ПППД не обладают таким прямым эффектом. Однако согласно последним наблюдениям во взрослой группе элиминация вируса все же ассоциирована с регрессом фиброза [34-36]. В связи с недавней регистрацией назначения ПППД в качестве терапии детям до 18 лет эти данные весьма скудные и противоречивые. Так, D.M. Fahmy и соавт. (2021) выявили, что у большинства детей через год после терапии отмечалось снижение плотности печени, однако у отдельных больных, напротив, наблюдали прогрессирование фиброза [37].
Таким образом, своевременное начало терапии ХГС позволяет избежать прогрессирования фиброза печени во взрослом возрасте и, как следствие, развития ЦП и ГЦК у людей молодого возраста. Более того, раннее начало ПВТ может снизить риск инфицирования вирусом, связанный с началом половой жизни в подростковом возрасте [19, 20].
Из лабораторных особенностей интересной находкой стало снижение запасов железа в организме практически у половины пациентов (42,6%) в виде снижения ферри-тина, у 21,3% также наблюдали снижение сывороточного железа, 2 (4,3%) пациента имели клинические проявления железодефицитной анемии средней степени тяжести. Дефицит железа встречали как у детей, избирательных в пище, ограничивающих употребление мясных продуктов, так и в группах со сбалансированным здоровым питанием, поэтому нельзя исключить влияние самого вируса гепатита С на обмен железа.
Все пациенты завершили курс ПВТ и достигли УВО. За время исследования не зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления. Наиболее частым нежелательным явлением при приеме ПППД была гипербилирубинемия, за исключением 2 детей, повышенный уровень билирубина у которых отмечали как до начала лечения, так и на всех этапах наблюдения. Повышение было связано с непрямой
фракцией, не было признаков гемолитической анемии, уровень ретикулоцитов не превышал норму, нарастание уровня было ассоциировано с голоданием более 8 ч, что в совокупности позволяет предположить наличие синдрома Жильбера у этих пациентов. Столь частую регистрацию нарушения обмена билирубина у других пациентов можно объяснить глекапревир-опосредованным ингибированием белков -переносчиков билирубина.
Еще одним нежелательным явлением, ассоциированным с терапией, был выраженный кожный зуд. Прием сорбентов и антигистаминных препаратов лишь частично уменьшал выраженность симптома. Дети, развившие реакцию, не имели отягощенного аллергического анамнеза, при обследовании уровень 1дЕ сыворотки не превышал референсные значения. Один пациент был обследован на уровень желчных кислот в сыворотке крови, который оказался повышенным. Тем не менее курс терапии был завершен, после чего нежелательное явление полностью купировалось.
Заключение
Внедрение ПППД в педиатрическую практику кардинально изменило подход к терапии ХГС у детей. Простота и удобство применения, короткий курс лечения минимальные нежелательные явления в сочетании с высокой эффективностью позволяют полностью отказаться от использования интерферон-содержащих схем терапии с плохой переносимостью, инвазивностью введения и недостаточной эффективностью. Ожидается регистрация ПППД для лечения ХГС у детей с 3 лет, что позволит не откладывать лечение на более поздний срок. Существенным недостатком данной группы препаратов является их высокая стоимость. Однако введение региональных льготных программ позволяет решить эту проблему. Затраты на терапию несоизмеримо меньше средств, выделяемых на лечение больных с ЦП и ГЦК. Таким образом, увеличение доступности использования ПППД в некоторых регионах РФ приближает выполнение задачи элиминации ВГС начиная с детского возраста.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Венцловайте Наталья Дмитриевна (Natalia D. Ventslovayte) - младший научный сотрудник ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: ventslovayte.nd@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-9793-8358
*Генотигы 1-6
1. Dora MJ Jonas et aL Pharmacokinetics, Safety, arid Efficacy of Glecaprevir/Pibrentasvir in Pediatric Patients with Genotypes 1-6 Chronic HCV infection:
2. grts.rosminzdrav.ru, обращение 09.03.2021.
МАВИРЕТ У
глекапревир/пибрентасвир
Сильный союзник в борьбе с вирусом гепатита С
ъ Универсальный
Высокая эффективность в отношении ВГС всех генотипов*1
5= Бережный
Единственная комбинация, не требующая добавления рибавиринар независимо от профиля пациента2
8-недельный
8-недельный курс показан на любой стадии фиброза, включая компенсированный цирроз печени2
of the Dora Study HEPATOLOGY, VOLUME 68, NUMBER 1 (SUPPL), page 1Э47А, Abstr 2379
РЕГИСТРАЦИОННОЕ УДОСТОВЕРЕНИЕ: ЛП-004804. MHH: Глекапревир + Пибрентасвир. ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: противовирусное средство. КОД ATX: J05AP57. ПОКАЗАНИЯ: лечение хронического гепатита С у взрослых и детей с 12 лет. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к любому действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ; пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью [класс С по шкале Чайлд-Пью); совместное применение с атазанавиром, аторвастатином, симвастатаном, дабигатрана зтек-силатом, препаратами, содержащими эстрадиол, сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, например, рифампицином, карбамазепином, препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum], фенобарбиталом, фенитоином, примидоном; детский возраст до 12 лет; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ: применять совместное омепразолом (40 мг), дарунааиром/ритонавиром, эфавиренэом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг в день], дипжшом, праваста-тином, розувастатином, флувастатином, питавастатином, такролимусом. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: Рекомендуемая доза для взрослых и детей с 12 лет- 300 м г/120 мг в 1 приём (3 таблетки по 100мг/40 мг) 1 раз в сутки вовремя еды (см. табл.1 и табл.2]. Пациентам после трансплантации печени препарат Мавирет необходимо применять в течение как минимум 12 недель (см. раздел полной инструкции по применении «Особые указания»]. В случае если пациенту назначена более длительная терапия (в течение 16 недель], и во время терапии была проведена трансплантация печени, то 16 недельный курс лечения должен быть доведен до конца. ПРОПУСК ПРИЁМА ПРЕПАРАТА: В случае пропуска Мавирет можно принять в течение 10 часов после планового времени приема. Если с момента планового времени приема прошло более 18 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата. Если в течение 3 часов после приёма произошла рвота, то необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла позднее 3 часов после применения препарата Мавирет, то приём дополнительной дозы не требуется. Рекомендации к применению у пациентов пожилого возраста, детей, пациентов с нарушенной функцией почек, печени, пациентов после трансплантации печени или почки, пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1 содержатся в полной инструкции по применению. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: оценка безопасности у взрослых пациентов с компенсированной функцией печени [с циррозом печени или без него] проведена по результатам исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2 300 взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1,2,3.4.5 или 6, получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель. Очень частые нежелательные реакции (> 1/10): головная боль, утомляемость. Частые нежелательные реакции (от >1/100 до < 1/10): тошнота, диарея, астения. Менее чем у 0,1% взрослых пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). 0,1 % взрослых пациентов окончательно прекратили лечение по причине развития нежелательных реакций. Тип и тяжесть нежелательных реакций у взрослых пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени. Безопасность препарата Мавирет у детей, инфицированных ВГС генотипов 1-6 оценивалась в открытом исследовании 2/3 фазы с участием 47 пациентов в возрасте от 12 до 1В лет, получавших терапию в течение 8-16 недель. Нежелательные реакции, зафиксированные в ходе данного исследования были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у взрослых пациентов. Для получения подробной информации о побочных эффектах, пожалуйста, обратитесь к полной инструкции по медицинскому применению. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: описаны в полной инструкции по применению. Список препаратов, противопоказанных к применению с препаратом Мавирет, указан в разделе «Противопоказания». ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с ко инфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому следует проводить их мониторинг и ведение с соблюдением современных рекомендаций. Безопасность и эффективность применения у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не оценивались. Лечение должно основываться на оценке потенциальной пользы и рисков для каждого конкретного пациента. Мавирет не рекомендован при печеночной недостаточности средней тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности [класс С по шкале Чайлд-Пью]. У пациентов может наблюдаться улучшение функционирования печени в результате лечения ХВГС, выражающееся в улучшении метаболизма глюкозы в печени. Для пациентов с диабетом это означает улучшение показателей уровня глюкозы в крови. Редкие случаи симптоматической гипогликемии были зарегистрированы в рамках терапии препаратами прямого противовирусного действия, поэтому у пациентов с диабетом рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови для определения целесообразности коррекции доз сахароснижающих препаратов. ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ. МЕХАНИЗМАМИ: Препарат не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. ФОРМА ВЫПУСКА: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 40 мг. По 3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в блистере. Па 7 блистеров в пачке картонной, по 4 пачки картонных вместе с инструкцией по применению в пачке картонной. СРОК ГОДНОСТИ: 3 года. ХРА-
НИТЬ: при температуре не выше 25°С. УСЛОВИЯ ОТПУСКА: по рецепту. ВЛАДЕЛЕЦ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ: ООО «ЭббВи», Россия 125196, г. Москва, ул. Лесная, д. 7. зтаж 4, помещение 1. ПРОИЗВОДИТЕЛЬ ГОТОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ: Фурнье Лзбораториз Айрлэнд Лимитед, Ирландия. Эннгроув, Каррипвохилл. Ко. Корк, Ирландия. ФАСОВЩИК, УПАКОВЩИК, ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА: ЗббВи Дойчланд ГмбХ и Ко.КГ, Германия. Кнолльштрассе, 67061 Лкщвигсхафен, Германия. В случае упаковки/выпускающего контроля качества на территории РФ указывают: Производитель готовой лекарственной формы Фурнье Лзбораториз Айрлэнд Лимитед, Ирландия /Fournier Laboratories Ireland Limited. Ireland Эннгроув, Карригтвохилл, Ко. Корк, Ирландия / Anngrove, Camgtwohill, Co. Cork, Ireland. Фасовщик (первичная упаковка] ЭббВи Дойчланд ГмбХ и Ко. КГ, Германия / AhbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany Кнолльштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany. Упаковщик (вторичная улаковка], выпускающий контроль качества АО «OPTAT», Россия, 157092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново, тел./факс (4942) 650-806 Информация только для медицинских и фармацевтических работников. Для получения более подробной информации о препарате, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению препарата или обратитесь в ООО «ЭббВи»: 125196, г. Москва, ул. Лесная, д.7, БЦ «Белые Сады», здание «А», тел. +7495 258 42 77, факс +7 495 258 42 В7, e-mail: Russia.infoidabbvie.com
ТАБЛ. 1 РЕКОМЕНДОВАННАЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ, РАНЕЕ НЕ ПОЛУЧАВШИХ ЛЕЧЕНИЕ
Популяция пациентов Рекомендованная продолжительность лечения
Без цирроза печени С циррозом печени
ГТ1-6 8 недель 8 недель
ТАБЛ. 2 РЕКОМЕНДОВАННАЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ РЯ ПАЦИЕНТОВ, НЕ ОТВЕТИВШИХ НА ПРЕДЫДУЩУЮ ТЕРАПИЮ
Популяция пациентов Предшествующий режим терапии Рекомендованная продэлжительностьлечения
Без цирроза печени С циррозом печени
ГТ1 Ингибиторы №5А' без предшествующей терапии ингибиторами протеаэы №53/4А 16 нед&пь 16 недель
Ингибиторы протеазы №3/4А! без предшествующей терапии ингибиторами №5А 12 недель 12 недель
ГТ 1.2.4.5 или 6 Предшествующая терапия следующими режимами: интерферон [или пегнлнрованный интерферон] + рибавирин; интерферон [или пегнлнрованный интерферон) + рибавирин + софосбувир; софосбувир + рибавирин. 8 недель 12 недель
ГТЗ Предшествующая терапия следующими режимами: интерферон [или пегнлированный интерферон] + рибавирин; интерферон (или пегнлированный интерферон] + рибавирин + софосбувир; софосбувир + рибавирин 16 недель 16 недель
1. В клинических исследованию пациенты получали предшествующую терапию, содержащую ледипасвир и софосбувир или даклатасвир с пегилирован-ным интерфероном и рибавирином.
2. В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую симепревир и софосбувир, или симепревир, боцепревир, или телапревир с пегнлированным интерфероном или рибавирином
RU-MAVI-210012, март2021
obbvie
Горячева Лариса Георгиевна (Larisa G. Goriacheva) - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, профессор кафедры инфекционных заболеваний у детей ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: goriacheva@list.ru https://orcid.org: 0000-0001-7890-733X
Грешнякова Вера Александровна (Vera A. Greshnyakova) - кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела вирусных гепатитов ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: veramamayeva@gmail.com https://orcid.org: 0000-0002-4509-5352
Ефремова Наталья Александровна (Natalya A. Efremova) - младший научный сотрудник ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: naftusy@inbox.ru https://orcid.org: 0000-0001-7976-1045
Шилова Ирина Васильевна (Irina V. Shilova) - кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела вирусных гепатитов ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: babuin2004@list.ru https://orcid.org: 0000-0001-9240-0690
ЛИТЕРАТУРА
1. Indolfi G., Easterbrook P., Dusheiko G., El-Sayed M.H., Jonas M.M., Thorne C. et al. Hepatitis C virus infection in children and adolescents // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2019. Vol. 4, N 6. P. 477-487. DOI: https:// doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30046-9
2. WHO. Global hepatitis report, 2017. Geneva : World Health Organization, 2017.
3. Pawlowska M., Sobolewska-Pilarczyk M., Domagalski K. Hepatitis C virus infection in children in the era of direct-acting antiviral // World J. Gastroenterol. 2018. Vol. 24, N 24. P. 2555-2566. DOI: https://doi. org/10.3748/wjg.v24.i24.2555
4. Dhiman R.K., Grover G.S., Premkumar M., Taneja S., Duseja A., Rathi S., Satsangi S. Direct-acting antiviral therapy is safe and effective in pediatric chronic hepatitis C: the public health Perspective // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2019. Vol. 68, N 1. P. 74-80. DOI: https://doi. org/10.1097/MPG.0000000000002139
5. El-Shabrawi M., Hassanin F. Paediatric hepatitis C virus infection and its treatment: Present, past, and future // Arab. J. Gastroenterol. 2019. Vol. 20, N 3. P. 163-174. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajg.2019. 09.003
6. Razavi H., El-Sayed M. Updated global estimate of HCV infection in the pediatric population. 2016. http://cdafound.org/content/ Downloads/ Pediatric%20Prevalence%20161201.pdf (дата обращения: 18.07.2021)
7. Mizuochi T., Takano T., Yanagi T., Ushijima K., Suzuki M., Miyoshi Y. et al. Epidemiologic features of 348 children with hepatitis C virus infection over a 30-year period: a nationwide survey in Japan // J. Gastroenterol. 2018. Vol. 53, N 3. Р. 419-426.
8. Bortolotti F., Muratori L., Jara P. et al. Hepatitis C virus infection associated with liver-kidney microsomal antibody type 1 (LKM1) autoantibodies in children // J. Pediatr. 2003. Vol. 142, N 2. P. 185190.
9. Modin L., Arshad A., Wilkes B. et al. Epidemiology and natural history of hepatitis C virus infection among children and young people // J. Hepatol. 2019. Vol. 70, N 3. P. 371-378.
10. Guido M., Bortolotti F., Leandro G., Jara P., Hierro L., Larrauri J. et al. Fibrosis in chronic hepatitis C acquired in infancy: is it only a matter of time? // Am. J. Gastroenterol. 2003. Vol. 98, N 3. P. 660-663. DOI: https:// doi.org/10.1111/j.1572-0241.2003.07293.x
11. Indolfi G., Guido M., Azzari C., Resti M. Histopathology of hepatitis C in children, a systematic review: implications for treatment // Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 2015. Vol. 13, N 10. P. 1225-1235. DOI: https://doi.org/ 10.1586/14787210.2015.1070668
12 Goodman Z.D., Makhlouf H.R., Liu L. et al. Pathology of chronic hepatitis C in children: liver biopsy findings in the Peds-C Trial // Hepatology. 2008. Vol. 47, N 3. P. 836-843. DOI: https://doi.org/10.1002/hep. 22094
13. Cesaro S., Petris M.G., Rossetti F. et al. Chronic hepatitis C virus infection after treatment for pediatric malignancy // Blood. 1997. Vol. 90, N 3. P. 1315-1320. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.V90.3.1315
14. Turkova A. The European Paediatric HIV/ HCV Co-infection Study Group in European Pregnancy and Paediatric HIV Cohort Collaboration. Uptake and outcomes of HCV treatment in children and young adults with HIV/HCV co-infection in Europe. 20th International AIDS Conference; 20-25 July 2014, Melbourne, Australia.
15. Malik S., Dekio F., Wen J.W. Liver transplantation in a child with multifocal hepatocellular carcinoma hepatitis C and management of post-transplant viral recurrence using boceprevir // Pediatr. Transplant. 2014. Vol. 18, N 2. P. E64-E68. DOI: https://doi.org/10.1111/petr.122232
16. González-Peralta R.P., Langham M.R.Jr., Andres J.M., Mohan P., Colombani P.M., Alford M.K., Schwarz K.B. Hepatocellular carcinoma in 2 young adolescents with chronic hepatitis C // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2009. Vol. 48, N 5. P. 630-635. DOI: https://doi.org/10.1097/ MPG.0b013e318170af04
17. Rodrigue J.R., Balistreri W., Haber B., Jonas M.M., Mohan P., Molleston J.P. et al. Impact of hepatitis C virus infection on children and their caregivers: quality of life, cognitive, and emotional outcomes // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2009. Vol. 48, N 3. P. 341-347. DOI: https:// doi.org/10.1097/MPG.0b013e318185998f
18. Nydegger A., Srivastava A., Wake M., Smith A.L., Hardikar W. Health-related quality of life in children with hepatitis C acquired in the first year of life // J. Gastroenterol. Hepatol. 2008. Vol. 23, N 2. P. 226-230. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2007.04859.x
19. Morales A., Vallejo-Medina P., Abello-Luque D. et al. Sexual risk among Colombian adolescents: knowledge, attitudes, normative beliefs, perceived control, intention, and sexual behavior // BMC Public Health. 2018. Vol. 18, N 1. P. 1377. DOI: https://doi.org/10.1186/s12889-018-6311-y
20. Forsyth S., Rogstad K. Sexual health issues in adolescents and young adults [published correction appears in Clin Med (Lond). 2015. Vol. 15, N 6. P. 565] // Clin. Med. (Lond). 2015. Vol. 15, N 5. P. 447-451. DOI: https://doi.org/10.7861/clinmedicine.15-5-447
21. Горячева Л.Г., Рогозина Н.В., Шилова И.В., Карев В.Е., Грешнякова В.А. Диагностика и лечение хронических гепатитов у детей. Медицинское пособие. Санкт-Петербург, 2016
22. González-Peralta R.P., Kelly D.A., Haber B. et al. Interferon alfa-2b in combination with ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in children: efficacy, safety, and pharmacokinetics // Hepatology. 2005. Vol. 42, N 5. P. 1010-1018. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.20884
23. Горячева Л.Г., Грешнякова В.А. Каскадная плазмофильтрация в комплексной терапии хронических гепатитов у детей. В сб: Актуальные вопросы гепатологии: экспериментальная гепатология, терапевтическая гепатология, хирургическая гепатология : Материалы XI Международного симпозиума гепатологов Беларуси, Гродно, 2 октября 2015 г. Гродно: Гродненский государственный медицинский университет, 2015. С. 33-36.
24. Balistreri W.F., Murray K.F., Rosenthal P. et al. The safety and effectiveness of ledipasvir-sofosbuvir in adolescents 12-17 years old with
hepatitis C virus genotype 1 infection // Hepatology. 2017. Vol. 66, N 2. P. 371-378. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.28995
25. Wirth S., Rosenthal P., Gonzalez-Peralta R.P. et al. Sofosbuvir and ribavirin in adolescents 12-17 years old with hepatitis C virus genotype 2 or 3 infection // Hepatology. 2017. Vol. 66, N 4. P. 1102-1110. DOI: https:// doi.org/10.1002/hep.29278
26. Murray K.F., Balistreri W.F., Bansal S., Whitworth S., Evans H.M., Gonzalez-Peralta R.P. et al. Safety and efficacy of ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin for chronic hepatitis C in children ages 6-11 // Hepatology. 2018. Vol. 68, N 6. P. 2158-2166. DOI: https://doi. org/10.1002/hep.30123
27. Jonas M.M., Squires R.H., Rhee S.M., Lin C.W., Bessho K., Feiterna-Sperling C. et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of glecaprevir/ pibrentasvir in pediatric patients with genotypes 1-6 chronic HCV infection: Part 1 of the Dora Study // Hepatology. 2018. Vol. 68, suppl. P. 1347A-1348A.
28. Волынец Г.В. Современный взгляд на лечение хронического гепатита С у детей и подростков // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019. Т. 64, № 6. С. 11-19. DOI: https://doi.org/10. 21508/1027-4065-2019-64-6-11-19
29. Harris H.E., Mieli-Vergani G., Kelly D., Davison S., Gibb D.M., Ramsay M.E.; HCV National Register Steering Group. A national sample of individuals who acquired hepatitis C virus infections in childhood or adolescence: risk factors for advanced disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2007. Vol. 45, N 3. P. 335-341. DOI: https://doi.org/10.1097/ MPG.0b013e3180dc9337 3
30. Iorio R., Giannattasio A., Sepe A., Terracciano L.M., Vecchione R., Vegnente A. Chronic hepatitis C in childhood: an 18-year experience // Clin. Infect. Dis. 2005. Vol. 41, N 10. P. 1431-1437. DOI: https://doi. org/10.1086/497141
31. Mohan P., Barton B.A., Narkewicz M.R., Molleston J.P., Gonzalez-Peralta R.P., Rosenthal P. et al. Evaluating progression of liver disease from repeat liver biopsies in children with chronic hepatitis C - a retrospective
study // Hepatology. 2013. Vol. 58, N 5. P. 1580-1586. DOI: https://doi. org/10.1002/hep.26519
32. Camma C., Di Bonna D., Schepis F., Heathcote E.J., Zeuzem S., Pockros P.J. et al. Effect of peginterferon alfa-2a on liver histology in peginterferon alfa-2a on liver histology in chronic hepatitis C: a metaanalysis of individual patient data // Hepatology. 2004. Vol. 39, N 2. P. 333-342. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.20073
33. Rodríguez-Torres M., Rodríguez-Orengo J.F., Ríos-Bedoya C.F., Fernández-Carbia A., Marxuach-Cuétara A.M., López-Torres A., Jiménez-Rivera J. Effect of hepatitis C virus treatment in fibrosis progression rate (FPR) and time to cirrhosis (TTC) in patients co-infected with human immunodeficiency virus: A paired liver biopsy study // J. Hepatol. 2007. Vol. 46, N 4. P. 613-619. DOI: https://doi.org/10.1016/jjhep.2006.12.011
34. Chan J., Gogela N., Zheng H., Lammert S., Ajayi T., Fricker Z. et al. Direct-acting antiviral therapy for chronic HCV infection results in liver stiffness regression over 12 months post-treatment // Dig. Dis. Sci. 2018. Vol. 63, N 2. P. 486-492. DOI: https://doi.org/10.1007/s10620-017-4749-x
35. Bachofner J.A., Valli P.V., Kröger A., Bergamin I., Künzler P., Baserga A. et al. Direct antiviral agent treatment of chronic hepatitis C results in rapid regression of transient elastography and fibrosis markers Fibrosis-4 score and aspartate aminotransferase-platelet ratio index // Liver Int. 2017. Vol. 37, N 3. P. 369-376.
36. Tada T., Kumada T., Toyoda H., Mizuno K., Sone Y., Kataoka S. et al. Improvement of liver stiffness in patients with hepatitis C virus infection who received direct-acting antiviral therapy and achieved sustained virological response // J. Gastroenterol. Hepatol. 2017. Vol. 32, N 12. P. 1982-1988. DOI: https://doi.org/10.1111/jgh.13788
37. Fahmy D.M., Shokeir M., El Zeiny S.M., Jonas M.M., Abdallah A. Changes in liver stiffness and noninvasive fibrosis scores in Egyptian adolescents successfully treated with ledipasvir-sofosbuvir for chronic hepatitis C virus infection // J. Pediatr. 2021. Vol. 231. P. 110-116. DOI: https://doi.org/10.1016/jjpeds.2020.12.031
REFERENCES
1. Indolfi G., Easterbrook P., Dusheiko G., El-Sayed M.H., Jonas M.M., Thorne C., et al. Hepatitis C virus infection in children and adolescents. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019; 4 (6): 477-87. DOI: https://doi. org/10.1016/S2468-1253(19)30046-9
2. WHO. Global hepatitis report, 2017. Geneva: World Health Organization, 2017.
3. Pawlowska M., Sobolewska-Pilarczyk M., Domagalski K. Hepatitis C virus infection in children in the era of direct-acting antiviral. World J Gastroenterol. 2018; 24 (24): 2555-66. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v24.i24.2555
4. Dhiman R.K., Grover G.S., Premkumar M., Taneja S., Duseja A., Rathi S., Satsangi S. Direct-acting antiviral therapy is safe and effective in pediatric chronic hepatitis C: the public health Perspective. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019; 68 (1): 74-80. DOI: https://doi.org/10.1097/ MPG.0000000000002139
5. El-Shabrawi M., Hassanin F. Paediatric hepatitis C virus infection and its treatment: Present, past, and future. Arab J Gastroenterol. 2019; 20 (3): 163-74. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajg.2019.09.003
6. Razavi H., El-Sayed M. Updated global estimate of HCV infection in the pediatric population. 2016. http://cdafound.org/content/ Downloads/ Pediatric%20Prevalence%20161201.pdf (date of access: July 18, 2021)
7. Mizuochi T., Takano T., Yanagi T., Ushijima K., Suzuki M., Miyoshi Y., et al. Epidemiologic features of 348 children with hepatitis C virus infection over a 30-year period: a nationwide survey in Japan. J Gastroenterol. 2018; 53 (3): 419-26.
8. Bortolotti F., Muratori L., Jara P., et al. Hepatitis C virus infection associated with liver-kidney microsomal antibody type 1 (LKM1) autoantibodies in children. J Pediatr. 2003; 142 (2): 185-90.
9. Modin L., Arshad A., Wilkes B., et al. Epidemiology and natural history of hepatitis C virus infection among children and young people. J Hepatol. 2019; 70 (3): 371-8.
10. Guido M., Bortolotti F., Leandro G., Jara P., Hierro L., Larrauri J., et al. Fibrosis in chronic hepatitis C acquired in infancy: is it only a matter of time? Am J Gastroenterol. 2003; 98 (3): 660-3. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1572-0241.2003.07293.x
11. Indolfi G., Guido M., Azzari C., Resti M. Histopathology of hepatitis C in children, a systematic review: implications for treatment. Expert Rev Anti
Infect Ther. 2015; 13 (10): 1225-35. DOI: https://doi.org/10.1586/1478 7210.2015.1070668
12 Goodman Z.D., Makhlouf H.R., Liu L., et al. Pathology of chronic hepatitis C in children: liver biopsy findings in the Peds-C Trial. Hepatology. 2008; 47 (3): 836-43. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.22094
13. Cesaro S., Petris M.G., Rossetti F., et al. Chronic hepatitis C virus infection after treatment for pediatric malignancy. Blood. 1997; 90 (3): 1315-20. DOI: https://doi.org/10.1182/bIood.V90.31315
14. Turkova A. The European Paediatric HIV/ HCV Co-infection Study Group in European Pregnancy and Paediatric HIV Cohort Collaboration. Uptake and outcomes of HCV treatment in children and young adults with HIV/ HCV co-infection in Europe. 20th International AIDS Conference; 20-25 July 2014, Melbourne, Australia.
15. Malik S., Dekio F., Wen J.W. Liver transplantation in a child with multifocal hepatocellular carcinoma hepatitis C and management of post-transplant viral recurrence using boceprevir. Pediatr Transplant. 2014; 18 (2): E64-8. DOI: https://doi.org/10.1111/petr.122232
16. González-Peralta R.P., Langham M.R.Jr., Andres J.M., Mohan P., Co-lombani P.M., Alford M.K., Schwarz K.B. Hepatocellular carcinoma in 2 young adolescents with chronic hepatitis C. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009; 48 (5): 630-5. DOI: https://doi.org/10.1097/MPG.0b013e318170af04
17. Rodrigue J.R., Balistreri W., Haber B., Jonas M.M., Mohan P., Molleston J.P., et al. Impact of hepatitis C virus infection on children and their caregivers: quality of life, cognitive, and emotional outcomes. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009; 48 (3): 341-7. DOI: https://doi.org/10.1097/ MPG.0b013e318185998f
18. Nydegger A., Srivastava A., Wake M., Smith A.L., Hardikar W. Health-related quality of life in children with hepatitis C acquired in the first year of life. J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23 (2): 226-30. DOI: https:// doi.org/10.1111/j.1440-1746.2007.04859.x
19. Morales A., Vallejo-Medina P., Abello-Luque D., et al. Sexual risk among Colombian adolescents: knowledge, attitudes, normative beliefs, perceived control, intention, and sexual behavior. BMC Public Health. 2018; 18 (1): 1377. DOI: https://doi.org/10.1186/s12889-018-6311-y
20. Forsyth S., Rogstad K. Sexual health issues in adolescents and young adults [published correction appears in Clin Med (Lond). 2015.
Vol. 15, N 6. P. 565]. Clin Med (Lond). 2015; 15 (5): 447-51. DOI: https:// dol.org/10.7861/cllnmedlclne.15-5-447
21. Goryacheva L.G., Rogozina N.V., Shilova I.V., Karev V.E., Greshnya-kova V.A .Diagnostics and treatment of chronic hepatitis in children. Medical benefit. St. Petersburg, 2016. (in Russian)
22. González-Peralta R.P., Kelly D.A., Haber B., et al. Interferon alfa-2b in combination with ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in children: efficacy, safety, and pharmacokinetics. Hepatology. 2005; 42 (5): 1010-8. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.20884
23. Goriacheva L.G., Greshniakova V.A. Cascade plazmofiltration in complex therapy of chronic hepatitides at children. In the collection: Current issues of hepatology: experimental hepatology, therapeutic hepatology, surgical hepatology: Materials of the XI International Symposium of Belarusian Hepatologists, Grodno, October 2, 2015, Grodno: Grodno State Medical University, 2015: 33-6. (in Russian)
24. Balistreri W.F., Murray K.F., Rosenthal P., et al. The safety and effectiveness of ledipasvir-sofosbuvir in adolescents 12-17 years old with hepatitis C virus genotype 1 infection. Hepatology. 2017; 66 (2): 371-8. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.28995
25. Wirth S., Rosenthal P., Gonzalez-Peralta R.P., et al. Sofosbuvir and ribavirin in adolescents 12-17 years old with hepatitis C virus genotype 2 or 3 infection. Hepatology. 2017; 66 (4): 1102-10. DOI: https://doi. org/10.1002/hep.29278
26. Murray K.F., Balistreri W.F., Bansal S., Whitworth S., Evans H.M., Gonzalez-Peralta R.P., et al. Safety and efficacy of ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin for chronic hepatitis C in children ages 6-11. Hepatology. 2018; 68 (6): 2158-66. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.30123
27. Jonas M.M., Squires R.H., Rhee S.M., Lin C.W., Bessho K., Feiterna-Sperling C., et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of glecaprevir/pi-brentasvir in pediatric patients with genotypes 1-6 chronic HCV infection: Part 1 of the Dora Study. Hepatology. 2018; 68 (suppl): 1347A-8A.
28. Volynets G.V. A modern view on the treatment of chronic hepatitis C in children and adolescents. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pedi-atrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2019; 64 (6): 11-9. DOI: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2019-64-6-11-19 (in Russian)
29. Harris H.E., Mieli-Vergani G., Kelly D., Davison S., Gibb D.M., Ramsay M.E.; HCV National Register Steering Group. A national sample of individuals who acquired hepatitis C virus infections in childhood or adolescence:
risk factors for advanced disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007; 45 (3): 335-41. DOI: https://doi.org/10.1097/MPG.0b013e3180dc9337 3
30. Iorio R., Giannattasio A., Sepe A., Terracciano L.M., Vecchione R., Vegnente A. Chronic hepatitis C in childhood: an 18-year experience. Clin Infect Dis. 2005; 41 (10): 1431-7. DOI: https://doi.org/10.1086/497141
31. Mohan P., Barton B.A., Narkewicz M.R., Molleston J.P., Gonzalez-Peralta R.P., Rosenthal P., et al. Evaluating progression of liver disease from repeat liver biopsies in children with chronic hepatitis C - a retrospective study. Hepatology. 2013; 58 (5): 1580-6. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.26519
32. Camma C., Di Bonna D., Schepis F., Heathcote E.J., Zeuzem S., Pockros P.J., et al. Effect of peginterferon alfa-2a on liver histology in pegin-terferon alfa-2a on liver histology in chronic hepatitis C: a meta-analysis of individual patient data. Hepatology. 2004; 39 (2): 333-42. DOI: https:// doi.org/10.1002/hep.20073
33. Rodríguez-Torres M., Rodríguez-Orengo J.F., Ríos-Bedoya C.F., Fernández-Carbia A., Marxuach-Cuétara A.M., López-Torres A., Jiménez-Rivera J. Effect of hepatitis C virus treatment in fibrosis progression rate (FPR) and time to cirrhosis (TTC) in patients co-infected with human immunodeficiency virus: A paired liver biopsy study. J Hepatol. 2007; 46 (4): 613-9. DOI: https://doi.org/10.1016/jjhep.2006.12.011
34. Chan J., Gogela N., Zheng H., Lammert S., Ajayi T., Fricker Z., et al. Direct-acting antiviral therapy for chronic HCV infection results in liver stiffness regression over 12 months post-treatment. Dig Dis Sci. 2018; 63 (2): 486-92. DOI: https://doi.org/10.1007/s10620-017-4749-x
35. Bachofner J.A., Valli P.V., Kroger A., Bergamin I., Künzler P., Baserga A., et al. Direct antiviral agent treatment of chronic hepatitis C results in rapid regression of transient elastography and fibrosis markers Fibrosis-4 score and aspartate aminotransferase-platelet ratio index. Liver Int. 2017; 37 (3): 369-76.
36. Tada T., Kumada T., Toyoda H., Mizuno K., Sone Y., Kataoka S., et al. Improvement of liver stiffness in patients with hepatitis C virus infection who received direct-acting antiviral therapy and achieved sustained virological response. J Gastroenterol Hepatol. 2017; 32 (12): 1982-8. DOI: https://doi.org/10.1111/jgh.13788
37. Fahmy D.M., Shokeir M., El Zeiny S.M., Jonas M.M., Abdallah A. Changes in liver stiffness and noninvasive fibrosis scores in Egyptian adolescents successfully treated with ledipasvir-sofosbuvir for chronic hepatitis C virus infection. J Pediatr. 2021; 231: 110-6. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jpeds.2020.12.031
