CC BY
974
Шалыгин Л.Д.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
Шалыгин Л.Д. УДК: 616.12-008.331:615.22 «19»
Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова, Москва
MODERN VIEWS ON THE MECHANISMS OF BLOOD PRESSURE REGULATION
Shalygin L.D.
Артериальное давление (АД), согласно формуле Франка, прямо пропорционально минутному объему крови и общему периферическому сосудистому сопротивлению. Минутный объем крови определяется частотой сердечных сокращений и ударным объемом, который тесно связан с объемом циркулирующей крови (ОЦК). Сосудистое сопротивление зависит, главным образом, от тонуса резистивных сосудов, а в патологических условиях также и от органических изменений в сосудистой стенке. Поэтому все звенья нейрогуморальной системы, влияющие на ОЦК, показатели сердечного выброса, тонус артериол и состояние сосудистой стенки являются регуляторами АД.
У здоровых людей уровень АД отличается достаточной устойчивостью, несмотря на то, что в жизни каждого человека неоднократно возникают обстоятельства или условия, способствующие гипертензивным реакциям (отрицательные эмоции, нервное перенапряжение, рефлекторные воздействия, избыточное потребление поваренной соли, возрастная гормональная перестройка и т.д.). Такая сбалансированность этого важнейшего показателя кровообращения обеспечивается многими факторами, которые можно объединить в две группы: прессорную и депрессорную. Ниже представлены данные о наиболее значимых составляющих этих систем.
Барорецепторный механизм. Афферентным звеном рефлекса являются импульсы с барорецепторов каротидного синуса и дуги аорты, которые поступают в сосудодвигательный центр ЦНС и приводят к преобладанию парасимпатического тонуса над симпатическим. В результате этого урежается частота сердечных сокращений, уменьшается сердечный выброс, происходит вазоди-латация. Такая перестройка работы сердечно-сосудистой системы обеспечивает снижение АД.
Хеморецепторный механизм. Включается при снижении АД до 80 мм рт. ст. и ниже. Уменьшение содержания кислорода и повышение напряжения углекислоты в крови раздражает хеморецепторы каротидного синуса и аорты. Импульсы попадают в вазомоторный центр, возбуждается симпатическая нервная система, что ведет к восстановлению величины АД.
Ишемическая реакция ЦНС. Ишемия сосудодвига-тельного центра возникает при быстром снижении АД до 40 мм рт. ст. Это обусловливает возбуждение симпатической нервной системы и повышение АД.
Описанные выше нейрогенные механизмы регуляции АД реализуются, главным образом, симпатической и отчасти парасимпатической нервной системой. Медиатором симпатической системы является норадре-налин, воздействующий на в1 - (учащение и усиление сердечных сокращений), а 1- а - рецепторы (увеличение тонуса гладкомышечных клеток сосудов). Ацетилхолин, медиатор парасимпатической системы, урежает частоту сердечных сокращений и вызывает вазодилатацию некоторых групп сосудов. Следует отметить, что оказывая существенное влияние на сердечный ритм и проводимость, парасимпатическая нервная система играет сравнительно малую роль в регуляции АД, хотя выраженная ваготония может сопровождаться гипотонией.
Ауторегуляция сосудистого тонуса. В опытах на денервированных резистивных сосудах показано, что повышение АД приводит к сужению их просвета. Снижение АД вызывает дилатацию артериол. Данная реакция направлена на поддержание постоянства тканевого кровотока. Необходимо особо остановиться на ауторегуляции мозгового кровообращения, поскольку этот вопрос имеет большое клиническое значение в отношении оценки риска мозговых катастроф при гипертонических кризах и при неоправданно быстром снижении АД у гипертоников при назначении лечения. Нормальный мозговой кровоток составляет 50 мл/мин. на 100 г мозга и поддерживается за счет саморегуляции в диапазоне среднего гемодинамического давления от 60 до 120 мм рт. ст. у здоровых людей и от 120 до 160 мм рт. ст. у лиц со стабильной гипертензией.
Стрессовая релаксация сосудов. При быстром и выраженном повышении АД происходит медленное растяжение кровеносных сосудов, которое препятствует дальнейшему нарастанию гипертензии, либо приводит к снижению АД.
Почечно-объемный механизм. При снижении АД уменьшается выведение почками соли и воды, которые
Шалыгин Л.Д.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
задерживаются в организме и способствуют повышению АД.
Перемещение жидкости в капиллярах. Быстрое и значительное увеличение ОЦК (например, при массивной инфузионной терапии) приводит к повышению АД и внутрикапиллярного давления. При этом возрастает транссудация жидкости через стенку капилляра, уменьшается ОЦК и снижается АД.
Реологические свойства крови. В соответствии с формулой Пуазейля, кровоток обратно пропорционален вязкости крови. При увеличении последнего показателя возрастает давление в сосудах, что способствует поддержанию адекватного обеспечения тканей кровью.
Баланс электролитов. Задержка натрия в организме приводит к задержке воды, увеличению ОВЖ и ОЦК. Кроме того, накопление натрия в сосудистой стенке ведет к сужению просвета сосудов и сенсибилизирует гладкомышечные элементы медии к влиянию прессор-ных агентов. Калий в физиологических концентрациях обладает депрессорным эффектом, а в высоких - ва-зоконстрикторным. Дефицит двухвалентных катионов - внеклеточного кальция и магния - потенцирует гипер-тензивный эффект натрия.
Тканевые метаболиты. АТФ, АДФ, промежуточные продукты цикла Кребса, ацетат, лактат, снижение рН вызывают вазодилатацию. Обычно это относится к регионарному кровотоку и не влияет на системное АД. Увеличение содержания углекислоты в крови способствует расширению мозговых сосудов.
Ренин-ангиотензиновая система (РАС). Ренин - это фермент, вырабатываемый в юкстагломерулярном аппарате почек и катализирующий переход ангиотензиногена в ангиотензин I. Под влиянием ангиотензин-превращаю-щего фермента ангиотензин I переходит в биологически активный ангиотензин II, который является одним из наиболее мощных вазопрессоров. Активация РАС происходит при снижении АД, ортостазе, ограничении поваренной соли в диете, в-адренергических воздействиях, повышении уровня опиоидных пептидов, простаци-клина, ПГЕ2, увеличении функциональной активности калликреин-кининовой системы (см. ниже). Выработка ренина снижается в горизонтальном положении тела человека, при повышении АД, солевой диетической нагрузке, под влиянием вазопрессина и предсердного на-трийуретического гормона. В настоящее время доказано существование не только РАС сосудистого русла, но и РАС сосудистой стенки и сердечной мышцы.
В 2002 г. Б.И. Шулутко и соавт. была открыта еще одна альтернативная прессорной РААС система депрес-сорного ангиотензина. В общих чертах эта система функционирует следующим образом. Под влиянием ренина из ангиотензиногена образуются два типа АЛ: АТ110 и АТ19. Далее под действием АПФ1 из АТ110 образуется привычный нам А-П (АТ18), а под действием АПФ2 - новый «депрессорный» А-П (АТ17). Эти данные безусловно новы, видимо реальное их осмысление потребует времени.
Минералокортикоиды. Важнейшими минерало-кортикоидами у человека являются альдостерон, вырабатываемый клетками клубочковой зоны коры надпочечников, и дезоксикортикостерон (ДОК), продуцируемый в пучковой зоне. Минералокортикоиды задерживают в организме натрий и воду, увеличивают экскрецию калия, а также оказывают прямое прессорное действие на сосуды. Основным стимулятором секреции альдостерона является ангиотензин II, кроме того играют роль АКТГ и ионы калия. Между уровнем альдостерона и РАС имеется обратная отрицательная связь. Функциональное единство РАС и клубочковой зоны коры надпочечников дало основание выделить ренин-ангиотензин-альдосте-роновую регуляторную систему (РААС). Секреция ДОК стимулируется кортикотропином.
Глюкокортикоиды. Кортизол способствует повышению АД за счет центрального действия (активация симпатической нервной системы), сенсибилизации адренорецепторов сосудов, торможению выработки эн-дотелиального фактора релаксации и прямого эффекта на сосудистую стенку. Кроме того, в высоких концентрациях кортизол может взаимодействовать с минера-локортикоидными рецепторами - кортикостероидными рецепторами I типа.
Катехоламины. Мозговое вещество надпочечников здорового человека секретирует в кровь адреналин и, в меньшей степени, норадреналин и дофамин. Адреналин, обладающий в основном в-адренергическим эффектом, неоднозначно влияет на гемодинамику. С одной стороны, этот гормон увеличивает частоту сердечных сокращений и сердечный выброс. Вместе с тем, воздействуя на рецепторы сосудов, он вызывает вазодилатацию. Поэтому при введении малых доз адреналина сначала увеличивается систолическое АД, а затем может наступить легкая гипотония. Эффект действия норадреналина описан при рассмотрении симпатической нервной системы. Дофамин обладает преимущественно депрессорным действием. Активность мозгового вещества надпочечников стимулируется симпатической нервной системой, что стало основанием рассматривать эти два звена регуляции как единую симпато-адреналовую систему.
Вазопрессин. Вазопрессин, или антидиуретический гормон (АДГ) - пептид гипоталамуса, секретируемый в кровь нейрогипофизом. Стимулируя реабсорбцию воды собирательными трубочками почек, этот гормон оказывает антидиуретическое действие. Высокие нефизиологические дозы вазопрессина вызывают спазм артериол. Полагают, что in vivo вазопрессин не повышает АД, что косвенно подтверждается отсутствием гипертензии при синдроме Пархона (избыточной продукции АДГ).
Простагландины (ПГ) и тромбоксан. ПГ и тром-боксан - биологически активные производные арахидо-новой кислоты. В регуляции кровообращения основную роль играют ПГЕ2, простациклин и тромбоксан А2. ПГЕ2 синтезируется многими тканями организма: почками, легкими, мышечной тканью, эндотелием. Основными
Шалыгин Л.Д.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
местами продукции простациклина являются эндотелий и почки. Тромбоксан в больших количествах образуется в тромбоцитах. ПГЕ2 и простациклин являются депрессор-ными простагландинами, они вызывают вазодилатацию, увеличение экскреции воды и натрийуреза, тормозят пролиферацию гладких мышц сосудов. Простациклин оказывает в основном местное влияние, а на системный кровоток влияет незначительно. Тромбоксан стимулирует вазоконстрикцию и агрегацию форменных элементов крови, регулируя, главным образом, регионарный кровоток.
Калликреин-кининован система. Калликреин - это фермент, образующийся преимущественно в почках и в меньших количествах - в печени. Субстратом калликре-ина являются продуцируемые печенью кининогены, из которых путем ограниченного протеолиза образуется декапептид каллидин. Последний под влиянием ами-нопептидазы превращается в биологически активный брадикинин, являющийся мощной депрессорной субстанцией. Вместе с тем роль калликреин-кининовой системы в регуляции гемодинамики неоднозначна, поскольку ее активация приводит как к увеличению продукции депрессорных простагландинов, так и к повышению функциональной активности РАС.
Депрессорные полипептиды. Эта группа объединяет в себе различные гормоны, общей чертой действия которых является депрессорный эффект в отношении сердечно-сосудистой системы. Предсердный натрийуре-тический гормон, секретируемый миокардом предсердий в ответ на их дилатацию или повышение внутрипредсерд-ного давления, стимулирует выделение воды и натрия, а также оказывает прямое гипотензивное действие на сосуды. Вазоактивный кишечный полипептид, образующийся в желудочно-кишечном тракте, помимо влияния на пищеварительную систему, вызывает расширение кишечных сосудов. Депрессорным эффектом обладает и другой гастроинтестинальный гормон - секретин. Па-ратгормон, основной механизм действия которого связан с регуляцией фосфорно-кальциевого обмена, является слабым вазодилататором.
Почечные депрессорные липиды. В конце 70-х годов XX столетия было установлено, что в мозговом веществе почек образуются депрессорные липидные субстанции непростагландинового ряда. Последующие исследования показали, что этими соединениями являются 1-0-алкиловые эфиры фосфатидилхолина и нейтральный липид мозгового вещества почек. Экспериментальными исследованиями продемонстрирована острая вазодилатация и гипотензия после однократного введения почечных депрессорных липидов и длительная гипотензия (40-70 час. после последней инъекции) от многократных инфузий препаратов данных веществ. Почечные депрессорные липиды обладают весьма мощным физиологическим действием, поскольку способны предотвращать повышение АД, вызванное введением столь сильного вазопрессора, как норадреналин.
Эндотелиальные факторы. Эндотелий имеет собственную гуморальную систему регуляции сосудистого тонуса. Помимо простациклина, из эндотелия выделены фактор релаксации сосудов и пептид эндотелин, являющийся одним из наиболее сильных вазоконстрикторов.
Опиоидные пептиды. К этой группе соединений относятся ß-эндорфин, метионин- и лейцин-энкефалин. Воздействуя на центральные и периферические опиатные рецепторы, опиоидные пептиды снижают АД и урежают частоту сердечных сокращений. Вместе с тем они активируют такие прессорные звенья, как РАС и мозговое вещество надпочечников.
Тиреоидные гормоны. Тироксин и трийодтиронин учащают сердечный ритм и увеличивают показатели сердечного выброса, одновременно снижая периферическое сосудистое сопротивление.
Инсулин. Инсулин, как и тиреоидные гормоны, оказывает неоднозначное влияние на гемодинамику. Известно, что под воздействием инсулина на почки в организме происходит задержка натрия и воды, кроме того, инсулин активирует симпатическую нервную систему. В то же время инсулин оказывает слабое депрессорное действие на сосуды и уменьшает вазоконстрикцию, вызванную норадреналином.
Ожирение и гиперинсулинемия. У части больных ГБ большое значение для формирования и прогресси-рования АГ приобретают ожирение и характерные для него нарушения жирового, углеводного и инсулинового обменов. Как известно, клетки жировой ткани (адипо-циты) существенно изменяют метаболизм и теряют чувствительность к обычным физиологическим стимулам - действию катехоламинов, ангиотензина, инсулина, симпатическим стимулам и т.д. В связи с этим у больных, страдающих ожирением, закономерно повышается активность САС, РААС, наблюдается гиперальдостеронизм, гипертрофируется кора надпочечников и т.п. В результате резистентности тканей к действию инсулина у больных ожирением, как правило, обнаруживают повышенный уровень инсулина (гиперинсулинемию), а также гипер-триглицеридемию.
Как известно, гиперинсулинемия сопровождается:
• повышением активности САС;
• актив ацией РААС и з адержкой Na+ и в оды в организ -ме;
• стимуляцией развития гипертрофии сосудистой стенки.
Все три фактора являются важнейшими механизмами формирования и прогрессирования АГ. В последние годы много внимания уделяется изучению клинической картины и патогенеза так называемого «метаболического синдрома», в основе которого лежит, как известно, ожирение, инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия и АГ. У лиц с метаболическим синдромом существенно повышен риск возникновения ИМ, внезапной сердечной смерти и сахарного диабета. В связи с этим N.M. Kaplan предложил называть сочетание таких факторов риска
Шалыгин Л.Д.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
как ожирение, инсулинорезистентность, гипертригли-церидемия и АГ «смертельным квартетом». Инсулино-резистентность и гиперинсулинемия рассматриваются в настоящее время в качестве пусковых факторов, инициирующих целый ряд механизмов, приводящих в конечном счете к развитию на фоне ожирения гиперлипидемии, АГ и ИБС.
Соматотропный гормон (СТГ). Полагают, что в физиологических концентрациях СТГ не влияет на состояние сердечно-сосудистой системы и является маркером центральной а-адренергической активности. Однако длительное воздействие больших количеств со-матотропина вызывает гипертрофию желудочков сердца и формирование гиперкинетического кровообращения, а также может способствовать пролиферации и утолщению интимы и медии сосудов.
Нарушение транспорта катионов через клеточную мембрану. В прошлом столетии было показано, что у больных эссенциальной АГ наблюдается значительное повышение проницаемости мембран для одновалентных ионов (№+, Li+ и др.), что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации ионов №+ и Са2+. Этому способствует также уменьшение связывания внутриклеточного Са2+ и выведения его из клетки. В результате возрастает внутриклеточная концентрация Са2+ и №+, также тонус гладкой мускулатуры сосудистой стенки, повышается ОПСС. Некоторые исследователи считают, что именно эти дефекты мембранного транспорта Са2+ и №+ лежат в основе наследственной предрасположенности к возникновению АГ.
Ростовые факторы. В плазме крови находится ряд пептидных факторов роста, происходящих из разных тканей (печени, слюнных желез, гипофиза и др.) и оказывающих на них митогенное воздействие. Некоторые из этих факторов имеют исключительное значение в инициировании аномальных реакций роста. Сосудистая стенка выделяет ростовые факторы, которые участвуют в ремодуляции сосудов и формировании АД.
Физиологическая роль факторов роста человека до сих пор точно не известна. Помимо них в плазме, вероятно, существуют еще другие, а также ингибирующие факторы, так как человеческая сыворотка вызывает ингибирование роста в тканевых культурах. С переходом плазмы в интерстициальную жидкость и потом в лимфу вещества роста и ингибирования теряются. Клетки в тканевых культурах неспособны расти в 100%-ной сыворотке, но растут в 100%-ой лимфе.
Ремоделирование сердца - это нарушение структуры и функции сердца в ответ на повреждение, перегрузку или утрату части жизнеспособного миокарда. Выделяют следующие типы ремоделирования сердца: гипертрофия миокарда, дилатация полостей, фиброз стромы, изменение геометрических характеристик желудочков. Необходимо разграничивать физиологическую (спортсмены) и патологическую гипертрофию миокарда. При физиологической гипертрофии происходит про-
порциональное увеличение кардиомиоцитов и стромы с сохранением архитектуры миокарда и усилением работы сердца. Систолическая и диастолическая функция сердца не нарушаются. Патологическая гипертрофия за счет артериальной гипертензии сопровождается непропорциональным увеличением стромы или кардиомиоцитов с нарушением архитектуры миокарда, увеличением его жесткости и снижением диастолического наполнения левого желудка. При этом нарушается диастолическая и(или) систолическая функция левого желудочка и формируются условия для возникновения жизнеопасных аритмий. Увеличение массы левого желудочка - прогностический признак сердечно-сосудистых осложнений и смертности, более значительный, чем собственно повышение уровня АД и другие факторы риска, исключая возраст.
Следует выделить факторы, стимулирующие ремоделирование сердца при артериальной гипертензии: ангиотензин II, альдостерон, эндотелины, кальций, фактор роста фибробластов, фактор роста тромбоцитов.
Ингибиторами ремоделирования сердца является: брадикинин, оксид азота, простациклин, глюкокортико-иды, трансформированный фактор роста ßr
Ремоделирование сосудов при артериальной гипер-тензии - это изменение структуры и геометрии сосуда в ответ на долговременное воздействие патологических факторов. Изменению подвергаются: эндотелий, субэн-дотелиальный слой и медия. Эндотелий является самым крупным органом (масса = 1800 г), выполняющим следующие функции: регуляцию сосудистого тонуса за счет синтеза вазоактивных веществ, клеточного роста, свертывания и фибринолиза, иммуно-воспитательных процессов, адгезии лейкоцитов и тромбоцитов, сосудистой проницаемости, окисления липо- протеидов низкой плотности. В последнее время идентифицированы следующие вазоактивные вещества:
а) вазоконстрикторы и проагреганты (ангиотензин II, эндотелины 1, 2, 3, тромбоксан А2, простагладин F2a, лейкотриен С4, лейкотриенД4);
б) вазодилататоры и антиагреганты (брадикинин, оксид азота, эндоте- лиальный фактор гиперполяризации, простациклин, простагландин Е2).
В процессе ремоделирования сосудов выделяют следующие типы:
• гипертрофия стенок за счет утолщения мышечного и субэндотелиального слоев;
• дилатация или общее увеличение сосуда в результате изменения клеточного и внеклеточного компонентов стенки;
• общие изменения или атрофия сосуда, обусловленные снижением кровотока (постстенотическое и др.);
• уменьшение просвета сосуда, ведущее к полному анатомическому закрытию («феномен разрежения»).
В заключение следует подчеркнуть, что ремоделирование сосуда является следствием артериальной гипер-тензии и причиной ее прогрессирования.
Шалыгин Л.Д.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
Гемореологические нарушения возникают на ранних этапах становления артериальной гипертензии и играют важную роль в повышении общего периферического сопротивления и уровня АД. Гемореологические изменения в значительной мере обусловлены повышением агрегации тромбоцитов и эритроцитов, снижением деформируемости эритроцитов. Существенную роль в развитии реологических нарушений играют повышение концентрации фибриногена плазмы, депрессия фибрино-лиза, повышение активности фактора Виллебранда.
Гемодинамические факторы. В основе развития гипертензии лежит нарушение соотношения минутного объема крови и периферического сопротивления, которое реализуется в типах гемодинамики: гиперкинетическом, гипокинетическом и смешанном (эукинетическом).
Таким образом, сегодня существуют патогенетические концепции АГ, по сути, объединяющие все имеющиеся теории и во многом объясняющие гетерогенность природы и разнообразие клинических форм этого заболевания. С точки зрения М.С. Кушаковского, АГ - это результат взаимодействия наследственных факторов, предрасполагающих к развитию заболевания, и различных внешних воздействий, реализующих такую возможность.
«ГБ представляется нам одновременно „болезнью регуляции" и „болезнью (формой) компенсации (приспособления)"» (Кушаковский М. С., 1983).
Одна из концепций патогенеза АГ представлена на рис. 1.
Согласно взглядов Е.Е. Гогина в условиях жизни современного человека (урбанизация, «вестернизация», информационный «шквал», многообразие социальных и бытовых стрессовых ситуаций) накапливаются и закрепляются множественные факторы риска сердечнососудистых осложнений (курение, ожирение, алкоголь, гиподинамия). При этом происходит более частое и филогенетически неоправданное (т.е. не сопровождающееся возрастанием физических нагрузок) повышение АД.
х 1ЮПСС = Артериальная гипертония ^^-,
ФПреднагрузка Сократимость
1"0бъем ФПоверхностная лгнг аРддр жидкости фильтрация '' ™и
Дисфункция эндотелия
Л* ♦ ♦
Изменение Гиперинсу-клеточных мембран линемия
'ЖаС! Ожирение
Генетические изменения -
Рис. 1. Схема развития АГ (Kaplan N., 1994)
На этом фоне у лиц с генетически предопределенными нарушениями механизмов регуляции АД развивается и закрепляется стабильная АГ.
С точки зрения С.А. Бойцова по преобладающим механизмам развития и клиническим особенностям течения, проецирующимся на возрастные особенности морфофункциональных изменений сердечно-сосудистой системы, можно выделить три основные разновидности артериальной гипертензии:
• АГ, развивающуюся в младшей группе больных, - до 35 лет;
• АГ средней возрастной группы - от 35 до 48 лет;
• АГ у больных старше 48 лет.
В первой группе основным механизмом развития АГ является гиперактивация симпатоадреналовой системы. Для средней возрастной группы основой развития АГ чаще всего является метаболический синдром. В старшей возрастной группе развитие АГ с новыми гемодинамиче-скими механизмами происходит на фоне прогрессирова-ния склеродегенеративных процессов в почках и сосудах головного мозга (рено-паренхиматозные и церебрально-сосудистые типы АГ).
Таким образом, обсуждая проблемы патогенеза АГ с современных позиций, можно сказать, что «АГ - мультифакторное заболевание, развивающееся как нарушение процессов адаптации человека к условиям окружающей среды при условии генетических предопределенных поломок механизмов регуляции АД и на фоне закономерно возникающих патофизиологических и инволютивных процессов в организме, которые могут повлиять на механизмы регуляции АД» (Бойцов С.А., 2000).
Нарушения нейрогуморальной регуляции работы сердца и сосудов приводят к эндотелиальной дисфункции, развитию АГ с поражением органов мишеней, что лежит в основе сердечно-сосудистых осложнений - инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и др. Эта последовательная цепь событий - прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний от факторов риска до гибели больного - нашла свое отражение в современной теории патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, теории сердечно-сосудистого континуума. Авторы этой теории - V. Dzau, Е. Braunwald (1991), проанализировав и подытожив фундаментальные открытия в кардиологии конца XX в., нашли объяснение многим актуальным клиническим проблемам развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний.
Мелатонин - гормон, вырабатываемый эпифизом. Согласно современных данных мелатонин является мощным эндогенным антиоксидантом, хорошим им-муномодулятором, активным стимулятором ПОЛ, надежным терморегулятором, прекрасным репродуктивным фактором, замечательным биоритмологическим агентом, достоверным маркером нарушений адаптации, эффективным корректором нарушений адаптационных процессов и другое.
Шалыгин Л.Д.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
Ритм продукции мелатонина эпифизом носит цир-кадный характер (суточный ритм, с периодом близким с 24 часами). Кроме того, в последнее время установлено, что мелатонин, несмотря на некоторые противоречивые выводы части исследований, является гипотензивным (в частности - антигипертензивным) агентом. Набор, по крайней мере, следующих факторов позволяет считать данное утверждение верным:
- удаление эпифиза в эксперименте и в связи с его опухолью у человека ведет к АГ;
- систематический прием, например в течение 3-6 недель на ночь, терапевтических доз мелатонина больными с АГ дает антигипертензивный эффект, а также гипотензивный - у нормотоников. P.M. Заславской с соавт. (2008, 2010) показано, что добавление мелато-нина к стандартным антигипертензивным препаратам повышает эффективность терапии;
- у пациентов с гипертонической болезнью мелатонина меньше, чем в адекватных для сравнения группах здоровых;
- у лиц группы non-dippers ночное количество мелатонина ниже, чем у dippers;
- прием терапевтических доз мелатонина нормализует суточные ритмы АД.
Механизм гипотензивного действия мелатонина в конечном итоге состоит в дилатации резистивных сосудов микроциркуляторного русла, то есть снижении периферического сопротивления. Осуществляется эта дилатация через:
- снижение симпатического тонуса, снижение продукции норадреналина надпочечниками;
- снижение продукции вазопрессина гипоталамусом;
- улучшение эндотелиальной функции и «прямого» дилатационного эффекта.
По данным С.И. Рапопорта и соавт. (2009) выявлено большое число звеньев влияния мелатонина на снижение сосудистого тонуса: воздействие на МТ-рецепторы эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов, воздействие на адренергические и пептидергические окончания пе-риваскулярных нервов, воздействие на адренергические рецепторы или вторичные мессенджеры стимуляции мышечного сокращения, угнетение секреции серотони-на, снижение продукции вазопрессина и норадреналина. Имеет значение также стимуляция продукции проста-гландина Е2, простациклина, активации дофаминэрги-ческих и ГАМК-эргических механизмов.
Более интимный механизм согласно L. Paulis и Е. Simko (2007) выглядит следующим образом: мелатонин активирует МТ рецепторы в эндотелиальных клетках. Эта активация ведет к увеличению растворенного Са2+ в этих клетках - NO
- гуанилциклазы в гладкомышечных клетках сосудов микро-циркуляторного русла; отсюда дилатация последних.
Патогенетический континуум арериальной гипертензии
В последние десятилетие показано, что перечень патогенетических факторов, обусловливающих повы-
шение АД, не исчерпывается, а существующий арсенал антигипертензивных средств, отражающий классические представления о патогенезе её, не обеспечивает терапевтический эффект при резистентной форме АГ. Стремительное развитие научных технологий позволило выявить новые клеточные и молекулярные уровни патогенеза ЭАГ и признать возможность развития самых разных его сценариев, инициируемых как отдельными пусковыми факторами, так и их комбинациями, которые можно рассматривать в контексте патогенетического континуума (ПГК).
В случае ЭАГ ПГК охватывает не только непосредственно реализующие гемодинамику системы: сердце, сосудистую систему, кровь и почки, регулирующие ее циркулирующий объем. Перепрограммируются и другие системы и органы, причем на разных уровнях, участие которых ранее не предполагалось. В последние годы признана роль иммунной системы (ИС), стресса эндоплаз-матической сети (ЭС), метаболической дизрегуляции и эпигенетических механизмов в патогенезе эссенциальной артериальной гипертонии (Е.П. Харченко, 2015).
Иммунная система и АГ. В экспериментальных моделях тимэктомия и спленэктомия, трасплантация клеток тимуса и селезенки, как перенос антител к тимусу, могут изменять развитие АГ. Генетический полиморфизм а-ф актора некроз а опухоли (а-ФНО), трансф ормирующего фактора роста и интерлейкина (ИЛ) 6 ассоциируется с АГ. Парадоксально, но некоторые противовоспалительные препараты и иммунодепрессанты (например, нестероидные противовоспалительные средства и циклоспорин) вызывали у пациентов АГ. В числе цитокинов, по-разному влияющих на развитие АГ, а-ФНО, ИЛ-6 и ИЛ-17. Регу-ляторные Т-клетки оказывают протективный эффект при АГ, по-видимому через индукцию и образование ИЛ-10.
Состояние ИС и влияния ее на развитие АГ рассматривают как формирующуюся двухступенчатую модель АГ. Предполагается, что на первом этапе эти гипертен-зивные факторы вызывают умеренное повышение АД до 135-140 мм рт.ст., действуя на мозг, почки и сосудистую систему. Эти начальные подъемы АД, именуемые как предгипертония, вызывают воспалительную реакцию, генерирующую неоантигены, которые активируют Т-клетки. Возникшая воспалительная реакция ведет к входу эффекторно-подобных Т-клеток в периваскуляр-ные пространства и почки. Происходит также мобилизация макрофагов, отчасти обусловленная сигнализацией от Т-клеток. Цитокины и другие медиаторы воспаления, высвобождаемые инфильтрованными макрофагами и Т-клетками, работают согласованно с гипертензивными факторами, вызывая сосудистую и ренальную дисфункцию и содействуя вазоконстрикции и затем ремодели-рованию сосудов. Это соответственно вызывает сдвиг в кривой давление - натрийурез, задержку №+ и переход ко второй стадии - устойчивой АГ. Специально следует подчеркнуть, что воспалительный ответ при АГ сильно
Шалыгин Л.Д.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
зависит и модулируется ферментами, генерирующими свободные радикалы, таких как НАДФ-оксидазы.
Кратко о роли ИС в развитии АГ можно сказать, что врожденная и адаптивная ИС воздействует как на системы, реализующие непосредственно гемодинамику, так и на средства их регуляции на разных уровнях. Влияние ИС на эти системы осуществляется не только адресацией к ним регуляторных молекул через циркуляцию, но и через непосредственное проникновение в них различных ее клеток и развертывание их реакций.
Стресс ЭС. Пусковым фактором нарушения гомео-стаза АД часто служит стресс, запускающий в организме каскад реакций. Среди участников этого каскада ЭС - мультифункциональная органелла клеточной ретикулярной сети. ЭС ответственна за разные жизненно важные функции: синтез, фолдинг, посттрансляционные модификации и транспорт белков, синтез липидов и стероидов, сборку и трафик мембран, метаболизм лекарств и ксенобиотиков, хранение и высвобождение внутриклеточного Са2+, регуляцию экспрессии генов и метаболической энергетики, передачу сигналов в ядро, цитоплазму и митохондрии и плазматические мембраны. Стресс ЭС способны вызывать мутации белков, повреждение ДНК, окислительный стресс, тепловой шок, образование реактивных форм кислорода, вирусные инфекции, токсины окружающей среды, перегревание, сдвиги кислотно-щелочного равновесия, механическая перегрузка, лекарственные вещества, воспалительные цитокины, липотоксичность, истощение содержания Са2+, голодание и старение.
В кардиомиоцитах ЭС регулирует сопряжение процесса возбуждение—сокращение и восприимчива к различным нагрузкам (механическим, эмоциональным, метаболическим, окислительным) как самого сердца, так и сосудов. При АГ в сосудистой системе повышено образование реактивных форм кислорода и азота, что создает окислительный и нитрозативный стрессы в самом сердце и сосудистой системе, ремоделируя их при участии активированной RAC-киназы, запускающей клеточный рост и гипертрофию.
Эпигенетика. Неопределенность с этиологией ЭАГ не могла не привлечь внимание исследователей к эпиге-нетике — изучению митотических и/или мейотических наследуемых изменений в функционировании генома, которые не могут быть объяснены изменениями в последовательности оснований ДНК. Они обусловлены структурными адаптациями областей хромосом и увековечивают состояния их измененной активности. Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что эпигенетические изменения могут возникать на протяжении всей жизни — от эмбриональной стадии и до старости — как результат развития или физиологических процессов, влияния окружения или, что хотелось бы подчеркнуть, случайного события.
Открытые первоначально в клетках как регуляторы экспрессии генома и трансляции белков микроРНК
циркулируют, как оказалось, в стабильной форме в различных жидкостях тела, включая кровь, и могут служить в качестве нового поколения диагностических и прогностических биомаркеров ССЗ, в том числе АГ. Эксперименты на животных показали активное участие микроРНК в модуляции гомеостаза АД. В частности, установлена роль микроРНК в поддержании тонуса мускулатуры периферических сосудов и в центральной регуляции объема крови путем модулирования ренин-ан-гиотензин-альдостероновой системы. Следует отметить, что в числе 27 микроРНК, выявленных в крови больных АГ, циркулирует микроРНК hemv-miR-UL112, кодируемая геномом цитомегаловируса человека, и титры цитомега-ловируса коррелировали с количеством hemv-miR-UL112 у больных АГ. Потребуются более широкие исследования для выяснения, может ли hemv-miR-UL112 служить биомаркером АГ.
У человека описано более 1000 различных микроРНК, которые вовлечены в регуляцию экспресии огромного числа генов, что дает основание рассматривать микроРНК как один из ведущих регуляторов сети, обеспечивающей поддержание АД. Исследования по эпигенетике человека находятся лишь в начальной стадии. Предстоит оценить истинный ее вклад в регуляцию АД, взаимосвязь с генетическими факторами и окружением и вклад ее в наследование АГ другими поколениями.
Представленные выше сведения демонстрируют, насколько сложны и многообразны механизмы регуляции АД. Предпринималось немало попыток классифицировать эти механизмы. Наиболее распространенным является их деление на прессорные и депрессорные. Однако целый ряд вазоактивных веществ (адреналин, инсулин, тиреоидные гормоны) обладают противоположным действием на сердце и сосуды и не могут быть однозначно отнесены ни к той, ни к другой группе. Кроме того, ряд депрессорных субстанций (простациклин, брадикинин, опиоидные пептиды) активирует мощные прессорные звенья, влияние которых на системный кровоток нивелирует гипотензивный эффект первых.
А. Гайтон (1980) разделил регуляторные механизмы на пропорциональную (быстрого действия) и интегральную (длительного действия) системы. К первой он отнес баро- и хеморецепторные рефлексы, ишемическую реакцию ЦНС и РАС, ко второй - РААС и почечно-объ-емный механизм. Однако в настоящее время доказано существование РАС сердца и сосудов, которая реализует длительную регуляцию, а в отношении альдостеро-на твердо установлено, что он участвует и в быстрых реакциях эндокринной системы, в частности, при изменении положения тела. Эти факты, а также то, что в представлениях о пропорциональной и интегральной системах никак не отражены депрессорные эндокринные механизмы, не позволяют безоговорочно разделять воззрения А. Гайтона.
Необходимо отметить, что весьма слабо разработаны вопросы физиологической значимости различных зве-
Шалыгин Л.Д.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
ньев регуляции. В общем плане считается, что прессорные системы обладают более сильным эффектом и большими функциональными резервами, нежели депрессорные. Малоизученным остается вопрос взаимодействия гормонов в регуляции гемодинамики. Имеются также данные о том, что регуляция при гипер- и гипокинетическом вариантах кровообращения осуществляется за счет разных механизмов.
Таким образом, современные представления о регуляции АД имеют в большой степени качественный характер, и многочисленные попытки создания количественных математических моделей пока не привели к достаточно успешным результатам. Изучение патогенеза гипертонической болезни продолжается (С.А. Бойцов, 2006).
Литература
1. Бойцов С.А. Изучение патогенеза гипертонической болезни продолжается // Тер.арх. - 2006. - №9. - С. 5-12.
2. Харченко Е.П. Артериальная гипертония: расширяющийся патогенетический континуум и терапевтические ограничения // Тер.архив. - 2015. - №1. - С.100-104.
3. Чазов Е.И. Введение. Чазов Е.И., Чазова И.Е. (ред.) Руководство по артериальной гипертонии. - М., 2005. - 5-16. - 734 с.
4. Harrison D.G., Guzik T.J., Lob H.E. et al. Inflammation, immunity, and hypertension. Hypertension 2011; 57: 132-140.
5. Marvar P.J., Lob H., Vinh A. et al. The central nervous system and inflammation in hypertension. Current Opinion Pharmocol 2011; 11: 156-161.
6. Abboud E M., Harwani S.C., Chapleau M.W. Autonomic neural regulation of the immune system: implications for -762.
7. Zubcevic J., Waki H., Raizada M.K., Paton J.E. Autonomic-immune-vascular interaction: an emerging concept for neurogenic hypertension. Hypertension 2011; 57:1026-1033.
8. Groenendyk J., Agellon L.B., Michalak M. Coping with endoplasmic reticulum stress in the cardiovascular system. Ann Rev Physiol 2013; 75: 49-67.
9. Gregor M.F., Hotamisligil G.S. Inflammatory mechanisms in obesity. Ann Rev Immunol 2011; 29: 415-445.
10. Back S.H., Kaufman R.J. Endoplasmic reticulum stress and type 2 diabetes. Ann Rev Biochem 2012; 81: 767-793.
11. Cowley A.W Jr., Nadeau J.H., Baccarelli A. et al. Report of the National Heart, Lung and Blood Institute Working Group on Epigenetics and Hypertension. Hypertension 2012; 59 (5): 1-7.
12. Wang X., Prins B.P., Snieder S.S. et al. Beyond genome-wide association studies: new strategies for identifying genetic determinants of hypertension. Curr Hypertens Rep 2011; 13: 442-451.
13. van Empel V.P.M., De Windt L.J., Martins P.A.d C. Circulating miRNAs: reflecting or affecting cardiovascular disease? Curr Hypertens Rep 2012; 14: 498-509.
14. Tay Y., Rinn J., Pandolfi P.P. The multilayered complexity of ceRNA crosstalk and competition. Nature 2014; 505: 344-352.
15. Chobanian A.V. The Hypertension paradox — more uncontrolled disease despite improved therapy. N Engl J Med 2009; 361: 878-887.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70 e-mail: nmhc@mail.ru
