CC BY
56
nism for the polymerization of ai-antitrypsin. - J. Biol. Chem., 1999, v.274, p.9548-9555; 7. Eden E., Mitchell D., Mehlman B. et al. Atopy, asthma, and emphysema in patients with severe alpha-1-antitrypsin deficiency. - Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, v. 156, p.68-74; 8. Elzouki A.N., Ahlgren A., Lanne T. et al. Is there a relationship between abdominal aortic aneurysms and alpha1-antitrypsin deficiency (PiZ). - Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 1999, v.17, p.149-154; 9. Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. - N. Engl. J. Med., 1999, v.340, p.448-454; 10. Hjalmarson K. Distribution of Alpha-1-antytrypsin pheno-types in Sweden. - Hum.Hered, 1988. v.38, N.1, 27-30; 11. Lomas D., Mahadeva R. alpha-1 Antitrypsin polymerization and the ser-pinopathies: pathobiology and prospects for therapy. - J. Clin. Invest., 2002, v. 110, p.1585-1590; 12. Mehta J., Saldeen T. Interactive role of infection, inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary artery disease. - J. Am. Coll. Cardiol., 1998, v.31, p.1217-1225; 13. Norman M.R., Mowat A.P., Hutchison D.S. Molecular basis, clinical consequensis and diagnosis of alpha-1 antitrypsin deficiency. - Ann. Clin. Biochem., 1997, v.3, p.230-246; 14. Pascali V. Conte G. Improved classification of Alpha-1-antytrypsin in immobilized pH gradients containing sucrose. Electrophoresis, 1985, v.6, N.8, p.402-404. 15. Sandford A.J., Weir T.D., Pare P.D. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease. - Eur. Respir. J., 1997, v.10, p.1380-1391; 16. Silverman G., Bird P., Carrell R. et al. The serpins are an expanding superfamily of structurally similar but functionally diverse proteins. Evolution, mechanism of inhibition, novel functions, and a revised nomenclature. - J. Biol. Chem., 2001, v.276, p.33293-33296; 17. Teckman J., Perlmutter D. Conceptual advances in the pathogenesis and treatment of childhood metabolic liver disease. - Gastroenterology, 1995, v.108, p.1263-1279.
SUMMARY
Influence of deficient variants of alpha-1 antitrypsin on desease incidence M.Dadashov
Alpha-1 antitrypsin (A1AT), one of the main serine protease inhibitors, has a wide spectrum of antiproteolitic activity.
In this work relationship between A1AT variants with the certain diseases has been studied. 219 samples of blood of patients with unspecific lung diseases (LUD), liver diseases and cardiovascular system diseases have been investigated.
The received results show a reliable increase in Z variant frequency in patients with LUD, hepatic and cardiovascular diseases. Increase in frequency of M3 variant in patients with LUD and liver diseases have also been observed. Therefore, determination of A1AT variants, is important for the establishing the causes of illnesses and for development the methods of disease pathogenetic therapies. This is also adviseble at the enterprises with adverse working conditions for revealing of persons with the raised risk of pathologies.
Поступила 07.04.2006
Патогенез и лечение артериальной гипертонии у детей с гломерулонефритом
Л. 3. Ахмедова, Н. Н. Фейзуллаева
Азербайджанский Государственный Институт Усовершенствования
врачей им. А.Алиева, г. Баку
Артериальная гипертония (АГ) у детей чаще всего встречается при почечной патологии, в особенности при остром гломерулонефрите (ОГН) с нефритическим синдромом. Как известно, АГ почечного генеза протекает наиболее тяжело, иногда злокачественно [1, 6]. Считают, с возрастом при ОГН гипертензия формируется у больных за счет гиперволемии большого круга кровообращения и увеличения сердечного выброса. Однако, гипертензия, как и некоторые признаки ОГН, может быть кратковременной, преходящей и даже однодневной, а выраженность этого синдрома имеет существенные различия. Длительное и стойкое повышение АГ является неблагоприятным признаком и приводит к раннему развитию осложнений в виде поражения сердца, мозга (3).
В настоящее время генез артериальной гипертонии рассматривается с позиции участия прессорных механизмов. Падение артериального давления (АД) в почечной артерии, в связи с ишемией почек при снижении пульсовой волны, приводит к недостаточному растяжению приводящей артериолы клубочка. Расположенный здесь юкстагломерулярный комплекс - своеобразный волюморецепторный аппарат и очень тонко реагирует на изменение гемодинамики в почках, выделяя в кровь ренин. Ренин при взаимодействии с ангиотензиногеном образует неактивное вещество ангиотензин I, который под влиянием конвергирующих энзимов крови переходит в вазопрессорное вещество - ангиотензин II и его аналог - ангиотензин III, повышающие периферическое сопротивление сосудов. Кроме
того, под действием ангиотензина на кору надпочечников происходит выделение в кровь аль-достерона, задерживающего в сосудах натрий и воду, что способствует повышению АД. Стойкая гипертензия способствует нефросклероти-ческим изменениям, что вторично приводит в действие ренопрессорные механизмы, тем самым, замыкается "порочный круг" гипертензии [2, 3].
В мозговом веществе почек выделены биологически активные кислые липиды - простагланди-ны, обладающие депрессорной функцией. Простагландины обладают выраженным гипотензивным действием путем расширения просвета мелких артериол, вследствие чего происходит снижение диастолического давления. Взаимодействие прессорных и депрессорных веществ находится под влиянием калликреинкини-новой системы, которая истощается при ОГН, что приводит к развитию гипертензионной реакции. В развитии гипертензионных реакций определенную роль играет увеличение внутриклеточного содержания натрия. Существует две точки зрения на роль натрия в развитии гипертензии. Одна из них связывается с появлением в крови при высоком уровне натрия и низкой активности ренина особого натрийурического фактора, играющего причинную роль в повышении АД. Другая точка зрения заключается в том, что основную роль в патогенезе натрий зависимой гипер-тензии играет повышение активности симпатической нервной системы, обусловленной задержкой натрия в организме. Это связывают с наличием в центральной нервной системе особого чувствительного к натрию центра, определяющего повышение АД. В настоящее время известно большое количество вазоактивных веществ гипертензивного действия, постоянно или периодически циркулирующих в крови: нефротензин и тонин. Нефротензин обнаружен в почках человека и его связывают с почечной ишемией. Возможно, что именно этот фактор обусловливает развитие нефрогенной гипертензии. Тонин представлен во многих тканях; он осуществляет образование ангиотензина II. Предполагают, что тонин участвует в регуляции местных сократительных процессов, секреции антидиуретического гормона, катехоламинов, альдостерона. Выделение новых факторов еще более подчеркивает сложность системы биологических регуляторов сосудистого тонуса [4, 5].
Наш многолетний опыт работы по изучению различных аспектов острых гломерулонефритов с нефритическим синдромом у 1104 детей позволил обобщить клинический материал, который лег в основу настоящего исследования. Наличие АД было отмечено у 1020 (92,4%) больных.
На основании клинических исследований у нас сложилось четкое представление о роли АГ
в развитии гемодинамических нарушений и системного кровообращения: ухудшение течения заболевания почек при недостаточности кровообращения и их отрицательное влияние на органы кровообращения.
У 60 (5,9%) больных повышенное АД привело к отеку мозга и развитию почечной энцефалопатии. Эти состояния требовали проведение реанимационных мероприятий.
Длительное наблюдение за больными с хроническим гломерулонефритом (ХГН) позволили изучить прогностическое значение отдельных клинических особенностей этого заболевания и их роль в выборе оптимальных и профилактических мероприятий. Независимо от формы гломеру-лонефрита (ГН) прогностически неблагоприятным признаком считают артериальную гипертонию, особенно при ее раннем появлении, значительной выраженности и рефрактерности к терапии.
Роль АГ в прогрессировании патологии почек убедительно подтверждается в работах ряда авторов. Наиболее важными и не до конца изученными вопросами, касающимися нефропро-тективной терапии (не повреждающей почку) остаются следующие:
1) каков целевой уровень снижения АД у больных ГН с целью предупреждения развития хронической почечной недостаточности (ХПН);
2) имеет ли значение выбор антигипертен-зивного препарата с точки зрения эффективности нефропротекции?
Эти вопросы достаточно сложны, в особенности, первый из них, поскольку не так много исследователей ставили целью определить оптимальный уровень АД, препятствующий прогрес-сированию ХГН до стадии ХПН. Гораздо больше имеется данных об уровне АД, необходимом для предупреждения сердечно-сосудистой патологии. Аналогичный вопрос стоит и перед кардиологами, какой из гипотензивных препаратов дает наиболее выраженный кардиопротективный эффект, какой из них максимально снижает сердечно-сосудистую смертность.
В области нефрологии на данный момент вопрос выбора максимально эффективного препарата, способного затормозить прогрессиро-вание патологического процесса в почках, практически однозначно решен в пользу ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (ИАПФ). Оказалось, что ИАПФ, блокируя образование мощного вазоконстриктора - ангиотен-зина II, оказывают не только выраженное гипотензивное действие, но и специфическое защитное воздействие на почечную ткань, не зависящее от их влияния на АД. Установлено, что локально почечная концентрация ангиотензина II в тысячи раз превышает его содержание в плазме крови. Механизмы патогенного действия ангиотензина II обусловлены не только его вазокон-
стрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью. Уникальные нефропротективные свойства ИАПФ позволяют использовать их у больных даже при нормальном АД.
В ряде случаев прогрессирование патологического процесса в почках продолжается достаточно быстрыми темпами, несмотря на длительное применение ИАПФ в терапевтических дозах. Важно всегда помнить, что нефропро-тективный эффект препаратов этой группы проявляется только при обязательном ограничении потребления соли с пищей. В противном случае, несмотря на применение препаратов в больших дозах, протеинурия будет нарастать, и у врача сложится ложное впечатление о неэффективности лечения.
Не всегда отсутствие эффекта от лечения этими препаратами можно объяснить нарушением солевого режима. Эффективность лечения может зависеть и от активности самого ИАПФ в крови.
Различная быстрота прогрессирования ГН с одинаковыми клиническими проявлениями, но различным течением позволяет считать стабильное повышение АД признаком значительного склероза почечной ткани, влияющим, однако, непосредственно на время возникновения ХПН. Хотя время развития гипертонии в значительной мере определялось активностью течения ГН, на быстроте прогрессирования болезни оно не отражалось.
В заключение следует подчеркнуть, что наиболее важным компонентом в лечении нефроло-гических больных является адекватный контроль АД. Целевой уровень АД, необходимый для предупреждения прогрессирования ГН, зависит от стадии почечной недостаточности и уровня про-теинурии и не превышает 130/80-85 мм.рт.ст.
Для определения прогноза дальнейшего прогрессирования ГН и определения роли АД в этом процессе немаловажную роль играет исходная степень протеинурии. Эта величина также влияет и на эффективность гипотензивной терапии.
При лечении почечной гипертонии наиболее предпочтительно использовать гипотензивные препараты, которые: а) воздействуют на патогенетические механизмы развития АГ; б) не снижают кровоснабжение в почках и не угнетают почечные функции; в) способны корригировать внутриклубочковую гипертензию; г) не вызывают нарушений метаболизма и дают минимальные побочные эффекты. Для этих целей используют 5 классов гипотензивных лекарственных средств: 1) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; 2) антагонисты кальция; 3) а-блокато-ры; 4) диуретические средства; 5) р-блокаторы.
Из числа вышеприведенных 5 классов в неф-
рологии к препаратам выбора относят ИАПФ и антагонисты кальция. Они отвечают всем требованиям, предъявляемым для лечения почечной гипертонии и, что особенно важно, обладают одновременно нефропротективными свойствами. Фармакологические эффекты ИАПФ двояки. С одной стороны, он предотвращает переход ангиотензина I в ангиотензин II, являющийся одним из самых мощных вазоконстрикторов, и разрушает кинины - тканевые сосудорасширяющие гормоны. Соответственно, фармакологическое ингибирование этого фермента блокирует системный и органный синтез ангиотензина II и накапливает в циркуляции и тканях кинины. Клинически эти эффекты проявляются выраженным гипотензивным действием, в основе которого лежит снижение общего и локально почечного периферического сопротивления, и коррекцией внутриклубочковой гемодинамики. Влияние всех ИАПФ на почки практически одинаково. При исходно сохранной почечной функции и при длительном применении (месяцы, годы) ИАПФ увеличивают почечный кровоток, не изменяют, либо несколько снижают уровень креатинина крови, увеличивая скорость клубочковой фильтрации [4, 5].
По гипотензивной активности антагонисты кальция представляют собой группу высокоэффективных препаратов. Преимуществами их являются большая продолжительность действия, хорошая переносимость и тканевая специфичность.
Механизм гипотензивного действия антагонистов кальция связан с расширением артери-ол и снижением повышенного общего периферического сопротивления вследствие торможения входа ионов Са2 в клетку. Доказана также способность препаратов блокировать вазокон-стрикторный эффект гормона эндотелия - эндо-телина. Преимуществами перед другими гипотензивными средствами являются их выраженные антисклеротические и антиагрегационные свойства. Они увеличивают почечный кровоток и вызывают натрийурез. Всем антагонистам кальция свойственен нефропротективный эффект, который определяется уменьшением гипертрофии почек, угнетением метаболизма и пролиферации мезангия, и, следовательно, замедлением темпа прогрессирования ГН и развития ХПН. К ним относится нифедепин и верапамил, обеспечивающие непрерывное высвобождение в течение длительного времени и постоянную концентрацию препарата в крови, благодаря чему они лишены побочных реакций (тахикардия, аритмии, покраснение лица, гиперкатехоламинемия, которые являются неблагоприятными для функции сердца и почек), и могут быть рекомендованы для лечения почечной гипертонии.
Прием антагонистов Са противопоказан при исходной гипотонии, синдроме слабости синусового узла, выраженной сердечной не-
достаточности.
р-блокаторы предназначены для лечения почечной гипертонии. Они не вызывают угнетения почечного кровоснабжения и снижения почечных функций. При длительном приеме их диурез и экскреция натрия сохраняются в пределах исходных величин. При лечении высокими дозами препаратов блокируется ренин-ангиотензино-вая система. По длительности действия различают р-блокаторы короткого (пропранолол, окспренолол, метпролол), среднего (пиндолол) и длительного (атенолол, бетаксолол, надолол) действия.
Наибольшее распространение из а-блока-торов получил празозин и доксазозин. Они увеличивают почечный кровоток, величину клубочко-вой фильтрации, обладают гиполипидемически-ми свойствами, мало влияют на электролитный метаболизм. Вышеперечисленные свойства делают целесообразным назначение препаратов при хронической почечной недостаточности.
В заключение следует подчеркнуть, что представленный спектр препаратов для лечения почечной гипертензии, применяющийся в виде монотерапии и в комбинации, обеспечивает строгий контроль АГ, торможение развития ХПН и снижение риска гемодинамических нарушений.
Обсуждаются вопросы о темпе снижения АД, уровне, до которого следует снижать исходно повышенное АД. На основании большого клинического опыта и проведенных собственных наблюдений мы пришли к выводу, что:
- одномоментное максимальное снижение повышенного АД не должно превышать 25% от исходного уровня с тем, чтобы не нарушить функцию почек;
- у больных с патологией почек и синдромом АГ гипотензивная терапия должна быть направлена в итоге на полную нормализацию АД, даже, нес-
мотря на временное снижение функции почек.
Данная тактика рассчитана на устранение системной АГ и, тем самым, внутригломеруляр-ной гипертензии, как основных неиммунных факторов прогрессирования почечной недостаточности, и предполагает дальнейшее улучшение почечных функций [1, 6].
ЛИТЕРАТУРА
1. Ахмедова Л.З., Фейзуллаева Н.Н. Состояние сердечно-сосудистой системы при гломерулонефрите у детей. - В кн.: Достижения медицинской науки и практического здравоохранения Азербайджана. Баку, 2001, т.1, с 141-145; 2. Игнатова М.С. Проблемы нефрологии детского возраста на рубеже столетий. - Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998, т.1, с.37-41; 3. Ренц Дун А., Андерсен Ш, Бреннер Б. Гемодинамические основы прогрессиро-вания почечных болезней. - В кн.: Современная нефрология, Международный нефрологический семинар, М., 1998, т. II. с.162-172; 4. Рябов С.И. Нефрология. - С-Пб, 2000; 5. Шлопов В.Г. Болезни почек. 2003; 6. Fiqarav I.N. Arterial hipertenziya vs boyrskbrin 1э-aliyysti. - Azsrbaycanda tibb elmi vs praktik sshiyysnin mflasir na-iliyystlsri. Бakl, 2001, c.1, с.155-158.
SUMMARY
Pathogenesis and treatment of arterial hypertension at children with glomerulonephritis L.Akhmedova, N.Feyzullayeva
In the article presented data about pathogene-sis of hypotension syndrome at children with glomerulonephritis and its influence to the organs. Features of current hypotesion syndrome and its influence on progressing of the given pathology, questions on rate of decrease of the level to which is necessary to reduce initially increased arterial pressure are considered. Medical tactics is recommended at children with arterial hypertension. The submitted preparations for treatment of kidneys hypertension as monotherapy and in a different combinations, provide the strict control of an arterial hypertension, braking of development of chronic kidney failure and decrease risk of cardiological and vascular complications.
Поступила 11.04.2006
