CC BY
71
© И. M. Кутырина, 2000
УДК 616.12-008.331.1-092-02:616.61
И. М. Кутырина
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ПОЧЕЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ
I.M.Kutyrina
CURRENT ASPECTS OF PATHOGENESIS OF RENAL ARTERIAL HYPERTENSION
Россия
Согласно современной классификации артериальных гипертоний, под почечной гипертонией (ПГ) обычно понимают артериальную гипертонию, патогенетически связанную с заболеванием почек. Это самая большая группа среди вторичных гипертоний, которая по численности составляет около 5% от числа всех больных, страдающих артериальной гипертонией. Даже при еще нормальной функции почек ПГ наблюдается в 2—4 раза чаще, чем в общей популяции. При почечной недостаточности частота ее воз-
Схема 1. Генез объем-зависимой артериальной гипертонии.
растает, достигая 85—90% в стадии терминальной почечной недостаточности; нормотензивны-ми остаются только те больные, которые страдают сольтеряющими заболеваниями почек [6].
Связь между состоянием почек и АГ сложна и образует порочный круг, где почки являются одновременно и причиной АГ и органом-мишенью.
Патогенез почечной артериальной гипертонии. На современном этапе выделяют несколько факторов патогенеза ПГ:
• задержка натрия и воды;
• дисрегуляция прессорных и депрессорных гормонов;
• повышенное образование свободных радикалов;
• ишемия почки;
• генные нарушения. Важнейшим патогенетическим
фактором ПГ при диффузных заболеваниях почек является задержка натрия и жидкости с увеличением объема внеклеточной жидкости. Этот механизм развития почечной АГ является самым частым. Гипертония, зависимая от объема, выявляется у 80— 90% больных с поражением почек (схема 1).
Непосредственные эффекты почечной задержки натрия можно представить следующим образом. Накопление натрия в организме приводит к развитию гипер-волемии с последующим увеличением сердечного выброса (СВ). Одновременно увеличивается объем внеклеточной жидкости, повышается содержание натрия в сосудистой стенке, что приводит к ее набуханию и повышению чувствительности к прессорным влияниям вазоконстрикторых гормо-
нов (ангиотензина, катехол-аминов, вазопрессина, сосудосуживающих гормонов эндотелия). Повышение уровня внутрисосудистого натрия сопровождается одновременным накоплением ионов кальция в цитозоле, что создает основу высокого общего периферического сопротивления (ОПС) и общего почечного сосудистого сопротивления (ОПСС), т. е. задержка натрия и воды почками оказывает воздействие на оба фактора регуляции АД — на величину СВ и на величину ОПС и ОПСС [2].
При заболеваниях почек выявляют много причин, вызы-вающих почечную задержку натрия. В первую очередь — это поражения почечных клубочков с последующим снижением массы действующих не-фронов, активные воспалительные процессы в почечной паренхиме, нарушенная обработка натрия в нефроне с усилением реабсорбции электролита как в проксимальном, так и в дистальном канальцах и собирательной трубке. В последние годы обсуждается роль в гснсзс задержки натрия и первичных ту булоинтерстициальных нарушений.
Представленные данные делают понятным, почему гипотензивная терапия при ПГ должна начинаться с ограничения поваренной соли и назначения диуретиков.
Почечная гипертония, не зависимая от объема, выявляется у 5—10% больных. При этом варианте гипертонии ОЦК, как правило, нормальный. В случае выявления его повышенных значений снижение повышенного ОЦК до нормы не восстанавливает давление крови до нормальных значений. Величина СВ также может быть повышенной или нормальной. В случае повышенного СВ снижение его также не нормализует АД. Причинный дефект повышения АД следует искать в нарушении сосудистого тонуса (схема 2).
Физиологическими регуляторами сосудистого тонуса являются вазоактивные гормоны — вазоконстрикторные гормоны (ангиотензин II, катехоламины, констрикторные гормоны эндотелия — эндотелины), которые находятся в физиологической взаимосвязи с сосудорасширяющими гормонами (кининами, простагландинами, каль-цитонин -генсвязанным пептидом, сосудорасширяющими гормонами эндотелия).
При заболеваниях почек выявляют нарушение физиологических взаимосвязей в каждой из
этих парных систем вазоконстриктор — вазоди-лататор в пользу активации вазоконстриктора.
Дисрегуляция прессорных и депрессорных гормональных систем. При почечной патологии причиной активации одного из сильнейших вазо-констрикторов — ангиотензина II—является одновременное воздействие на системы, определяющие секрецию ренина почками, двух факторов. С одной стороны, это задержка натрия в организме и соответственное ей увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК), которые по законам физиологии подавляют секрецию ренина в ЮГА почки. Вместе с этим, имеется ишемия отдельных нефронов вследствие поражения приводящих сосудов почек, которая вызывает рост секреции ренина. В результате суммарное воздействие этих факторов приводит к развитию так называемой относительной гиперренинемии, т. е повышенной активности ренин-ангиотензиновой системы (РАС) для данной степени задержки натрия и данного объема ОЦК. В последние годы в генезе развития относительной гиперренинемии придают значение, в первую очередь, активации локально-почечной РАС, а также местному образованию ренина и ангиотензина П за счет экспрессии гена ренина в сосуды и ткани.
Физиологическая система почечных сосудорасширяющих гормонов представлена почечными простагландинами и калликреин-кининовой системой (ККС). Их физиологические свойства-расслабление сосудов и усиление экскреции натрия — противодействуют развитию артериаль-
ной гипертонии. Но при патологии почек синтез как простагландинов, так и кининов резко снижен; появились сообщения о роли генетических повреждений системы почечных рецепторов ККС, вносящих свой вклад в развитие почечной АГ.
Важную роль в генезе АГ играет и снижение продукции мозговым слоем почек сосудорасширяющего липида медулчипина, эффекты которого подробно разрабатывались в работах Е.Е. МшгЬеас! [4].
Еще один механизм развития гипертонии при патологии почек — это повышение симпатической активности. Давно было показано, что у больных с почечной недостаточностью повышена концентрация норадреналина в крови. Также был известен факт, что антиадренергические препараты эффективно снижают АД у больных с патологией почек, что свидетельствовало о повышении симпатической активности. Однако только в последних работах было показано, что склеротически измененная почка сама является источником сильных афферентных сигналов в гипоталамус (область головного мозга, нейрогенно контролирующая АД), под действием которых активируется секреция не только норадреналина, но и ранее не известного, еще более сильного, чем норадреналин, катехоламина— вазоактив-ного нейропептидаУ Нейропептид У высвобождается вместе с норадреналином в периваску-лярных нервных окончаниях. Он имеет более длительный, чем у норадреналина, период действия и одновременно катализирует секрецию других вазоконстрикторных гормонов.
При заболеваниях почек отмечают прямую зависимость активности ренина плазмы крови и уровня катехоламинов, что значимо усиливает констрикторные воздействия гормонов. Задержка натрия в организме повышает чувствительность сосудистой стенки к их прессорному влиянию. Кроме того, как показывают результаты экспериментальных и клинических исследований, при гипертонии происходит перенастройка барорецепторов, которая приводит к нарушению прессорного и депрессорного баланса с преобладанием последнего.
Повышенная активность симпатической нервной системы при заболеваниях почек сопровождается, как правило, вазоконстрикцией и повышением ОПС, а также формированием характерного гиперкинетического типа кровообращения.
Другой парой вазоактивных гормонов являются гормоны сосудистого эндотелия, роль которых в генезе ПГ в настоящее время активно изучается. Это, с одной стороны, эндотелий-ре-лаксирующий фактор (N0) и, с другой, — самые мощные из известных на сегодня эндогенных ва-зоконстрикторов — эндотелины. В экспериментах показано, что блокада образования N0 при-
водит к развитию АГ. Усиленный синтез N0 из L-аргинина необходим для развития нормального натрийуретического ответа при нагрузке натрием. У сольчувствительных гипертензивных крыс ингибиция образования N0 приводит к росту АД, а последовательное введение L-аргинина сопровождается нормализацией АД. При ХПН выявляют резкое увеличение концентрации эндотелина-1 и угнетение высвобождения N0 [5]. При фармакологической селективной блокаде рецепторов ЕТ-1 in vivo определялась усиленная продукция N0, а АД значимо снижалось [1], т. е. при почечных заболеваниях дисрегуляция этой системы со снижением синтеза N0 и увеличением концентрации в крови эндотелинов чревата развитием АГ за счет резкого возрастания ОПС, которое развивается на фоне усугубления задержки натрия в организме.
В процессе прогрессирования почечной недостаточности частота и тяжесть АГ возрастают, повышается роль задержки натрия и воды в патогенезе АГ, сохраняют свое значение и большинство других общих для всех АГ механизмов, включая повышенную выработку ренина сморщенными почками, истощение выработки ими депрессорных гормонов и дисрегуляцию гормонов эндотелия. Вместе с тем, особенности состояния — условия уремии — создают еще дополнительные факторы, которые способствуют возникновению и поддержанию АГ.
Так, в последние годы внимание исследователей, изучающих механизмы развития АГ при ХПН, привлекает к себе активация перекисного окисления липидов. Показано, что при ХПН резко увеличена активность свободных кислородных радикалов (что определяют по уровню ма-лондиальдегида), значимо снижена антиоксидант-ная активность и нарушена антиоксидантная ферментная система (супероксидная дисмутаза, глютатион-пероксидаза) [8].
Повышение свободных кислородных радикалов может потенцировать АГ, внося свой вклад в повышение ОПС за счет различных механизмов. В их числе: инактивация продукции N0, усиленное образование вазоконстрикторных метаболитов за счет окисления арахидоновой кислоты внутри клубочковых мембран, прямое вазоконстриктор-ное действие свободных кислородных радикалов, усиление фиброза и атеросклероза в сосудах.
В самое последнее время в литературе активно обсуждают в качестве концепции развития ХПН у пожилых больных, ранее не страдавших почечными заболеваниями или АГ, роль ишеми-ческого повреждения почек. Причиной развития ХПН у этой категории больных являлся генерализованный атеросклероз, повреждающий в том числе и микрососудистое русло почек, что приводило к развитию гломерулосклероза. При
этом отмечают тесную связь между выраженностью глобального атеросклероза и гломерулоск-лероза: последний выявлялся преимущественно у лиц с тяжелым и умеренным атеросклерозом.
У пожилых больных с ХПН ишемическое повреждение почечных сосудов часто является причиной развития тяжелой реноваскулярной гипертонии, которая при жизни, однако, как правило, остается недиагностированной. По большим статистикам, включающим в себя данные аутопсийных исследований, частота ее у лиц старше 50 лет возрастает до 15%, а по данным сводной статистики ЭДТА (1995) у лиц старше 65 лет —21%.
Следовательно, при достаточной продолжительности жизни все факторы риска развития атеросклероза можно рассматривать как факторы риска развития хронического ишемического повреждения почек, приводящего к развитию АГ и ХПН.
Проблема генных нарушений в генезе ПГ находится сейчас в стадии активного изучения. Выше уже указывалось на патогенетическую роль экспрессии гена ренина, генных нарушений в рецепции гормонов ККС. Имеются сообщения о генных нарушениях фермента ИО-синтазы, рецепторов эндотелинов. Пристальное внимание исследователей привлечено к полиморфизму гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), как к фактору развития и становления почечной гипертонии, так и как к фактору, определяющему тяжесть ПГ, степень поражения органов-мишеней и определяющему темп прогрес-сирования почечной недостаточности.
Обобщая данные о патогенезе ПГ, следует подчеркнуть, что каждый из представленных механизмов — нарушения водно-электролитного баланса, активация прессорной и снижение де-прессорной гормональной активности — может быть единственной причиной развития ПГ, однако у большинства больных с нефропатиями патогенез ПГ связан с сочетанным воздействием нескольких факторов.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. AielloS., Remuzzi G., Noris M. Nitric oxide/endothelin balance after nephron reduction // Kidney Int. —1998. — Vol. 53. -Suppi. 65. - P. S63—S67.
2. MacGregor G.A. Salt: blood pressure, the kidney and other harmful effects // Nephrol. Dial. Transplant. —1998. — Vol. 13. —P. 2471—2479.
3. Meyrier A., Hili G.S., Simon P. Ischemic renal diseases: New insights into old entities // Kidney Int. — 1998. —Vol. 54. -P. 2—13.
4. Muirhead E.E. Antihypertensive functions of the kidney // Hypertension. —1980. —Vol. 2. —P. 444—464.
5. Napoli C., F. Di Gregorio, Sorice P. et al. High prevalence of myocardial ischemia and vasoconstrictive hormonal release in hypertension during chronic renal failure // Nephron. —1997. —Vol. 76. —P. 434—444.
6. Ritz E. (Ритц E.) Артериальная гипертония при заболеваниях почек // Современная нефрология. — М.,1997. —С. 103—114.
7. Swales J.D. The kidney and control of blood pressure // Oxford textbook of clinical nephrology/ Ed. A.M. Davison et al. —Oxford University Press,1998. —Part. 9.2. —P. 1413— 1443.
8. Vaziri N.D., Oveisi F., Ding Y. Role of increased oxygen free radical activity in the pathogenesis of uremic hypertension// Kidney Int. —1998. —Vol. 53. —P. 1748—1754.
