CC BY
359
© О.Б.Кузьмин, М.О.Пугаева, Н.В.Бучнева, 2008 УДК 616.61-008.331.1+616.61]-02
О.Б. Кузьмин1, М.О. Пугаева1, Н.В. Бучнева1
ПОЧЕЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НЕФРОГЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ
O.B. Kuzmin, M.O. Pugaeva, N.V. Buchneva
RENAL MECHANISMS OF NEPHROGENIC ARTERIAL HYPERTENSION
1 Кафедра фармакологии Оренбургской государственной медицинской академии, Россия
РЕФЕРАТ
Артериальная гипертензия (АГ) у больных с хронической почечной патологией является следствием повреждения и нарушения функции почек, участвующих в поддержании вводно-солевого и циркуляторного гомеостаза. Прогрессирующее повреждение почечной ткани, помимо активации циркулирующей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), характерной для гиперрениновой формы нефрогенной АГ, вызывает рефлекторную стимуляцию центральных структур симпатической нервной системы (СНС), которая ведет к нарастающему увеличению симпатических влияний на сердечнососудистую систему и почки. Характерной чертой нейрогуморального статуса больных с нормо- и, особенно, гипоренино-вой форм нефрогенной АГ является повышение активности эндотелиновой (ЭТ) системы сосудов. Формирование в почках дисбаланса нейрогуморальных систем сопровождается избыточной реабсорбцией натрия, которая не только подавляет механизм прессорного натрийуреза, способствуя стабилизации АД на более высоком уровне, но и вызывает задержку его в организме, обеспечивая развитие объемзависмой и солечувствительной АГ.
Ключевые слова: почечная артериальная гипертония, прессорный натрийурез, нарушение почечной обработки натрия, тубулоинтерстициальное воспаление, нейрогуморальная дисрегуляция почек.
ABSTRACT
Arterial hypertension (AH) in patients with chronic renal pathology is a result of a damage and impaired function of the kidneys involved in the maintenance of the water-salt and circulatory homeostasis. The progressing damage of the renal tissue, in addition to activation of the circulating renin-angiotensin- aldosterone system (RAAS) characteristic of the hyper-renin form of nephrogenic AH, brings on reflectory stimulation of the central structures sympathetic system, which lead to growing sympathetic influence on the cardiovascular system and kidneys. A characteristic feature of the neuro-humoral status of patients with normo, and especially with hyporenin forms of nephrogenic AH is an elevated activity of endothelin system of the vessels. Formed in the kidneys disbalance of neurohumoral systems is accompanied by excessive reabsorption of sodium, which not only suppresses the mechanism of pressor natriuresis contributing to stabilization of AH at a higher level, but causes its delay in organism, providing for the development of volume-dependent and salt-sensitive AH.
Key words: renal arterial hypertension, pressure natriuresis, altered renal sodium handling, tubulointerstitial inflammation, renal neurohumoral dysregulation.
Артериальная гипертония (АГ) у больных почечными паренхиматозными заболеваниями является основным фактором риска, который не только способствует дальнейшему повреждению и ухудшению функции почек, но и значительно ускоряет развитие у них коронарных и других сердечно-сосудистых осложнений. Частота ее выявления нарастает по мере развития и прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН), достигая 85-90% у уремических больных с конечной стадией заболевания.
В классическом варианте формирование почечной АГ рассматривается как следствие дисрегу-ляции прессорных и депрессорных вазоактивных гормонов, прежде всего неадекватной активации
Кузьмин О.Б., Оренбургская государственная медицинская академия, 460040, г. Оренбург, пр. Гагарина 40/2.
ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), вызывающей задержку натрия в организме и объемную перегрузку сердечно-сосудистой системы [1, 2]. Исследования последнего времени позволили не только получить представление о дефектах почечной обработки натрия, участвующих в нарушении механизма долгосрочной регуляции почками системного артериального давления (АД), но и уточнить роль тубулоинтерстици-ального воспаления, РААС, симпатической нервной системы (СНС) и других нейрогуморальных факторов в развитии нефрогенной АГ.
Дефекты почечной обработки натрия при нефрогенной артериальной гипертонии
Включение почек в патогенез нефрогенной АГ в значительной степени обусловлено нарушением
механизма прессорного натрийуреза, благодаря которому почки выполняют функцию «баростата» сердечно-сосудистой системы, поддерживающего АД на уровне, необходимом для сохранения водно-солевого и циркуляторного гомеостаза организма.
Прессорный натрийурез развивается как мера противодействия прессорным колебаниям АД и проявляется в быстро нарастающем угнетении реабсорбции натрия в проксимальных отделах глубоких нефронов, которое способствует снижению объема внеклеточной жидкости и нормализации повышенного АД. Воздействие в этих условиях на почки генетических, нейрогуморальных и других факторов, увеличивающих реабсорбцию натрия в почечных канальцах, ведет к подавлению механизма прессорного натрийуреза и сдвигу кривой пер-фузионное давление/натрийурез в сторону повышенного АД. Благодаря этому в сердечно-сосудистой системе устанавливается новый, более высокий уровень АД, который обеспечивает восстановление способности почек поддерживать в организме нормальный баланс натрия и объем внеклеточной жидкости [3, 4].
Подавление прессорного натрийуреза у больных гипертонической болезнью непосредственно участвует в переходе от нестабильной к стабильной АГ, хотя механизмы его нарушения отличаются у пациентов с солерезистентной и солечувстви-тельной формами заболевания. Для первой из них характерно отсутствие или слабая реакция АД в ответ на избыточное потребление натрия и повышенное содержание ренина в плазме крови (АРП), отражающее гиперактивность циркулирующей РАС. У таких больных дефект обработки натрия почками первично локализуется преимущественно в проксимальных канальцах (ПК) и обусловлен в основном избыточной активацией РАС и СНС. Солечувствительная форма эссенциальной гипертонии отличается сниженной активностью циркулирующей РАС, которая сопровождается нарушением способности почек сохранять водно-солевой гомеостаз в ответ на повышенное поступление натрия в организм. Подавление прессорного на-трийуреза при этой форме заболевания происходит в основном благодаря увеличению реабсорбции натрия в дистальных отделах нефрона, включая толстое восходящее колено петель Генле (ТВКПГ) и собирательные трубки (СТ) внутреннего мозгового вещества [5, 6]. Уровень проксимальной ре-абсорбции натрия у больных с сохраненной функцией почек после стабилизации АД практически не отличается от нормотензивных лиц, но при переводе их на диету с избыточным содержанием соли у пациентов с солечувствительной АГ выяв-
ляется дефект проксимальной обработки натрия в виде неспособности адаптироваться к длительной солевой нагрузке [7, 8].
Результаты, полученные на крысах с моделью хронического пиелонефрита, вызванного введением в паренхиму почек патогенного штамма Escherichia coli, показывают, что формирование гипертензивного синдрома у них связано с нарушением почечной обработки натрия, которое характерно для солечувствительной АГ. У таких животных после стабилизации повышенного АД в проксимальном отделе нефрона выявляется дефект обработки натрия, который ослабляет компенсаторную реакцию почек в ответ на избыточное потребление соли, препятствуя сохранению водно-солевого баланса организма [9]. Данные клинических исследований также говорят о том, что почки пациентов с хроническим пиелонефритом уже в доазотемической стадии болезни функционируют в режиме антидиуреза и характеризуются повышенным уровнем реабсорбции натрия и осмотически свободной воды [10].
Не менее существенные нарушения почечной обработки натрия обнаружены у крыс с моделью иммунного гломерулонефрита, сопровождающейся развитием нефропатии с нормальной или сниженной АРП. Микропункционные исследования, выполненные на таких животных, свидетельствуют о том, что основной дефект обработки натрия, приводящий к увеличению его реабсорбции в почках, локализуется в СТ [11], хотя не исключено, что в этот процесс могут вовлекаться также разводящий сегмент ТВКПГ и проксимальные отделы нефрона [12, 13]. У больных в доазотемичес-кой стадии хронического гломерулонефрита с не-фротическим синдромом выявляются четкие признаки избыточной реабсорбции натрия и воды в ПК, способствующие задержке жидкости в организме [14].
Таким образом, повреждение почечной ткани при хронических воспалительных заболеваниях почек может осложняться нарушением их функционального состояния, которое способствует подавлению механизма прессорного натрийуреза и формированию объемзависимой, солечувствитель-ной АГ, характерной для больных с почечными заболеваниями.
Тубулоинтерстициальное воспаление как фактор формирования почечной артериальной гипертонии
Воспалительное повреждение канальцев и ин-терстиция - характерная черта многих хронических паренхиматозных заболеваний почек. Одним
Рис. 1. Ренин-ангиотензиновая система проксимальных канальцев и интерстиция [26, с дополнениями]. АА - афферентная артериола; ЭА - эфферентная артериола; ЮГА - юкстагломерулярный аппарат; Ао - ангиотензиноген; Анг I, II -ангиотензины I, II; АТ1, АТ2 - АТ1 и АТ2-ангиотензиновые рецепторы; АПФ - ангиотензин ^превращающий фермент.
из его ведущих факторов является инфильтрация почечной ткани макрофагами и активированными лимфоцитами, которые непосредственно вовлекаются в механизм тубулоинтерстициального повреждения и прогрессирующего нарушения функции почек [15]. Многочисленные экспериментальные данные указывают на то, что между накоплением в тубулоинтерстиции иммунокомпе-тентных клеток и повышением АД при солечув-ствительной гипертонии имеется причинно-следственная связь, которая обусловлена развитием в почечной ткани локального оксидативного стресса и активацией тканевой РАС [16-18]. Это касается и нефрогенной АГ, возникающей у крыс с моделью тубулоинтерстициального воспаления, вызванного длительной компрессией почек [19]. Вполне возможно, что инфильтрация тубулоинтер-стиция иммунокомпетентными клетками может быть одним из факторов, которые участвуют в формировании нефрогенной АГ у больных хроническими воспалительными заболеваниями почек.
Известно, что оксидативный стресс, возникающий в различных структурах почечной ткани, является характерной чертой хронического гломеру-лонефрита, пиелонефрита и других воспалительных заболеваний почек [20-22]. Развитие его связано
с дисбалансом клеточных про- и антиоксидантных систем и, в частности, зависит от активации НАДФ(Н)-оксидазы, вызывающей избыточную генерацию супероксидного аниона 02-. Одной из причин оксидативного стресса при почечных заболеваниях является инфильтрация воспаленной ткани циркулирующими моноцитами и активированными лимфоцитами, отличающимися повышенной продукцией 02- и других супероксидных радикалов [23-25]. Оксидативный стресс, возникающий в ту-булоинтерстиции, имеет ряд негативных функциональных последствий, которые могут быть прямо связаны с дефектами почечной обработки натрия, характерными для воспалительных заболеваний почек.
Прежде всего это касается активации каналь-цевой РАС, которая является главным компонентом почечной тканевой ренин-ангиотензиновой системы, состоящей из локальных РАС клубочков, канальцев и других почечных структур. 0сновные звенья канальцевой РАС сосредоточены в проксимальных сегментах нефрона, располагающихся в непосредственной близости от клеток ЮГА, продуцирующих ренин [26]. Эта гуморальная система генерирует ангиотензин (Анг) II в эпителии ПК, просвете нефронов и окружающей интерстициаль-
Иммунное и неиммунное тубулоинтерстициальное воспаление почек
Инфильтрация почечной ткани макрофагами и лимфоцитами
Локальный оксидативный стресс
\ / Увеличение реабсорбции
натрия \
Подавление прессорного
натрийуреза *
Солечувствительная артериальная гипертония
Активация канальцевой РАС
Рис. 2. Участие
тубулоинтерсти-
циального
воспаления в
патогенезе
почечной
артериальной
гипертонии.
ной жидкости в количествах, которые значительно превышают содержание этого пептида в плазме крови (рис. 1). Функциональное состояние каналь-цевой РАС изменяется под влиянием различных факторов. Одним из них является избыточная продукция НАДФ(Н)-оксидазой О2-, который с участием ядерного фактора №-карра В способен специфически повышать активность гена ангиотензи-ногена, увеличивая одновременно образование и выделение Анг II из клеток [27]. Сведения, полученные на гипертензивных крысах, имеющих явные признаки тубулоинтерстициального воспаления различного происхождения, подтверждают наличие гиперактивности почечной тканевой РАС, которая проявляется в гиперэкспрессии АТ1 -рецепторов в клетках ПК, увеличении количества клеток, синтезирующих Анг II, и повышении его концентрации в интерстициальной жидкости [28-30]. Анг II, продуцируемый в канальцевой РАС, вызывает разнообразные эффекты, большинство из которых обусловлено возбуждением АТ1-рецепторов апикальных и базолатеральных мембран канальцевых клеток. Одним из них является увеличение реаб-сорбции натрия, которое связано с активацией апикального №+/Н+-обменника 3 типа, №+, К+-АТФ-азы и электронейтрального №+/НСО3-котранспор-тера, переносящего эти ионы через базолатеральные мембраны клеток ПК [31, 32].
Кроме того, оксидативный стресс, возникающий в тубулоинтерстициальной ткани при воспалительных почечных заболеваниях, может оказывать
также прямое стимулирующее влияние на реабсор-бцию натрия в некоторых отделах нефрона. Это установлено, в частности, для ТВКПГ, в котором О2-, активируя протеинкиназу С, увеличивает ре-абсорбцию хлорида натрия, избирательно повышая активность №+, К+, 2С1-переносчика, осуществляющего перенос этих ионов через апикальные мембраны канальцевых клеток [33, 34].
Представленные данные позволяют считать, что тубулоинтерстициальное воспаление может прямо включаться в патогенез нефрогенной АГ, нарушая обработку натрия в проксимальном и, возможно, дистальных сегментах нефрона. Основными звеньями механизма, опосредующего его гипертензивный эффект, являются локальный ок-сидативный стресс и связанная с ним активация почечной канальцевой РАС, которая, увеличивая реабсорбцию натрия в ПК, подавляет прессорный натрийурез и способствует установлению АД на более высоком уровне (рис. 2).
Нейрогуморальная дисрегуляция почек и нефрогенная артериальная гипертония
Согласно традиционным представлениям, ведущую роль в развитии объемзависимой АГ у больных с хроническими почечными заболеваниями играет дисбаланс нейрогуморальных систем, который обусловлен прежде всего избыточной активностью РААС, способствующей задержке натрия, увеличению объема внеклеточной жидкости и повышению АД [1, 2]. Исследования последнего времени не только подтвердили важную роль аль-достерона в механизмах нарушения обработки натрия при нефрогенной АГ, но и выяснили возможность прямого участия в этих процессах СНС и почечной тканевой ЭТ-системы.
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
Функционально циркулирующая (плазменная) РААС и почечная тканевая РАС тесно связаны между собой и в известной степени дополняют друг друга. Циркулирующая РААС, активность которой поддерживается ЮГА, осуществляет долгосрочный (часы-дни) контроль транспорта натрия в почках, участвуя в сохранении водно-солевого и циркуля-торного гомеостаза организма. Предполагается, что Анг II, продуцируемый в канальцевой РАС, также включается в этот процесс, но выполняет при этом иную функцию, обеспечивая быструю и краткосрочную (минуты-минуты) регуляцию реабсорбции этого иона в проксимальном отделе нефрона.
Клинические наблюдения показывают, что циркулирующая РААС далеко не всегда является ведущим фактором в формировании почечной АГ.
Повышенная АРП, сочетающаяся с высоким содержанием в крови альдостерона, выявляется лишь у части гипертензивных больных хроническими заболеваниями почек, включая лиц с конечной стадией ХБП, имеющих АГ, которая не поддается коррекции с помощью медикаментозной терапии или хронического гемодиализа [35]. Большинство пациентов с нефрогенной АГ имеют нормальную или сниженную АРП, которая является характерным признаком солечувствительной АГ. Однако у таких больных, несмотря на отсутствие гиперактивности ЮГА почек, также развивается вторичный гиперальдостеронизм, степень которого нарастает по мере прогрессирования ХПН. Концентрация альдостерона в плазме крови пациентов с ГУ-У стадиями ХБП может возрастать при этом в 4-5 раз по сравнению с контрольным уровнем [36, 37]. Причины повышенного содержания альдостерона в крови при нормо- и гипорени-новых формах нефрогенной АГ не совсем ясны. Не исключено, что это прямое следствие компенсаторного увеличения продукции гормона надпочечниками, которое участвует в сохранении гоме-остаза калия у больных с низким объемом клу-бочковой фильтрации.
Вполне очевидно, что вторичный гиперальдос-теронизм, развивающийся на поздних стадиях ХБП, независимо от состояния активности циркулирующей РААС, также может участвовать в механизме формирования солечувствительной нефроген-ной АГ. Косвенно об этом говорят данные о хорошем антигипертензивном эффекте антагониста альдостерона спиронолактона при назначении больным хроническим гломерулонефритом с высоким АД [38] и лицам, получающим длительную гемодиализную терапию [39].
Симпатическая нервная система
Гиперактивность СНС является одним из основных нейрогуморальных факторов, участвующих в механизме повышения АД при эссенциальной и других видах АГ. Как показывают микроней-рографические исследования, нефрогенная АГ у больных с ХБП развивается параллельно повышению активности симпатических мышечных нервов и увеличению содержания в крови катехоламинов. Максимально высокая активность СНС наблюдается у пациентов с конечной стадией ХБП, у которых частота импульсов, исходящих из нервных окончаний симпатических мышечных нервов, возрастает в 2,1-2,5 раза по сравнению с нормальным уровнем [40, 41].
Увеличение активности СНС при нефрогенной АГ тесно связано с повреждением и нарушением
функции самих почек. Двухсторонняя нефрэктомия или удаление второй почки у больных, получающих гемодиализную терапию, не только устраняет АГ и повышенный тонус периферических сосудов, но практически полностью восстанавливает нормальный уровень активности симпатических мышечных нервов [40, 41]. Аналогичный эффект развивается и у животных с субтотальной нефрэкто-мией и другими моделями ХПН, у которых денервация почек или их деафферентация препятствуют формированию гипертензивного синдрома, ослабляя повышенную активность симпатических ядер заднего гипоталамуса [42, 43].
Избыточная активность центральных структур СНС, ведущая к увеличению симпатических влияний на сердечно-сосудистую систему, рассматривается сейчас в качестве одной из главных причин повышения АД при ХПН. Одновременно в самих почках под влиянием длительной гиперактивности СНС развивается ряд функциональных и морфологических дефектов, которые не только способствуют нарушению гломерулярной гемодинамики и склеротическому повреждению почек [44], но и прямо вовлекаются в механизм увеличения реабсорбции натрия и подавления прес-сорного натрийуреза.
Симпатические нервы и циркулирующие кате-холамины являются частью нейрогуморального механизма, контролирующего транспорт натрия в почках. Адренергические нервные окончания обнаружены в клетках ПК, ТВКПГ и других сегментов нефрона, за исключением тонкого нисходящего колена петель Генле. Норадреналин, выделяющийся из нервных окончаний, оказывает специфическое стимулирующее влияние на реаб-сорбцию натрия в ПК, которое обусловлено возбуждением а^-адренорецепторов, локализованных в базолатеральных мембранах канальцевых клеток [45, 46]. Аналогичный, но менее выраженный эффект наблюдается в ТВКПГ и СТ, в клетках которых экспрессированы преимущественно р:-ад-ренорецепторы. На животных с моделью нейро-генной почечной АГ установлено, что постоянная гиперактивность СНС ведет к избыточному увеличению реабсорбции натрия в ПК, которое связано с перемещением белков, выполняющих функцию апикального №+/И+-обменника, из субапикальных эндосом в мембраны щеточной каемки [47]. Показано также, что длительная симпатическая стимуляция р^адренорецепторов эпителия почечных канальцев сопровождается увеличением синтеза и гиперэкспрессией белков, осуществляющих котранспорт №+, К+ и 2С1- в апикальных мембранах клеток ТВКПГ [48].
В связи с этим можно полагать, что подавление прессорного натрийуреза, способствующее при ХПН повышению АД, по крайней мере частично связано с увеличением активности СНС, которая поддерживает избыточную реабсорбцию натрия в ПК и разводящем сегменте ТВКПГ.
Почечная эндотелиновая система
Почечная ЭТ-система состоит из функционально связанных между собой сосудистой и тканевой ЭТ-систем, генерирующих эндотелин-1 (ЭТ-1), основной эффекторный пептид ЭТ-системы, в эндотелии сосудов, клубочках, клетках нефрона и других клеточных структурах почечной ткани. ЭТ-1, в отличие от проренина и ренина, не накапливается в секреторных гранулах, а образуется в течение нескольких минут под влиянием различных стимулов непосредственно на поверхности клеток, действуя затем в качестве аутокринного и пара-кринного биологически активного пептида. Действие ЭТ-1 и других пептидов этой системы реализуется через возбуждение ЕТА и ЕТв-рецепторов, которые локализованы в цитоплазматических мембранах клеток-мишеней. ЕТА-рецепторы опосредуют сосудосуживающее, митогенное действие и другие эффекты ЭТ-системы в основном с помощью фосфо-липазы С с ее Са2+-кальмодулиновой и С-киназной ветвями. В группе ЕТв-рецепторов выделяют две разновидности, известные как ЕТ1В и ЕТ2В, которые различаются по своим функциональным свойствам. Последние экспрессированы в гладкой мускулатуре сосудов и способны, подобно ЕТА-рецепторам, вызывать длительную вазоконстрикцию. ЕТ1В-ре-цепторы, напротив, опосредуют зависимую от ЭТ-1 вазодилатацию, которая обусловлена высвобождением оксида азота (N0) и простагландина 12 из эндотелиальных клеток сосудов (49).
Составной частью почечной тканевой ЭТ-сис-темы является канальцевая ЭТ-система, контролирующая реабсорбцию натрия и воды в дисталь-ных сегментах нефрона. Авторадиографические и другие исследования показывают, что ЭТ-1 наиболее интенсивно синтезируется в клетках ТВКПГ и, особенно, СТ, располагающихся во внутренней зоне мозгового слоя. Аналогичным образом в клетках нефрона распределяются и ЕТ-рецепторы, среди которых в обычных условиях преобладают рецепторы ЕТВ-подтипа [50]. Эти рецепторы сопряжены с клеточной системой Ь-аргинин^0 и опосредуют ингибирующее действие физиологических концентраций ЭТ-1 на транспорт натрия в ТВКПГ и СТ, локализованных в ткани мозгового интерстиция [51, 52]. Благодаря этому физиологический уровень активности канальцевой ЭТ-сис-
темы участвует в поддержании нормального водно-солевого баланса, препятствуя избыточной задержке натрия и жидкости в организме.
ЭТ-1, в отличие от Анг II, не является циркулирующим пептидом, благодаря чему дисрегулятор-ные сдвиги в ЭТ-системе развиваются преимущественно на уровне отдельных органов, хотя и могут быть связаны между собой. Тем не менее, у многих гипертензивных больных с ХБП, имеющих нормальную и, особенно, сниженную активность циркулирующей РААС, в плазме крови отмечается повышенная концентрация этого пептида. Это касается как пациентов с выраженной ХПН [53, 54], так и уремических больных, находящихся на длительной гемодиализной терапии [55]. У таких пациентов значительно возрастает также выделение с мочой ЭТ-1, что прямо указывает на одновременное увеличение активности почечной тканевой ЭТ-системы [54, 56].
Сведения о повышенной активности тканевой ЭТ-системы почек при нефрогенной АГ нашли подтверждение и на крысах с моделью тяжелой ХПН, вызванной субтотальной нефрэктомией. У таких животных после небольшого периода гиперактивности циркулирующей РААС устанавливается стойкая нормо- или гипорениновая солечувстви-тельная АГ, которая сопровождается быстро прогрессирующей нефропатией, напоминающей конечную стадию ХБП [57]. Характерной особенностью подобной АГ является активация сосудистой ЭТ-системы, которая непосредственно участвует в увеличении тонуса периферических сосудов и повышении АД. Одновременно в поврежденных почках активируется ген препроЭТ-1, вызывающий увеличение продукции ЭТ-1 с гиперэкспрессией ЕТА и снижением количества ЕТВ-рецепторов в различных структурах почечной ткани. Длительное лечение уремических крыс антагонистами ЕТА-рецепторов не только препятствует повышению АД, но и оказывает выраженный нефропротективный эффект, проявляющийся в снижении протеинурии и содержания в крови креатинина. Блокаторы ЕТВ-рецеп-торов, напротив, ослабляют антигипертензивное действие этих препаратов и их благоприятное влияние на прогрессирование повреждения почек [58, 59].
Дисрегуляция почечной тканевой ЭТ-системы, возникающая на поздних стадиях ХБП, также может участвовать в механизме нарушения обработки натрия и повышения АД у гипертензивных больных с хроническими заболеваниями почек. Этот неблагоприятный эффект может быть результатом гиперэкспрессии в клетках почечных канальцев ЕТА-рецепторов, возбуждение которых ЭТ-1 оказывает стимулирующее влияние на реабсорбцию
натрия в дистальных сегментах нефрона [52]. Не исключено, что в этот механизм вовлекаются также и ЕТВ-рецепторы СТ, снижение экспрессии или подавление активности которых ведет к задержке натрия в организме и развитию солечувствитель-ной АГ [60-62].
Первоначальные данные, полученные в краткосрочных клинических исследованиях, подтверждают достаточно высокую антигипертензивную и потенциально нефропротективную активность селективных и неселективных блокаторов ЕТА-рецеп-торов у гипертензивных больных с выраженной ХПН [53, 63].
Заключение
Артериальная гипертония у больных с хроническими почечными заболеваниями является следствием повреждения и нарушения функции почек, участвующих в поддержании водно-солевого и циркуляторного гомеостаза организма.
Прогрессирующее повреждение почечной ткани, помимо активации циркулирующей РААС, характерной для гиперрениновой формы нефрогенной АГ, вызывает рефлекторную стимуляцию центральных структур СНС, которая ведет к нарастающему увеличению симпатических влияний на сердечно-сосудистую систему и почки. Характерной чертой ней-рогуморального статуса больных с нормо- и, особенно, гипорениновой формой нефрогенной АГ является повышение активности ЭТ-системы сосудов.
Формирование в почках дисбаланса нейрогу-моральных систем сопровождается избыточной стимуляцией реабсорбции натрия, которая не только подавляет механизм прессорного натрийуреза, способствуя стабилизации АД на более высоком уровне, но и вызывает задержку его в организме, обеспечивая развитие объемзависимой, солечувстви-тельной АГ. Патогенетическими факторами, участвующими в нарушении обработки натрия почками при всех формах нефрогенной АГ, являются гиперактивность СНС, вторичный гиперальдосте-ронизм и тубулоинтерстициальное воспаление, ведущее к активации канальцевой РАС и увеличению реабсорбции натрия в проксимальных канальцах. При гипорениновой форме нефрогенной АГ в механизм задержки натрия на поздних стадиях ХБП может включаться также дисрегуляция ка-нальцевой ЭТ-системы, которая способствует увеличению реабсорбции этого иона в дистальных сегментах нефрона.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Рябов СИ, Наточин ЮВ. Артериальная гипертония и почки. В: Функциональная нефрология. СПб: Лань, 1997: 122-130
2. Кутырина И, Швецов М, Мартынов С, Камышева Е. Патогенез почечной артериальной гипертонии. Врач 2004; 10: 10-13
3. Guyton AC. Renal functional curve: a key to understanding the pathogenesis of hypertension. Hypertension 1987; 10 (1): 1-16
4. Cowley AW. Long-term control of arterial blood pressure. Physiol Rev 1992; 72 (1): 231-300
5. Hall JE. The kidney, hypertension and obesity. Hypertension 2003; 41 (3): 625-633
6. Кузьмин ОБ, Пугаева МО, Чуб СВ, Ландарь ЛН. Почечные механизмы эссенциальной гипертонии. Нефрология 2005; 9 (2): 23-29
7. Weinberger MH, Smith JB, Finederg NS, Luft FC. Red-cell sodium-lithium countertransport and fractional excretion of lithium in normal and hypertensive humans. Hypertension 1989; 13 (3): 206-212
8. Chiolero A, Maillard M, Nussberger J et al. Proximal sodium reabsorption: an independent determinant of blood pressure response to salt. Hypertension 2000; 36 (4): 631-637
9. de Maqalhaes SR, Fantinato ML, de Almeida AR. Development of hypertension in pyelonephritis-induced model: the effect of salt intake and inability of sodium renal handling. Ren Fail 2006; 28 (6): 501-507
10. Рябов СИ, Каюков ИГ. Функция почек при пиелонефрите. В: Рябов СИ, Наточин ЮВ. Функциональная нефрология. СПб: Лань, 1997: 185-210
11. Buerkert J, Martin DR, Trigg D, Simon EE. Sodium handling by deep nephrons and the terminal collecting ducts in glomerulonephritis. Kidney Int 1991; 39 (5): 850-857
12. Chachati A, Godon JP. Distal blockade in experimental glomerulonephritis: the role of diluting segmet in sodium retention. Arch Int Physiol Biochim 1985; 93 (4): 299-306
13. Godon JP. Evidence of increased proximal sodium and water reabsorption in experimental glomerulonephritis. Role of a natriuretic factor of renal origin. Nephron 1978; 21 (3): 146-154
14. Рябов СИ, Каюков ИГ. Функциональное состояние почек у больных гломерулонефритом. В: Рябов СИ, Наточин ЮВ. Функциональная нефрология. СПб: Лань, 1997: 148184
15. Rodriques-Iturbe B, Pons H, Herrera-Acosta J, Johnson RJ. The role of immune competent cells in nonimmune renal diseases. Kidney Int 2001; 59 (10): 1626-1640
16. Rodriques-Iturbe B, Basiri ND, Herrera-Acosta J, Johnson RJ. Oxidative stress, renal infiltration of immune cells and salt sensitive hypertension: all for one and one for all. Am J Physiol Renal 2004; 286 (4): F606-F616
17. Rodriques-Iturbe B, Johnson RJ. Role of inflammatory cells in the kidney in the induction and maintenance of hypertension. Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (12): 260-263
18. Tian N, Gu JW, Jordan S et al. Immune suppression prevents renal damage and dysfunction and reduces arterial blood pressure in salt-sensitive hypertension. Am J Physiol Heart 2007; 292 (2): H1018-H1025
19. Vanegas V, Ferrebuz A, Rodriques-Iturbe B. Hypertension in Page (cellophane wrapped) kidneys is due to interstitial nephritis. Kidney Int 2005; 68 (3): 1161-1170
20. Budisavljevic MN, Hodge L, Barber K et al. Oxidative stress in the pathogenesis of experimental mesangial proliferative glomerulonephritis. Am J Physiol Renal 2002; 285 (6): F1138-F1148
21. Pavlova EL, Lilova MI, Savov VM. Oxidative stress in children with kidney diseases. Pediatr Nephrol 2005; 20 (11): 1599-1604
22. Tigtepe H, Sener J, Cetinel S et al. Oxidative renal damage in pyelonephritic rats is ameliorated by montelukast, a selective leukotriene Cysl T1 receptor antagonist. Eur J Pharmacol 2007; 557 (1): 69-75
23. Bowce NW, Tipping PG, Holdsworth SR. Glomerular macrophages produce reactive oxygen species in experimental glomerulonephritis. Kidney Int 1989; 35 (2): 778-782
24. Fortuno A, Belogni O, Jose G et al. Increased phagocytic nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase-dependent superoxide production in patients with early chronic
kidney disease. Kidney Int 2005; 68 [Suppl 99]: S71-S75
25. Rodriques-Iturbe B, Quiroz Y, Kim CH, Vaziri ND. Hypertension induced by aortic coarctation above the renal arteries is associated with immune cell infiltration of the kidney. Am J Hypertens 2005; 18 (11): 1449-1456
26. Navar LG, Harrison-Bernard LM, Nishiyama A, Kobori H. Regulation of intrarenal angiotensin II in hypertension. Hypertension 2002; 39 (2): 316-322
27. Agarwal R, Campbell RC, Warnock DG. Oxidative stress in hypertension and chronic kidney disease: role of angiotensin II. Semin Nephrol 2004; 24 (2): 101-114
28. Franco M, Martinez F, Quiroz Y et al. Renal angiotensin II and interstitial infiltration of immune cells are correlated with blood pressure levels in salt sensitive hypertension. Am J Physiol Regul 2007; 293 (1): R251-R256
29. Bravo Y Quiroz Y, Ferrebuz A et al. Mycophenolate mofetil administration reduces renal inflammation, oxidative stress and arterial pressure in rats with lead-induced hypertension. Am J Physiol Renal 2007; 293 (2): F616-F623
30. Vaziri ND, Bai YL, Quiroz Y et al. Intrarenal angiotensin II/AT1-receptor, oxidative stress, inflammation and progressive renal injury in renal mass reduction. J Pharmacol Exp Ther 2007; 323 (1): 85-93
31. Garvin JL. Angiotensin stimulates bicarbonate transport and Na+/K+-ATP-ase in rat proximal straight tubules. J Am Soc Nephrol 1991; 1 (10): 1146-1152
32. Quan A, Baum M. Endogenous production of angiotensin II modulates rat proximal tubule transport. J Clin Invest 1996; 97 (12): 2878-2882
33. Juncos R, Garvin JL. Superoxide enhances Na-K-2Cl cotransporter activity in the thick ascending limb. Am J Physiol Renal 2005; 288 (5): F982-F987
34. Silva GB, Ortiz PA, Hong NJ, Garvin JL. Superoxide stimulates NaCl absorption in the thick ascending limb via activation of protein kinase C. Hypertension 2006; 48 (3): 467472
35. Лифшиц НЛ, Кутырина ИМ. Роль ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы в патогенезе артериальной гипертензии при хронической почечной недостаточности. Тер архив 1999; 71 (6): 64-67
36. Шулутко БИ, Балясникова ТН. Изменения ренин-ан-гиотензин-альдостероновой системы, иммунологических показателей при эссенциальной и симптоматической артериальной гипертонии. Клин мед 1993; 71 (6): 24-27
37. Карабаева АЖ, Каюков ИГ, Есаян АМ, Смирнов АВ. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система при хронической болезни почек. Нефрология 2006; 10 (4): 43-47
38. Nitta K, Uchida K, Nihei H. Spironolactone and angiotensin receptor blocker in nondiabetic renal disease. Am J Med 2004; 117 (6): 444-445
39. Gross E, Rothstein M, Dombek S, Juknis HI. Effect of spironolactone on blood pressure and renin-angiotensin-aldosterone system in oligoanuric hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2005; 46 (1): 94-101
40. Converse RL, Jacobsen TN, Toto RD et al. Sympathetic overactivity in patients with chronic renal disease. N Engl J Med 1992; 327 (27): 1912-1918
41. Hausberg M, Kosch M, Harmelink P et al. Sympathetic nerve activity in end-stage renal disease. Circulation 2002; 106 (15): 1974-1979
42. Campese VM, Koqosov E. Renal afferent denervation prevents hypertension in rats with chronic renal failure. Hypertension 1995; 25 (4, Pt 2): 878-882
43. Ye S, Ozquz B, Campese VM. Renal afferent impulses, the posterior hypothalamus and hypertension in rats with chronic renal disease. Kidney Int 1997; 51 (3): 722-727
44. Кузьмин ОБ, Пугаева МО, Жежа ВВ. Нефропротек-тивная терапия гипертензивных больных с хронической болезнью почек: есть ли в ней место для ß-адреноблокаторов
третьего поколения и агонистов ^-имидазолиновых рецепторов? Нефрология 2006; 10 (2): 18-27
45. Gopalakrishnan SM, Chen C, Lohhandwala MF. Alpha1-adrenoceptor subtypes mediating stimulation of Na+, K+-ATP-ase activity in rat renal proximal tubules. Eur J Pharmacol 1995; 288 (2): 139-147
46. Liu F, Gesek FA. ^-Adrenergic receptors activate NHE1 and NHE3 through distinct signaling pathways in epithelial cells. Am J Physiol Renal 2001; 280 (3): F415-F425
47. Leonq PK, Yanq LE, Landon CS et al. Phenol injury-induced hypertension stimulates proximal tubule Na+/ H+exchanger activity. Am J Physiol Renal Physiology 2006; 290 (6): F1543-F1550
48. Sonalker PA, Jackson EK. Norepinephrine, via ß-adrenoceptors, regulates bumetanide-sensitive cotransporter type 1 in thick ascending limb cells. Hypertension 2007; 49 (6): 1351-1357
49. Schiffrin EL, Tonyz RM. Vascular biology of endothelin. J Cardiol Pharmacol 1998; 32 (Suppl 1): S2-S13
50. Wendel M, Knels L, Kummer W, Koch T. Distribution of endothelin receptor subtypes ETA and ETB in rat kidney. J Histhochem Cytochem 2006; 54 (11): 1193-1203
51. Plato CF, Pollock DM, Garvin JL. Endothelin inhibits thick ascending limb chloride flux via ETB receptor-mediated NO release. Am J Physiol Renal Physiology/ 2000; 279 (2): F326-F333
52. Gallego MS, Ling BN. Regulation of amiloride-sensitive Na+ channels by endothelin-1 in distal nephron cells. Am J Physiol Renal 1996; 271 (2): F451-F460
53. Goddard J, Johnston NR, Hand MF et al. Endothelin-A receptor antagonism reduces blood pressure and increases renal blood flow in hypertensive patients with chronic renal failure: a comparison of selective and combined endothelin receptor blockade. Circulation 2004; 109 (9): 1186-1193
54. Zoccali C, Leonardis D, Parlongo S et al. Urinary and plasma endothelin-1 in essential hypertension and in hypertension secondary to renoparenchymal disease. Nephrol Dial Transplant 1995; 10 (8): 1320-1323
55. Saito X Kazuwa N, Shirakami G et al. Endothelin in the patients with chronic renal failure. J Cardiovascular Pharmacol 1991; 17 (Suppl 7): S437-S439
56. Vlachojannis J, Tsakas S, Pertopoulou C, Kurr P. Increased renal excretion of endothelin-1 in nephrotic patients. Nephrol Dial Transplant 1997; 12 (3): 470-471
57. Faraj AH, Morley AR. Remnant kidney pathology after five-sixth nephrectomy in rat. A biochemical and morphological study. APMIS 1992; 100 (12): 1097-10105
58. Shimizu T, Hata S, Kuroda T et al. Different role of two types of endothelin receptors in partial ablation-induced chronic renal failure in rats. Eur J Pharmacol 1999; 381 (1): 39-49
59. Brochu E, Lacasse S, Moreau C et al. Endothelin ET(A)-receptor blockade prevents the progression of renal failure in uremic rats. Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (8): 1881-1888
60. Gariepy CE, Ohuchi T, Williams SE et al. Salt-sensitive hypertension in endothelin B receptor-deficient rats. J Clin Invest 2000; 105 (7): 925-933
61. Ahn D, Ge Y Stricklett PK et al. Collecting duct-specific knockout endothelin-1 causes hypertension and sodium retention. J Clin Invest 2004;
62. Ge X Bagnall A, Stricklett KS et al. Collecting duct-specific knockout of endothelin B receptor causes hypertension and sodium retention. Am J Physiol Renal Physiology 2006; 291 (6): F1274-F1280
63. Dhaun N, Ferro CJ, Davenport AP et al. Hemodynamic and renal effects of endothelin receptor antagonism in patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2007; 22 (11): 3228-3234
Поступила в редакцию 19.10.2007 г.
Принята в печать 17.04.2008 г.
