CC BY
34
© О.Б.Кузьмин, М.О.Пугаева, 2004 УДК 616.12-008.331.1:616.61
О.Б. Кузьмин, М.О. Пугаева
НЕЙРОГУМОРАЛЬНЫЙ ДИСБАЛАНС КАК ПРИЧИНА ДИСФУНКЦИИ ПОЧКИ ПРИ ПЕРВИЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ
O.B. Kuzmin, M.O. Pugaeva
NEUROHUMORAL DYSBALANCE AS A CAUSE OF RENAL DYSFUNCTION IN PRIMARY ARTERIAL HYPERTENSION
Кафедры фармакологии и госпитальной терапии Оренбургской государственной медицинской академии, Россия
Ключевые слова: артериальная гипертония, нейрогуморальный дисбаланс, дисфункция почки, клинические последствия. Key words: arterial hypertension, neurohumoral dysbalance, renal dysfunction, clinical consequences.
Дисфункции почек принадлежит особая роль в развитии и прогрессировании первичной артериальной гипертонии (гипертонической болезни), несмотря на существование большого количества гипертензионных фенотипов, возникающих у больных как результат наследственной предрасположенно сти и приобретенных нарушений регуляции системной гемодинамики. Это прежде всего связано с выполнением почками функции «баростата» сердечно-сосудистой системы, обеспечивающего с помощью механизма прессорного натрийуреза выведение из организма избытка натрия и воды для поддержания нормального тонуса сосудов, эффективного объема и артериального давления (АД) крови [1, 2]. При артериальной гипертонии происходит постепенное ослабление, а у пациентов с высоким АД почти полное подавление прессорного натрий-уреза, который является основным звеном гомео-статического механизма долгосрочной регуляции АД. Одновременно в почках формируется ряд вторичных функциональных и морфологических дефектов, имеющих негативные клинические последствия. Наиболее неблагоприятным из них является гипертоническая нефропатия, присоединение которой приводит не только к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН), но и в значительной степени ускоряет прогрессирование самой болезни, повышая риск смерти от сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых осложнений.
В обзоре представлены сведения о роли дисбаланса нейрогуморальных систем, который рассматривается сейчас в качестве одной из основных причин нарушения функции почек при сердечнососудистых заболеваниях [3], в механизме их дис-
функции у больных с разными формами артериальной гипертонии.
Нейрогуморальный дисбаланс - одна из основных причин дисфункции почки при артериальной гипертонии
Развитие артериальной гипертонии первоначально является следствием функциональных нарушений регуляции кровообращения, к которым впоследствии присоединяются процессы ремоде-лирования сердца, сосудов и почек, приводящие к стабилизации повышенного АД и дальнейшему прогрессированию заболевания. В их формировании важную роль играет нарушение взаимодействия двух групп нейрогуморальных систем, регулирующих гемодинамический режим в организме: сосудосуживающих, антинатрийуретичес-ких, вызывающих при избыточной стимуляции пролиферацию клеток и ремоделирование органов, и сосудорасширяющих, натрийуретичеких, препятствующих этим негативным клеточным процессам. Дисбаланс этих систем, нарастающий у больных по мере прогрессирования артериальной гипертонии, оказывает весьма неблагоприятное влияние на почки, которые в результате прямо вовлекаются в патогенез этого заболевания.
Почки включаются в механизм гипертензии на самых ранних этапах ее развития в ответ на повышение активности симпатической нервной системы (СНС), которая характерна для всех клинических форм артериальной гипертонии. Ближайшим следствием этого является избыточная стимуляция р^адренорецепторов ЮГА и увеличение секреции ренина, включающее почечную ре-
Рис. 1. Участие нейрогуморальных систем в механизме включения почки в патогенез первичной артериальной гипертонии. СНС - симпатическая нервная система, ЭТ-система - эндотелиновая система, РАС - ренин-ангиотен-зиновая система, РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система, ПНП - предсердный натрийуретический пептид, ПГЕ2 - простагландин Е2. Прерывистая линия - влияние нейрогуморальных факторов, препятствующих дисфункции почек при артериальной гипертонии.
нин-ангиотензиновую систему (РАС) и ренин-анги-отензин-альдостероновую систему (РААС) в механизм дисфункции почек и повышения АД (рис. 1). Дальнейшее нарастание активности почечных нервов сопровождается возбуждением сосудистых и канальцевых а^адренорецепторов, которое ведет к сужению резистивных сосудов коры и увеличению реабсорбции натрия в проксимальных сегментах нефрона [4]. Сейчас установлено, что почки являются также не только объектом воздействия СНС, но и сенсорным органом, который способен с помощью афферентной импульсации изменять функциональное состояние ее центральных структур. Благодаря этому по мере прогрес-сирования артериальной гипертонии и, особенно, присоединения нефропатии и ХПН, возрастает активность почечных хемо- и барорецепторов, контролирующих состав и гидростатическое давление интерстициальной жидкости, которая сопровождается рефлекторным возбуждением центров головного мозга и усилением симпатических влияний на сердечно-сосудистую систему и почки, осложняющим течение самого заболевания [5].
Особое значение в перестройке нейрогумораль-ной регуляции при артериальной гипертонии имеет
активация РААС, наиболее выраженная у больных с солерезистент-ной формой заболевания. Максимальный прирост активности ренина и концентрации альдостеро-на в крови наблюдается обычно в период нестабильной гипертонии, снижаясь затем по мере прогресси-рования болезни [6]. Сниженная активность РААС характерна для пациентов с солечувствительной гипертонией, у которых выявляется низкий уровень активности ренина в плазме крови и отсутствие достаточно выраженной гиперальдостеро-немии. Вариантом течения такой артериальной гипертензии является «синдром кажущегося избытка ми-нералкортикоидов», который встречается у больных с мутацией гена 11 р-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа, метаболизирующей в организме глюкокортикоидные гормоны. Этот генетический дефект приводит к накоплению и избыточной стимуляции гормонами минералкор-тикоидных рецепторов собирательных трубок и других почечных структур, обладающих одинаковым сродством к глюко- и минералкортикоидам, с развитием артериальной гипертонии по типу ДОКА-солевой гипертензии даже на фоне отсутствия в крови повышенного уровня альдостерона [7].
В повышении АД и нарушении функции почек при артериальной гипертонии участвует также и эндотелиновая система, хотя ее функциональные возможности по сравнению с РААС более ограничены. Эндотелин-1, в отличие от циркулирующего ангиотензина II, является ауто- и паракринно действующим пептидом, благодаря чему дисрегуля-торные нарушения в этой системе развиваются преимущественно на уровне органов, хотя и могут быть связаны между собой. В результате концентрация эндотелина-1 в крови больных длительное время существенно не изменяется, увеличиваясь лишь у пациентов с высокой и злокачественной гипертонией, имеющих ХПН. Достаточно убедительные доказательства участия эндотелиновой системы в повышении АД, ремоделировании сердца, сосудов и почек получены только у животных с моделями солечувствительной гипертонии и людей с аналогичной формой заболевания [8, 9].
Одновременно с повышением активности сосудосуживающих, антинатрийуретических систем
Клинические и функциональные признаки солечувствительной и солерезистентной гипертензии у больных первичной артериальной гипертонией
Признак Солечувствительная гипертония Солерезистентная гипертония
Потребление и выделение натрия с мочой Высокое Нормальное или слегка повышенное
Стимуляция реабсорбции натрия в почке Преимущественно в дистальных отделах нефрона Преимущественно в проксимальных канальцах
Снижение среднего АД, оцениваемое по стандартной методике М.НМетЬегдег [16] Более 10 мм рт. столба Менее 10 мм рт. столба
Активность ренина в плазме крови Низкая Высокая
Содержание адреномедуллина в плазме крови Близкое к норме Высокое
Прирост активности ренина в плазме крови при ограничении натрия в диете Слабый или отсутствует Выраженный
Прирост содержания эндотелина-1 в плазме крови при ограничении натрия в диете Выраженный Слабый или отсутствует
Гипотензивная реакция при назначение антигипертензивных средств: Тиазидные диуретики Ингибиторы АПФ Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов Антагонисты ЕТА-эндотелиновых рецепторов Выраженная Слабая Слабая Выраженная Слабая Выраженная Выраженная Слабая
в компенсацию гемодинамических нарушений, возникающих при артериальной гипертонии, включаются натрийуретические пептиды, адреномедуллин и другие сосудорасширяющие вещества, обладающие натрийуретическими и антипролиферативны-ми свойствами. Благодаря этому в период, предшествующий повышению АД, в крови наблюдается значительный прирост содержания предсер-дного натрийуретического пептида (ПНП) и простагландина Е2 (ПГЕ2), препятствующий дальнейшему прогрессированию болезни [6, 10]. Однако по мере увеличения гиперсимпатикотонии, активности РААС и других нейрогуморальных систем, стимулирующих реабсорбцию натрия в почках, развивается нейрогуморальный дисбаланс, связанный с нарастающей функциональной декомпенсацией депрессорных систем организма. Прежде всего это касается ПГЕ2, продукция которого почками падает уже при нестабильной гипертонии, снижаясь еще в большей степени у больных с более поздними стадиями заболевания [11]. Концентрация в крови ПНП и адреномедуллина, отражающая степень их компенсаторного напряжения, при этом, как правило, нарастает, увеличиваясь максимально в 2,0-2,2 раза у пациентов со злокачественной гипертонией, но все же оказывается недостаточной для предотвращения дисфункции почек, развития нефропатии и стойкого повышения АД [12, 13].
В связи с этим можно полагать, что дисфункция почек при артериальной гипертонии первона-
чально является функциональной, поскольку в значительной степени обусловлена дисбалансом ней-рогуморальных систем, оказывающих противоположное влияние на тонус почечных сосудов и транспорт натрия в нефроне. Однако по мере прогрессирования болезни под влиянием нарастающей гипертензии и избыточной активности почечной РАС, РААС и эндотелиновой системы в почках развиваются структурные нарушения, приводящие впоследствии у многих больных к формированию нефропатии и ХПН.
Подавление прессорного натрийуреза -главный функциональный дефект почки при артериальной гипертонии
Феномен прессорного натрийуреза, обусловленный торможением реабсорбции натрия почти по всему длиннику нефрона, обеспечивает длительную адаптацию системной гемодинамики к прес-сорным колебаниям АД. В его формировании участвуют увеличение медуллярного кровотока при уровне АД, превышающем возможности его ауто-регуляции, повышение интерстициального давления в коре и мозговом веществе и угнетение активности почечной РАС с одновременным увеличением продукции в почке ПГЕ2, брадикинина и оксида азота [14]. Уже в ранних работах А.С.виу1;оп было установлено, что повышение среднего АД до 200 мм рт. ст. сопровождается в обычных условиях приростом натрийуреза в 6-7 раз, в то время как у больных с аналогичным уровнем АД потеря на-
трия с мочой возрастает всего в 2,4 раза. Эти данные впервые показали, что при артериальной гипертонии происходит подавление прессорного натрийуреза со сдвигом кривой давление/натрий-урез в сторону повышенного АД для поддержания нормального водно-солевого баланса организма. Главной причиной такого функционального сдвига в сердечно-сосудистой системе является увеличение реабсорбции натрия в почках, которое препятствует выведению из организма дополнительного количества натрия и воды для сохранения нормального эффективного объема и АД крови [15].
Неспособность почек экскретировать избыточное количество потребляемого натрия без повышения почечного перфузионного давления характерна прежде всего для пациентов с солечув-ствительной гипертонией, которые по некоторым оценкам составляют до 56 % больных гипертонической болезнью [16]. Для этой формы заболевания, отличающейся более тяжелым течением с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, характерен ряд клинических и функциональных признаков, значительно отличающих ее от солерезистентной гипертонии с ее промежуточными фенотипами. Самые существенные из них -низкий уровень активности ренина плазмы крови и отсутствие или слабый прирост его в ответ на ограничение натрия в диете [17]. Специфическим признаком солечувствительной гипертонии является также неадекватное увеличение при низком потреблении натрия концентрации в крови эндотелина-1, указывающее на нарушение функционального состояния эндотелиновой системы, активация которой на фоне сниженной активности РААС рассматривается как компенсаторная реакция, направленная на поддержание повышенного АД [8] (таблица).
В развитии солечувствительной гипертонии могут участвовать генетические дефекты, проявляющиеся полиморфизмом генов р- и у-субъеди-ниц дистальных №+-каналов [18], генетически обусловленным дефицитом ЕТв-эндотелиновых рецепторов клеток собирательных трубок [19] или синдромом «кажущегося избытка минералкорти-коидов» [7]. Однако у большинства больных ведущую роль в ее формировании играет дисбаланс нейрогуморальных систем, регулирующих транспорт натрия в нефроне. Об этом говорят данные, указывающие на участие в увеличении реабсорб-ции натрия в почках и подавлении прессорного на-трийуреза повышенной активности СНС, РААС и дисбаланса эндотелиновой системы, обусловленного функциональной недостаточностью ЕТв-эндо-телиновых рецепторов, которые препятствуют в
обычных условиях избыточной реабсорбции натрия в дистальных отделах нефрона и задержке его в организме. Результаты клинических исследований, полученные в общей популяции больных с легкой и умеренной гипертонией, свидетельствуют о том, что реабсорбция натрия в почках, оцениваемая по клиренсу лития, возрастает в период становления повышенного АД как в проксимальных, так и в дистальных почечных канальцах. У пациентов с солечувствительной гипертонией основным местом функционального дефекта в нефро-не являются, по-видимому, собирательные трубки коры и мозгового вещества, в которых нарушается взаимодействие альдостерона, эндотелина -1 и противостоящих им ПНП, адреномедуллина и ПГЕ2 [20].
Нейрогуморальный дисбаланс и гипертоническая нефропатия
У многих больных артериальная гипертония осложняется ремоделированием почек, которое сопровождается их структурной и функциональной перестройкой с формированием нефросклероза и ХПН. Наиболее важным фактором почечного повреждения является системная гипертензия, длительное действие которой на почки ведет к развитию прегломерулярного артериолосклероза, гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза [21]. Избыточная активность почечной РАС, РААС и эндотелиновой системы также участвует в ремоделировании почек, оказывая негативное влияние не только на гемодинамические механизмы прогрессирования нефропатии, но и прямо вмешиваясь в процессы склерозирования почечной ткани.
Постоянное воздействие системной гипертен-зии и дисбаланса нейрогуморальных систем вызывает структурное ремоделирование резистивных сосудов почек в виде гипертрофии гладкомышеч-ных клеток, избыточной продукции белков внеклеточного матрикса, гиперплазии интимы и других морфологических дефектов, которые в итоге приводят к развитию прегломерулярного артериоло-склероза. У части больных, особенно пожилых или лиц, склонных к нарушению липидного обмена, в результате выраженной деформации и утолщения стенок сосудов может преобладать ишемическое повреждение почек с последующим формированием диффузного гломерулосклероза (рис. 2).
Для большинства пациентов более характерен другой гемодинамический механизм прогрессиро-вания гипертонической нефропатии, который проявляется в развитии внутриклубочковой гипертензии и феномена гиперфильтрации, также
Артериальная гипертония
X
t Перфузионное давление
Нейрогуморальный дисбаланс
Почка
Прегломерулярный артериолосклероз
I ~
Нарушение ауторегуляции СКФ
Тубулоинтерстициаль ное воспаление
Нарушение ауторегуляции ПКТ
т
Ишемия почки
Внутриклубочковая гипертензия
Диффузный гломерулосклероз
Фокально-сегментарный гломерулосклероз
Тубулоинтерстициаль-ныйфиброз
Гипертоническая нефропатия
Рис. 2. Основные патогенетические звенья механизма развития нефропатии при первичной артериальной гипертонии. СКФ - скорость клубочковой фильтрации, ПКТ - почечный кровоток.
вызывающих склероз клубочков с последующей потерей функции канальцев. В модельных экспериментах внутриклубочковая гипертензия выявляется уже на самых ранних этапах развития артериальной гипертонии еще до повышения системного АД [22]. В ее формировании участвует ряд нейрогуморальных и гемодинамических механизмов, включающихся на разных стадиях заболевания. Основным нейрогуморальным фактором является избыточная активность почечной РАС с гиперпродукцией ангиотензина II, который, взаимодействуя с АТ^ангиотензиновыми рецепторами гладкой мускулатуры эфферентных артериол, способствует повышению внутриклубочкового давления. Благодаря этому объем клубочковой фильтрации у больных первоначально оказывается повышенным, а впоследствии на фоне выраженного сужения прегломерулярных сосудов длительное время поддерживается на достаточно высоком уровне, снижаясь лишь при формировании ХПН. Причины гиперактивности почечной РАС различны и могут включать повышение активности СНС, возбуждающей р^адренорецепторы гра-
нулярных клеток ЮГА, снижение чувствительности клеток macula densa к NaCl и стимуляцию ре-абсорбции натрия в проксимальных канальцах, которая активирует механизм тубулогло-мерулярной обратной связи, обеспечивающий сужение эфферентных артериол и увеличение объема клубочковой фильтрации [23]. На более поздних этапах гипертонической болезни к этому механизму внутриклубочковой гипертензии присоединяется потеря эластичности склерозиро-ванных резистивных сосудов коры с нарушением ауторегуляции почечного кровотока и прямой передачей повышенного АД на капилляры клубочков, которая значительно ускоряет процессы склерозирования почечной ткани.
В патогенез гипертонической нефропатии вовлекаются также морфологические дефекты, возникающие в сосудах, клубочках и других почечных структурах вследствие прямого воздействия на них эффекторных гормонов прессорных систем организма. Так, под влиянием избыточного возбуждения ангиотензином II клеточных АТ^ан-гиотензиновых рецепторов в этих структурах возрастает продукция цитокинов, фиброзирующих факторов (трансформирующий фактор роста-р, тромбоцитарный фактор роста и др.) и супероксидных радикалов, которая приводит к пролиферации мезангиальных клеток, избыточному накоплению фиброкинетина, коллагенов I и IV типов, других компонентов мезангиального матрик-са, вызывающих развитие гломерулосклероза. Одновременно в почечном интерстиции происходит пролиферация фибробластов с повышенным накоплением внеклеточного матрикса и инфильтрация ткани макрофагами и лимфоцитами, способствующие интерстициальному фиброзу [24, 25]. Благодаря этому подавление активности почечной РАС сопровождается достаточно выраженным не-фропротективным действием, которое не связано с влиянием на системное АД и проявляется как у больных артериальной гипертонией, имеющих микроальбуминурию [26], так и у пациентов с ХПН, длительно получающих ингибитор АПФ фозиноп-рил [27].
Выявление феномена ускользания альдостеро-на при длительном применении ингибиторов АПФ и их недостаточная эффективность у больных с солечувствительной гипертонией предполагают возможность участия в прогрессировании нефрос-клероза и других неблагоприятных факторов. Одним из них является стимуляция альдостероном неэпителиальных минералкортикоидных рецепторов, локализованных в гладкой мускулатуре почечных сосудов и мезангиальных клетках клубочков. В результате их избыточного возбуждения в почках постепенно развивается воспалительная мик-роангиопатия, вызывающая около сосудистый и интерстициальный фиброз почечной ткани, и фиб-ропролиферативная деструкция клубочков и интер-стиция, обусловленная повышенной экспрессией ингибитора-1 активатора плазминогена и увеличением активности трансформирующего фактора роста-р [28, 29]. Установлено также, что селективный антагонист этих рецепторов эплеренон оказывает выраженное нефропротективное действие у крыс с моделью солечувствительной гипертонии, препятствуя развитию гломерулосклероза, фибри-ноидного некроза сосудов и интерстициального фиброза благодаря подавлению гиперэкспрессии генов и избыточной продукции белка, привлекающего моноциты-1, интерлейкина-6 и интерлейкина-11, обладающих провоспалительными свойствами [30]. Патогенетическое значение альдостерона в ремоделировании почек у пациентов с гипертонической нефропатией остается неясным, но в исследовании 4Е trial, включавшем 202 больных легкой и умеренной гипертонией с микроальбуминурией, показано, что эплеренон спустя 9 месяцев лечения не только достоверно уменьшает индекс альбумин/ креатинин мочи на 29,4%, но и потенцирует нефроп-ротективное действие ингибитора АПФ эналапри-ла, дополнительно снижая величину этого показателя при их совместном применении [31].
В повреждении почек при солечувствительной гипертонии участвует гиперактивность эндотели-новой системы, связанная с возбуждением ее ЕТА-эндотелиновых рецепторов. Рецепторы этого подтипа экспрессированы в почках в эндотелии и гладкой мускулатуре микроциркуляторного русла и других структурах, включая клубочки, клетки канальцевого эпителия и гранулярные клетки ЮГА, секретирующие ренин. В результате их избыточной стимуляции эндотелином-1 в почках развиваются процессы гломерулосклероза, сосудистого и интерстициального фиброза, которые напоминают неблагоприятные морфологические эффекты, возникающие под влиянием ангиотензина II, но специфически устраняются при блокаде ЕТА-эндотелиновых
рецепторов [32, 33]. В экспериментальных условиях показано, что длительное назначение дарусен-тана или других антагонистов этих рецепторов способно существенно замедлять нарушение функции почек и прогрессирование ХПН у животных с различными моделями солечувствительной гипертонии как за счет антигипертензивного эффекта, так и благодаря прямому вмешательству в процессы склерозирования почечной ткани [34, 35].
Становится поэтому очевидным, что развитие нефропатии у больных с разными формами артериальной гипертонии непосредственно связано с возникающим у них дисбалансом нейрогумораль-ных систем. У большинства из них ведущее значение в ее формировании имеет избыточная активность почечной РАС, которая участвует в гемодинамических механизмах прогрессирования нефросклероза, а также в процессах прямого склеротического повреждения почечной ткани. Альдо-стерон и эндотелин-1 также вовлекаются в процесс ремоделирования почек, но их роль в патогенезе гипертонической нефропатии и возможность ее лекарственной коррекции с помощью антагонистов минералкортикоидных и ЕТА-эндотелиновых рецепторов нуждаются в клиническом подтверждении.
Заключение
Дисфункция почек при первичной артериальной гипертонии, проявляющаяся в подавлении прессор-ного натрийуреза, нефропатии и ХПН, в значительной степени обусловлена нарушением взаимодействия в почках нейрогуморальных систем, регулирующих гемодинамический режим в организме. Дисбаланс этих систем проявляется в избыточном влиянии на почки СНС, почечной РАС, РААС и эндотелиновой системы, взаимосочетание которых специфично для больных с солечувстви-тельной и солерезистентной формами заболевания. Эти нейрогуморальные факторы сами по себе или в комбинации увеличивают реабсорбцию натрия в разных сегментах нефрона и подавляют прессор-ный натрийурез, способствуя переходу АД на более высокие уровни для поддержания адекватного баланса натрия в организме. Одновременно с повышением АД в почках развиваются морфологические дефекты, которые у многих больных приводят к прегломерулярному артериолосклеро-зу, гломерулосклерозу и тубулоинтерстициальному фиброзу. В их формировании важную роль играет активация почечной РАС с избыточной продукцией ангиотензина II, который участвует не только в гемодинамических механизмах прогрессирования гипертонической нефропатии, но и прямо вмешивается в процессы склерозирования почечной тка-
ни. В механизм нефросклероза при артериальной гипертонии вовлекаются также альдостерон и эн-дотелин-1, однако степень их участия в ремодели-ровании почек у больных с разными формами заболевания остается пока недостаточно ясной.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Лебедев АА, Бранчевский ЛЛ, Карышева СС, Кузьмин ОБ. Натрийурез, объем циркулирующей крови при ге-модинамических сдвигах, вызванных изменением сосудистого тонуса. Кардиология 1972; 12 (2): 99-106
2. Guyton AC, Coleman TG, Cowley AW et al. Arterial pressure regulation. Over-reading dominance of the kidneys in long-term regulation and in hypertension. Am J Med 1972; 52 (5): 584-594
3. Кузьмин ОБ. Дисфункция почек при сердечной недостаточности и ее лекарственная коррекция. Медицина: М.; 2003: 152
4. DiBona GF. Sympathetic nervous system and the kidney in hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002; 11(2): 197200
5. Ciriello J, de Oliveira CV. Renal afferents and hypertension. Curr Hypertens Rep 2002; 4 (2): 136-142
6. Шустов СБ, Баранов ВЛ, Яковлев ВА, Карлов ВА. Артериальные гипертензии. Специальная литература: СПб; 1997: 320
7. Shirley DG, Unwin RJ. Adrenal steroids and the kidney: 111-hydroxysteroid dehydrogenase and renal function. J Physiol Proc 2000; 523: 34-35
8. Elijovich F, Loffer CL, Amador E et al. Regulation of plasma endothelin in salt-sensitive hypertension. Circulation 2001; 103 (2): 263-268
9. Iglarz M, Schiffrin EL. Role of endothelin-1 in hypertension. Curr Hypertens Rep 2003; 5 (2):144-148
10. Melander O, Fradsen E, Groop L, Hulthen VL. Plasma proANP reflects salt-sensitivity in subjects with heredity for hypertension. Hypertension 2002; 39 (5): 996-999
11. Некрасова АА, Клембовский АА, Левицкая ЮВ и др. Простагландины почек и гипертоническая болезнь. Там же 1986; 16 (3): 13-21
12. Ishimitsu T, Nishikimi T, Saito Y. Plasma levels of adrenomedullin, a newly identified hypotensive peptide, in patients with hypertension and renal failure. J Clin Invest 1999; 94 (5): 2158-2161
13. Kato J, Kitamura K, Matsui E et al. Plasma adrenomedullin and natriuretic peptides in patients with essential or malignant hypertension. Hypertens Res 1999; 22 (1): 61-65
14. Granger JP, Alexander BT, Llinas M. Mechanisms of pressure natriuresis. Curr Hypertens Rep 2002; 4 (2):152-159
15. Guyton AC, Coleman TG, Cowley AW et al. Arterial pressure regulatuon. In: Laragh JH, ed. Hypertension. New-York, 1975; 1-24
16. Weinberger MH, Miller JZ, Senftlerber I et al. Definitions and characteristics of salt sensitivity and blood pressure resistance. Hypertension 1986; 8 (Pt. 2): P.II-127- II-134
17. Wienberger MH. Salt sensitivity of blood pressure in humans. Hypertension 1996; 27 (3): 481-490
18. Su YR, Menon AJ. Epithelial sodium channels and hypertension. Drug Metabol Dispos 2001; 25 (4): 553-556
19. Abassi ZA, Ellahham S, Winaver J, Hoffman A. The intrarenal endothelin system and hypertension. News Physiol Sci 2001; 16 (4):152-156
20. Strazzullo P, Galletti F, Barba J. Altered renal handling of sodium in human hypertension. Hypertension 2003; 41 (5): 1000-1005
21. Johnston RJ, Rodrignez-Iturbe B, Schreiner GF, Herrera-Acasba J. Hypertension: a microvascular and tubulointerstitial disease. J Hypertens 2002; [Suppl 3]: S1-S7
22. Simons JL, Provoost AP, Anderson S et al. Modulation of glomerular hypertension defines susceptibility to progressive glomerular injury. Kidney Int 1994; 46 (3): 396-404
23. Semplicini A, Ceolotto G, Sartori M et al. Regulation of glomerular filtration in essential hypertension: role of abnormal Na+ transport and atrial natriuretic peptide. J Nephrol 2002; 15, (5): 489-496
24. Boffa JJ. Regression of renal vascular and glomerular fibrosis: role of angiotensin II receptor antagonism and matrix metalloproteinases. J Am Soc Nephrol 2003; 14 (5):1132-1144
25. Edigo J. Vasoactive hormones and renal sclerosis. Kidney Int 1996; 49 (3): 578-597
26. Redon J. Renal protection with antihypertensive drugs: insights from microalbuminuria studies. J Hypertens 1998; 16: 2091-2100
27. Tatti P, Pahor M, Byington RP et al. Outcome results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events randomized Ttial (FASET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21 (4): 597-603
28. Brown NJ, Vanghan DE, Fogo AV. Aldosterone and PAI-1: implications for renal injury. J Nephrol 2002; 15(3): 230-235
29. Epstein M. Aldosterone as a mediator of progressive renal disease: pathogenetic and clinical implications. Am J Kidney Dis 2001; 37 (4): 677-688
30. Blasi ER, Rocha R, Rudolph AE et al. Aldosterone/salt induced renal inflammation and fibrosis in hypertensive rats. Kidney Int 2003; 63 (5): 1791-1798
31. Комаров АП. Новости доказательной медицины. Сердце 2002; 1 (5): 257-258
32. Boffa JJ, Tharaux P-L, Dussaule J-C, Chatziantoniou C. Regression of renal vascular fibrosis by endothelin receptor antagonism. Hypertension 2001; 37(2): 490-496
33. Gomezgarre D, Ruizortega M, Ortego M et al. Effects and interactions of endothelin-1 and angiotensin II on matrix protein expression and synthesis and mesangial cell growth. Hypertension 1996; 27 (5): 885-992
34. Rothermund L, Traupe T, Dieterich M et al. Nephroprotective effects of endothelin ET(A) receptor antagonist darusentan in salt-sensitive genetic hypertension. Eur J Pharmacol 2003; 68 (3): 209-216
35. Trenkner J, Priem F, Bauer C et al. Endothelin receptor A blockade reduced proteinuria and vascular hypertrophy in spontaneously hypertensive rats on high-salt diet in a blood-pressure-independent manner. Clin Sci 2002; 103 [Suppl 48]: 385S-388S
Поступила в редакцию 09.09.2003 г.
