CC BY
47
© О.Б.Кузьмин, М.О.Пугаева, В.В.Жежа, 2006 УДК 616.12-008.331.1+616.61-036.12]-08.217.24
О.Б. Кузьмин, М.О. Пугаева, В.В. Жежа
НЕФРОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК: ЕСТЬ ЛИ В НЕЙ МЕСТО ДЛЯ в-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ И АГОНИСТОВ !ГИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ?
O.B.Kuzmin, M.O.Pugaeva, V.V.Zhezha
NEPHROPROTECTIVE THERAPY OF HYPERTENSIVE PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE: IS THERE A PLACE FOR THE THIRD GENERATION OF в-ADRENORECEPTOR BLOCKERS AND ^-IMIDAZOLINE RECEPTOR AGONISTS? 1
Кафедра фармакологии Оренбургской государственной медицинской академии, Россия
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, симпатическая гиперактивность, склеротическое повреждение почки, р-адреноблокаторы, агонисты !1-имидазолиновых рецепторов.
Key words: chronic kidney disease, sympathetic hyperactivation, renal sclerotic damage, р-adrenoreceptor blockers, agonists of ^-imidazoline receptor.
Выявление у больных с артериальной гипертонией микроальбуминурии (МАУ), а тем более явных клинических признаков хронической болезни почек, рассматривается сейчас как показание к интенсивной нефропротекгивной терапии для снижения повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений, профилактики развития хронической почечной недостаточности (ХПН) и улучшения прогноза жизни пациентов. Главным условием эффективной нефропротекции, особенно у больных с диабетической нефропатией, является адекватный контроль артериального давления (АД) на уровне, не превышающем 130/80 мм рт. ст., а при наличии протеинурии более 1 г/сут - менее 125/75 мм рт. ст. [1-3]. Основными антигипертензивными средствами у таких пациентов являются ингибиторы АПФ и блокаторы ATj-ангиотензиновых рецепторов, которые оказывают наиболее выраженный нефропротек-тивный эффект при нефропатиях диабетического и недиабетического происхождения. Для достижения целевых значений АД к этим препаратам обычно добавляются диуретики и/или блокаторы кальциевых каналов, хотя, как показывают результаты исследования REIN 2, дополнительное снижение АД у больных с недиабетической нефропатией, получающих ингибиторы АПФ, с помощью дигидропи-ридинового антагониста кальция фелодипина не дает ожидаемого нефропротективного эффекта [4].
Такой подход к нефропротекгивной терапии при условии достижения целевых значений АД обеспечивает достаточно эффективную нефропротек-цию у большинства гипертензивных больных с хронической болезнью почек. Однако, несмотря на использование комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков, у многих из них не удается добиться снижения АД даже до обычного целевого уровня ниже 140/90 мм рт. ст., что значительно уменьшает эффективность проводимой лекарственной терапии. Кроме того, примерно у 30-40% таких пациентов при длительном применении препаратов, подавляющих активность ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы (РААС), развивается феномен «ускользания» альдостерона, который ослабляет их лечебный эффект, способствуя повышению АД и дальнейшему прогрессированию склеротического повреждения сердца, сосудов и почек [5, 6]. В связи с этим в последнее время ведется поиск новых подходов к повышению эффективности нефропротективной терапии в этой категории больных. Одним из них может быть подавление избыточной активности симпатической нервной системы (СНС), которая является характерной особенностью хронической болезни почек и связанной с ней ХПН.
В настоящем обзоре представлены данные, в которых оцениваются перспективы использования
Основные эффекты, возникающие в почке при возбуждении постсинаптических и внесинаптических адренорецепторов
Структура а1-Адренорецепторы Р1 -Адренорецепторы Р2-Адренорецепторы
Резистивные сосуды коры •Сужение с уменьшением почечного кровотока •Пролиферация, гипертрофия и миграция гладкомышечных клеток и адвентициальных фибробластов • Слабая вазодилатация • Слабая вазодилатация
Прямые нисходящие сосуды мозгового вещества • Сужение
Клубочки Артериолы • Сужение афферентной и эфферентной артериол с нарастающим снижением клубочковой фильтрации • Слабая вазодилатация? • Слабая вазодилатация
Подоциты • Сокращение с уменьшением коэффициента ультрафильтрации?
Мезангиальные клетки • Сокращение с уменьшением коэффициента ультрафильтрации • Стимуляция клеточного цикла с пролиферацией клеток? • Угнетение продукции провоспалительного цитокина ТЫРа
Почечные канальцы Проксимальные канальцы • Увеличение реабсорбции натрия • Слабое увеличение реабсорбции натрия • Стимуляция клеточного цикла с пролиферацией клеток • Активация внутриклеточной РАС с увеличением продукции ангиотензина II • Слабое увеличение реабсорбции натрия • Угнетение продукции провоспалительного цитокина ТЫРа • Торможение апоптоза клеток
Толстое восходящее колено петель Генле • Слабое увеличение реабсорбции натрия • Слабое увеличение реабсорбции натрия
Дистальные канальцы (связующий сегмент) • Слабое увеличение реабсорбции натрия
Собирательные трубки коры и мозгового слоя • Стимуляция секреции Н+ и НС03- соответственно из вставочных клеток А- и В-типов • Слабое увеличение реабсорбции натрия?
Гранулярные клетки ЮГА • Слабая стимуляция секреции ренина • Стимуляция секреции ренина с увеличением активности циркулирующей и почечной РААС
в качестве нефропротективных средств р-адреноб-локаторов 3-го поколения и агонистов ^-имидазо-линовых рецепторов (1;-ИР), которые недавно были внедрены в клиническую практику.
Симпатическая нервная система почек
Почки получают обильную симпатическую иннервацию. Адренергические нервные термина-ли выявляются по ходу всех сосудов коркового слоя, включая афферентные и эфферентные арте-риолы клубочков, а также прямые нисходящие сосуды наружного мозгового вещества, где они контактируют с перицитами сосудистой стенки [7]. Адренергические нервные окончания обнаружены в проксимальных канальцах (ПК) и других сегментах нефронов, за исключением тонкого нисходящего колена петель Генле [8]. Богатой симпатической иннервацией обладает и ЮГА почек, в котором адренергические нервные контакты выявляются во
всех структурах, в том числе и на гранулярных клетках ЮГА, секретирующих ренин. Норадрена-лин, выделяющийся из нервных окончаний, и циркулирующий в крови адреналин опосредуют свои почечные эффекты через возбуждение различных типов постсинаптических и внесинаптических адренорецепторов (АР), локализованных в мембранах гладкомышечных, канальцевых и других клеток почечной ткани.
Под влиянием избыточной стимуляции этих рецепторов в почке развивается ряд специфических эффектов, которые существенно изменяют ее функциональное состояние. Самым характерным из них является увеличение реабсорбции натрия в ПК, обусловленное в основном возбуждением постсинаптических а^-АР, плотность распределения которых в этом сегменте нефрона в 150-200 раз выше, чем в толстом восходящем колене петель
Генле (ТВКПГ) [9]. Аналогичное, но значительно менее выраженное действие оказывают и наиболее чувствительные к адреналину р1-АР, локализованные преимущественно внесинаптически в клетках ТВКПГ и дистальных отделов нефрона, где их количество сравнимо с плотностью распределения рецепторов этого подтипа в мембранах кардиомиоцитов [10]. Одновременно в коре почки повышается тонус гладкой мускулатуры радиальных артерий, афферентных и эфферентных арте-риол клубочков, способствующий уменьшению кровотока и его перераспределению в более глубокие зоны почечной ткани. Кровоснабжение мозгового вещества нарушается только при значительном снижении общего почечного кровотока. Важным симпатическим эффектом является также связанная с повышением активности Р1-АР гранулярных клеток ЮГА стимуляция секреции ренина, которая, обеспечивает включение циркулирующей РААС и почечной тканевой РАС в регуляцию функционального состояния почек и системной гемодинамики. Более того, согласно данным Т.Т.'ЭДа^ и др., избыточное возбуждение р1-АР клеток ПК сопровождается экспрессией в них гена ангиотензиногена с увеличением его продукции и активацией клеточной РАС, которая может прямо вовлекаться в механизм склеротического повреждения почечных канальцев [11]. В последнее время появились сведения об участии различных подтипов р-АР в регуляции циклического развития мезангиальных клеток клубочков и эпителиальных клеток ПК. Длительная стимуляция р1-АР этих клеток оказывает выраженный митогенный эффект, ускоряя процессы клеточной пролиферации благодаря увеличению синтеза мРНК на гене PCNA [12]. Возбуждение клеточных р2-АР, напротив, препятствует неблагоприятным сдвигам в их функциональном состоянии, угнетая продукцию провоспалительного ци-токина TNFа [13] и подавляя апоптоз клеток, возникающий при гемолитическом уремическом синдроме [14].
В целом а1-АР, наиболее широко представленные в почке, опосредуют большинство стимулирующих эффектов СНС, которые обеспечивают сужение резистивных сосудов коры и увеличение реабсорбции натрия в проксимальных сегментах нефрона (таблица). Длительное возбуждение Р1-АР почки проявляется не только в повышении секреции ренина клетками ЮГА, но и в ускорении циклического развития эпителиоцитов ПК и, возможно, других клеток почечной ткани. Многие локализации р2-АР почек выполняют, по-видимому, функцию модуляторов, которые препятствуют избыточной активности гладкомышечных клеток сосудов и дру-
гих клеток-мишеней, защищая их от повреждающего действия СНС.
Причины гиперактивности СНС и симпатических почечных нервов при хронической болезни почек
Повышенная активность СНС появляется уже на ранних стадиях ХПН и постоянно поддерживается по мере ее прогрессирования. У больных эс-сенциальной гипертонией с легкой дисфункцией почек активность мышечных симпатических нервов почти в 1,42 раза выше, чем у пациентов без почечной патологии, и в 2,13 раза превышает величину аналогичного показателя в группе здоровых нормотензивных лиц [15]. Избыточная активность СНС характерна также для большинства больных с выраженной ХПН [16] и, особенно, для пациентов с конечной стадией хронической болезни почек, у которых выявляется тесная связь между смертностью от сердечно-сосудистых осложнений и концентрацией норадреналина в крови [17]. Предполагавшаяся ранее ведущая роль в активации СНС у таких больных циркулирующих уремических токсинов не нашла клинического подтверждения [18].
Симпатическая гиперактивность у больных с ХПН обусловлена прежде всего нарушением функции и повреждением самих почек. В последнее время получены сведения о том, что почка является для СНС не только органом-мишенью, но и сенсорным органом, который оказывает существенное влияние на функциональное состояние ее центральных структур. В почке имеется обильная сеть хемо- и барорецепторов, которые посылают афферентные импульсы в ЦНС, реагируя на изменение состава и гидростатического давления интерстициальной жидкости. У крыс с субтотальной нефрэктомией ризотомия спинного мозга на уровне T10-L2 резко ослабляет повышенную активность задних ядер гипоталамуса, locus coeruleus и ростральной вентролатеральной области, препятствуя одновременно формированию артериальной гипертонии [19, 20]. Удаление поврежденной почки у больных с конечной стадией ХПН также оказывает достаточно выраженный антигипертензивный эффект, степень которого тесно коррелирует с подавлением активности симпатических волокон перитонеального нерва, иннервирующего почки [20]. Эти данные прямо говорят об участии поврежденной почки в рефлекторной стимуляции центральных структур СНС. Однако пусковые механизмы, включающие ее в этот процесс при ХПН, остаются неясными. Одним из них может быть ишемия почечной ткани, так как ее устранение у больных реноваскулярной гипертонией с помощью ангиоп-
ластики не только способствует нормализации АД, активности ренина и содержания ангиотензина (Анг) II в плазме крови, но и в значительной степени снижает повышенную активность мышечных симпатических нервов [22].
Избыточной активности симпатических почечных нервов способствуют некоторые метаболические и нейрогуморальные факторы, участвующие в нарушении функции и повреждении почек при ХПН. Одним из них является оксидативный стресс, который постоянно развивается в почках при диабетической, гипертонической и других видах нефропатий. Возникающий при этом дисбаланс клеточных про- и антиоксидантных систем ведет к накоплению в клетках и ткани почек супероксид-ных радикалов (О2-), Н2О2 и гидроксильных ионов (ОН"), вызывающих окислительное повреждение липидных молекул, ДНК и различных белков. Эти соединения взаимодействует также с оксидом азота (N0) с образованием высокотоксичного метаболита пероксинитрита ^N00"), который непосредственно вовлекается в механизм дисфункции и склеротического повреждения почек при ХПН [23]. Повышенная инактивация N0 суперок-сидными и другими кислородными радикалами ведет также к функциональной недостаточности почечной тканевой N0-системы, которая имеет многочисленные негативные последствия. Одним из них является ослабление модулирующего влияния N0 на послерецепторное преобразование сигналов от клеточных АР с последующим усилением действия СНС на гломерулярные и другие клетки почечной ткани [24].
Существенный вклад в гиперактивность симпатических нервов почек вносит почечная тканевая РАС, которая играет важную роль в их склеротическом повреждении у гипертензивных больных с различными видами нефропатий. Она представляет собой многокомпонентную нейрогуморальную систему, осуществляющую генерацию Анг II в интерстиции, клубочках, проксимальных сегментах нефронов и других почечных структурах в количествах, которые могут значительно превышать содержание этого пептида в плазме крови. Образующийся в избыточных количествах Анг II действует ауто- и паракринным способом, возбуждая АТ1- и другие подтипы АТ-рецепторов, локализованные в мембранах различных клеток-мишеней. Нежелательным следствием этих процессов является, в частности, стимуляция Анг II пресинапти-ческих АТ-рецепторов адренергических нервных волокон, которая сопровождается повышением выделения норадреналина нервными окончаниями и увеличением симпатических влияний на сосуды и
другие структуры почечной ткани [25]. Другая причина увеличения симпатической активности почек при действии Анг II - развитие локального окси-дативного стресса, который также обусловлен возбуждением клеточных АТ-рецепторов. В результате в мезангиальных клетках клубочков, эпителиоцитах ПК и интерстициальных клетках почечной ткани экспрессируется НАДФН-оксида-за, продуцирующая избыточное количество О2-, который, инактивируя N0, участвует в повышении чувствительности АР почек и связанных с ними сигнальных путей к действию симпатических нервов [24]. Длительная терапия больных с умеренной ХПН ингибитором АПФ эналаприлом или антагонистом АТ1 -рецепторов лозартаном сопровождается не только почти полной нормализацией АД, но и значительным снижением повышенной активности периферической СНС, включая мышечные симпатические нервы [26].
В патогенезе гиперсимпатикотонии у пациентов с тяжелой ХСН участвует также гормон жировой ткани лептин, повышенное содержание которого в крови характерно для гипертензивных больных с ожирением. Многочисленные данные подтверждают способность этого пептидного гормона стимулировать активность вентромедиаль-ных ядер гипоталамуса и других центральных структур СНС, которая проявляется, в частности, в избыточной активности симпатических почечных нервов и увеличении выделения с мочой норадреналина [27, 28]. Предполагается, что по мере прогрессирования ХПН происходит нарушение почечного метаболизма лептина, достигающее критических значений в конечной стадии хронической болезни почек. У таких больных наблюдается более чем 4-кратный прирост содержания гормона в плазме крови в пересчете на массу тела [29], или достоверное увеличение его концентрации в 2,25 раза у мужчин и в 1,81 раза у женщин по сравнению с аналогичными показателями в рандомизированных группах здоровых испытуемых [30].
Последствия гиперактивности СНС и симпатических почечных нервов при хронической болезни почек
Постоянная гиперактивность СНС, возникающая уже на начальных этапах ХПН, участвует в формировании дисбаланса нейрогуморальных систем, который рассматривается сейчас в качестве патогенетической основы прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. В результате у больных с хронической болезнью почек повышается АД, ускоряются процессы развития сердечно-сосудистых осложнений и увеличивается риск смерти от сердечно-сосудистых причин. Одновре-
менно в почках под влиянием избыточной активности симпатических нервов формируется ряд функциональных и морфологических дефектов, которые не только способствуют повышению АД, но и могут прямо вовлекаться в механизм их склеротического повреждения.
Артериальная гипертензия. Повышенная активность центральных структур СНС, ведущая к увеличению сопротивления периферических сосудов, является одной из главных причин гипертензивного синдрома у больных с ХПН. Формированию этого состояния способствует также симпатическая стимуляция реабсорбции натрия в почках, которая подавляет механизм прессорного натрийуреза и вызывает компенсаторный сдвиг кривой перфузи-онное давление/натрийурез в сторону повышенного АД для восстановления баланса натрия в организме [31]. Артериальная гипертония у больных с хронической болезнью почек рассматривается как один из главных факторов риска дальнейшего прогрессирования ХПН и требует поэтому адекватной лекарственной коррекции [32].
Повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Неблагоприятные последствия симпатической гиперактивности у больных с ХПН, помимо повышения АД, включают электрическую нестабильность миокарда, гипертрофическое ремоделирование сердца и сосудов, нарушение функции левого желудочка, эндотелиальную дисфункцию, повышенную агрегацию тромбоцитов, инсулинорезистентность и т. д. Эти изменения способствуют развитию аритмий, сердечной недостаточности, атеросклероза, инфаркта миокарда и тромбозов сосудов. Ретроспективный анализ структуры причин смерти 16075 нефрологических больных с ХПН в Санкт-Петербурге за 1993-2003 годы показывает, что смертность таких пациентов от сердечно-сосудистых осложнений почти в 4 раза превышает число случаев смерти от всех болезней почек, включая терминальную почечную недостаточность [33]. У больных с конечной стадией хронической болезни почек между уровнем содержания норадреналина в крови и смертностью от сердечно-сосудистых причин наблюдается тесная прямая корреляция [17].
Склеротическое повреждение почки. В последнее время появились сообщения о том, что повреждение почек под влиянием избыточной активности СНС может быть связано не только с артериальной гипертензией, но и с прямым вмешательством в процессы формирования ХПН. Это касается как гемодинамических механизмов прогрессирования нефропатии, так и морфологических дефектов, которые возникают в сосудах, клубоч-
ках и других почечных структурах вследствие длительной симпатической дисрегуляции их функционального состояния.
У большинства больных с артериальной гипертонией ведущую роль в развитии ХПН играет внут-риклубочковая гипертензия, которая механически повреждает фенестрированный эндотелий, подоци-ты и мезангиальные клетки клубочков. Первоначальное повышение давления в гломерулярных капиллярах определяется главным образом нарушением ауторегуляции клубочковой фильтрации, которое связано в основном с гиперактивностью почечной тканевой РААС. Однако ряд данных указывает на то, что умеренная рефлекторная стимуляция периваскулярных симпатических нервов также сопровождается избирательным повышением тонуса постгломерулярных клубочковых арте-риол [34], а хроническая денервация почки почти полностью устраняет феномен гиперфильтрации у крыс с моделью стрептозотоцинового диабета [35]. Выяснилось также, что длительное возбуждение а1-АР не только вызывает избыточное напряжение гладкой мускулатуры сосудистой стенки, но и одновременно оказывает прямое стимулирующее влияние на рост, гипертрофию и миграцию гладкомышечных клеток и адвентициальных фибробла-стов, то есть процессы, которые сначала участвуют в гипертрофическом ремоделировании сосудов, а затем и в их склеротическом повреждении [36, 37]. В связи с этим симпатическая гиперактивность почек может быть одной из причин развития прегло-мерулярного артериолосклероза, прогрессирование которого ведет к нарастающему нарушению ауторегуляции почечного кровотока и прямой передаче повышенного АД на клубочковые капилляры.
Вполне возможно также, что длительная гиперактивность симпатических нервов способна прямо повреждать клубочки, канальцы и другие почечные структуры. Введение в вену а- и р-ад-реномиметика эфедрина в течение 8 недель в дозах, не оказывающих существенного влияния на АД, вызывает у крыс, находящихся на нормальной солевой диете, фокальный гломерулосклероз и тубулоинтерстициальный фиброз с увеличением продукции TGF-p1, гиперэкспрессией хемокина ос-теопонтина и накоплением в интерстициальной ткани макрофагов и миофибробластов [38]. Ряд данных предполагает, что в механизме этих склеротических изменений могут участвовать р1-АР эпителиоцитов ПК, избыточная стимуляция которых оказывает выраженный митогенный эффект как в культуре канальцевых клеток, так и после 24-часового введения мышам р-адреномиметика изопреналина [12]. Склеротические дефекты по-
чечной ткани могут быть также следствием функциональной недостаточности р2-АР, которые защищают клетки от повреждающего действия СНС. Об этом говорит способность агонистов р2-АР специфически тормозить апоптоз клеток ПК у крыс с уремическим гемолитическим синдромом [14], а также выраженный лечебный эффект рекомбинантных аденовирусов, содержащих р2-АР, у животных с токсическим повреждением почек. Введение такого препарата крысам с токсической ОПН спустя 2 недели восстанавливает плотность р2-АР в клубочках и клетках ПК, подавляет гиперэкспрессию мРНК провоспалительного цитокина Т№а и резко снижает инфильтрацию почечной ткани лейкоцитами [39].
Карведилол и нефропротективная терапия гипертензивных больных с хронической болезнью почек
Традиционные р-адреноблокаторы 1-го и 2-го поколений, отличающиеся различной селективностью к р1-АР миокарда, являются препаратами первого ряда для лечения больных с артериальной гипертонией. Однако, несмотря на сопоставимый с ингибиторами АПФ антигипертензивный эффект, они значительно уступают им по нефроп-ротективной активности. Результаты мета-анализов сравнительных клинических исследований, выполненных в группах гипертензивных больных с хронической болезнью почек диабетического и недиабетического происхождения, показывают, что по способности устранять МАУ или клинически выраженную протеинурию ингибиторы АПФ превосходят обычные р-адреноблокаторы примерно в 2,0-2,5 раза [40, 41]. Между тем эти препараты могут играть важную роль в лечении больных с диабетической и недиабетической нефропатией, так как они не только помогают при необходимости достичь целевого уровня АД, но и обеспечивают оптимальную кардиопротекцию у большинства пациентов, имеющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Новые перспективы в использовании р-адреноблокаторов как средств нефропротективной терапии у этой категории больных открываются после внедрения в клиническую практику препаратов 3-го поколения, отличающихся от своих предшественников наличием благоприятных дополнительных фармакологических свойств. Наибольший интерес среди них представляют не-биволол и, особенно, карведилол (акридилол), который является тотальным антагонистом р1-, р 2-и а1-АР с выраженными сосудорасширяющими, антиоксидантными и антипролиферативными свойствами. Характерная особенность этого препарата - способность увеличивать продукцию N0 в
эндотелиальных клетках клубочков и, возможно, других клетках почечной ткани [42].
Краткосрочная терапия карведилолом животных с моделями ХПН в дозах, не влияющих на АД, оказывает выраженный нефропротективный эффект, значительно ослабляя клинические, морфологические и другие проявления склеротического повреждения почек. Лечение субантигипертензив-ными дозами этого препарата в течение 7 недель ЗНЯБР-крыс, получающих диету с избыточным содержанием жиров и поваренной соли, не только значительно ослабляет к концу наблюдения гистологические признаки формирующегося нефроскле-роза, но и снижает уровень протеинурии с 251 до 37 мг/день. Одновременно в ткани почек отмечается резкое подавление повышенной экспрессии мРНК TGF-p и матриксных белков фибронектина и коллагенов I и III типов [43]. Благоприятный лечебный эффект наблюдается также и при экспериментальной терапии карведилолом гипертензивных крыс с моделью тяжелой ХПН, вызванной субто-тальной нефрэктомией. Под влиянием этого р-ад-реноблокатора у таких животных снижается повышенный уровень креатинина в крови, уменьшается потеря белка с мочой и в значительной степени ослабляются морфологические проявления развивающейся гломерулопатии и склеротического повреждения почечного интерстиция [44, 45].
У большинства больных с легкой и умеренной артериальной гипертонией монотерапия карведилолом в дозах 10-20 мг/сут обеспечивает контроль АД на уровне ниже 140/90 мм рт. ст. при средней длительности наблюдения в 17,3 недели. Препарат не оказывает при этом существенного влияния на объем клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока, отражающего кровоснабжение коркового слоя почек, но достоверно снижает к концу наблюдения общее почечное сосудистое сопротивление в среднем на 17,8%.
Одновременно у больных практически полностью восстанавливается почечный функциональный резерв и устраняется внутриклубочковая гипертензия, которая является одним из основных факторов развития и прогрессирования склеротического повреждения почечной ткани [46, 47].
Сравнение нефропротективных свойств карве-дилола и р1-адреноблокатора 2-го поколения ате-нолола у 140 больных эссенциальной гипертонией с легкой дисфункцией почек показывает, что терапия этими препаратами в течение 2 месяцев в дозах соответственно 25 и 100 мг/сут вызывает вполне сопоставимый антигипертензивный эффект. Однако в группе пациентов, получавших карведилол, МАУ нормализуется у 25% и прогрессирует в
протеинурию у 2% больных, в то время как величина соответствующих показателей в группе пациентов, принимавших атенолол, составляет 13 и 12% [48].
В последнее время выполнены два крупномасштабных клинических исследования, посвященных оценке нефропротективной активности карведило-ла у гипертензивных больных с хронической болезнью почек различного происхождения.
В одно из них были включены 1570 пациентов с легкой и умеренной эссенциальной гипертонией, из которых у 245 была выявлена МАУ. Назначение таким больным карведилола в дозе до 25 мг/ сут в течение 16 недель или добавление его к тиа-зидным диуретикам или антагонистам кальция оказывало благоприятное влияние на динамику потери белка с мочой, устраняя ее полностью у 48-55% пациентов в исследованных группах больных. Степень коррекции МАУ не коррелировала при этом с выраженностью антигипертензивного эффекта, что говорит о наличии у карведилола не-фропротективного действия, не связанного со снижением системного АД [49].
Благоприятное влияние этого препарата на почки получило подтверждение и в исследовании GEMINI, посвященном сравнительному анализу действия карведилола и pj-адреноблокатора 2-го поколения метопролола на динамику МАУ у гипертензивных больных с сахарным диабетом 2-го типа, получающих терапию ингибиторами АПФ или антагонистами АТ^рецепторов. Больные, включенные в исследование, были рандомизированы на две группы, одна из которых (498 пациентов) в дополнение к препаратам, подавляющим активность РАС, получала для достижения целевого АД карведилол в дозе 6,25-25 мг/сут, а другая (737 больных) - метопролол в дозе 50-200 мг/сут. К концу лечения, продолжавшегося 5 месяцев, нефропро-тективный эффект на фоне примерно одинакового снижения АД в обеих группах больных был отмечен только у пациентов, получавших карведилол. Величина МАУ при этом достоверно снизилась в среднем на 16,2% по сравнению с контрольным уровнем, в то время как прогрессирование исходной нормоальбуминурии в МАУ наблюдалось у 6,6% пациентов, лечившихся карведилолом, и 11,1% больных, получавших метопролол [50].
Таким образом, по своей нефропротективной активности у гипертензивных больных с МАУ карведилол значительно превосходит pj-адреноблока-торы 2-го поколения атенолол и метопролол. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертонией этот препарат потенцирует также нефропротективный эффект ингибиторов
АПФ и антагонистов АТ1 -рецепторов, усиливая их антипротеинурическое действие. Среди современных антагонистов р-АР его следует рассматривать поэтому как препарат выбора для длительной ан-тигипертензивной терапии больных эссенциальной гипертонией и сахарным диабетом 2-го типа, имеющих легкую дисфункцию почек. Может ли карведилол оказывать достаточно выраженное нефропротективное действие у больных с явной протеинурией и другими более тяжелыми клиническими проявлениями хронической болезни почек, остается неясным, хотя фармакокинетические свойства позволяют применять его при ХПН с клубочковой фильтрацией до 30 мл/мин без существенной коррекции суточной дозы [51].
Агонисты 11-имидазолиновых рецепторов как средства нефропротективной терапии гипертензивных больных с хронической болезнью почек
Селективные агонисты ^-ИР являются новым классом антигипертензивных средств, снижающих АД за счет подавления активности симпатических структур ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга. Первыми представителями этого класса стали моксонидин (физиотенз) и рил-менидин (альбарел), которые рекомендуются сейчас экспертами ВНОК для долгосрочной антигипертензивной терапии больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа [3]. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что эти препараты не только снижают повышенную активность периферической СНС, но и в значительной степени подавляют гиперактивность симпатических нервов почек [52, 53].
Немногочисленные пока экспериментальные данные подтверждают наличие у агонистов ^-ИР нефропротективных свойств, которые не зависят от их антигипертензивного действия. Опыты, выполненные на крысах с моделью ХПН, вызванной субтотальной нефрэктомией, показывают, что назначение моксонидина в течение 12 недель в дозах, не изменяющих АД, не влияет на концентрацию в почечной ткани Анг II, но сопровождается нарастающим снижением содержания в ней норадрена-лина, экспрессии мРНК TGF-p1 и регулятора клеточного цикла р21. Одновременно у животных наблюдается достоверное уменьшение альбуминурии, которому соответствует улучшение морфологических показателей склеротического повреждения клубочков, канальцев и околоканальцевого интерсти-ция [54, 55]. Однако, несмотря на сопоставимый с ингибиторами АПФ антигипертензивный эффект, агонисты ^-ИР уступают им по своей нефропротективной активности. Об этом говорят результаты,
полученные при сравнении влияния гипотензивных доз рамиприла и моксонидина на гистологическую картину повреждения почек у крыс с субтоталь-ной нефрэктомией. Агонисты ^-ИР ослабляют, подобно ингибиторам АПФ, морфологические признаки прегломерулярного артериолосклероза, гло-мерулосклероза и тубулоинтерстициального повреждения, но обладают в отличие от них более узким спектром нефропротективного действия, так как не препятствуют гипертрофии подоцитов и ме-зангиальных клеток клубочков [56].
В последнее время в ряде клинических исследований проведена первоначальная оценка нефроп-ротективных свойств агонистов ^-ИР в небольших группах гипертензивных больных с легкой дисфункцией почек различного происхождения.
В одном из них установлено, что подавление моксонидином (0,3-0,4 мг/сут) в течение 6 месяцев избыточной активности СНС у 48 пациентов с мягкой и умеренной эссенциальной гипертонией сопровождается не только нормализацией АД, но и достоверным снижением суточной МАУ в среднем с 24,5 до 3,2 мг/ммоль креатинина в моче. Одновременно в крови больных отмечается снижение концентрации тромбомодулина и тканевого РАЫ, отражающее улучшение функционального состояния эндотелия периферических сосудов [57].
Похожие результаты были получены и в работе, посвященной оценке органопротективных свойств моксонидина у 30 больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2-го типа, большинство из которых имели МАУ Все больные получали препарат в начальной дозе 0,2 мг/сут, которую затем при необходимости увеличивали до 0,4-0,6 мг/сут для достижения целевого АД. К концу лечения, продолжавшегося 16 недель, на фоне нормализации АД и улучшения показателей функционального состояния сердца и крупных сосудов у 58,8% пациентов с МАУ экскреция альбуминов нормализовалась, а у 41,2% снизилась в среднем в два раза [58].
Благоприятное влияние моксонидина на почки было показано также при изучении его нефропротективной активности у 68 гипертензивных больных сахарным диабетом 2-го типа, разделенных на группы с нормоальбуминурией, МАУ и явной протеинурией. Моксонидин назначался в дозе 0,4 мг/сут, к которой для достижения целевого АД при необходимости добавлялся тиазидный диуретик. Спустя 6 месяцев лечения у 8 из 32 больных с МАУ полностью восстановился почечный функциональный резерв, а у 9 из 24 пациентов с явной протеинурией было отмечено его значительное улучшение. К концу наблюдения на фоне отсутствия существенных изменений клиренса креати-
нина в группе больных с МАУ ее уровень достоверно снизился в среднем с 189 до 95 мг/сут, а потеря белка с мочой в группе пациентов с явной протеинурией упала с 985 до 485 мг/сут [59].
Особый интерес представляют результаты контролируемого пилотного исследования, посвященного сравнению у гипертензивных больных с сахарным диабетом 2-го типа нефропротективных свойств рилменидина и ингибитора АПФ каптоп-рила. Больные с легкой диабетической нефропатией и мягкой и умеренной артериальной гипертонией были рандомизированы на две группы пациентов, получавших исследуемые препараты соответственно в дозе 1 и 50 мг/сут в течение 6 месяцев. В обеих группах больных был выявлен практически одинаковый антигипертензивный эффект со средними значениями АД к концу наблюдения соответственно 141/84 и 144/82 мм рт. ст. В этих условиях у пациентов, лечившихся агонистом Ij-ИР, был отмечен нефропротективный эффект, вполне сопоставимый с ингибитором АПФ каптоприлом. Уровень МАУ в группе больных, принимавших рилменидин, упал при этом в среднем с 160 до 56 мг/сут, а в группе больных, получавших каптоп-рил, снизился со 144 до 54 мг/сут [60].
Результаты этих исследований подтверждают возможность нефропротективного действия агонистов Ij-ИР у гипертензивных больных сахарным диабетом 2-го типа с дисфункцией почек, проявляющейся в МАУ или явной протеинурии, не превышающей 1 г/ сутки. Эти препараты могут оказывать также благоприятное влияние на МАУ у больных эссенциальной гипертонией 1-й и 2-й степени. Однако эти сведения должны быть подтверждены в более крупных контролируемых исследованиях на больших группах гипертензивных больных с нефропатией диабетического и недиабетического происхождения. Не установлено также, способны ли агонисты Ij-ИР, снижающие активность СНС, потенцировать нефроп-ротективное действие ингибиторов АПФ и других препаратов, подавляющих активность РААС. Следует также учитывать, что фармакокинетические свойства моксонидина и рилменидина ограничивают их применение у больных с умеренной ХПН, а при объеме клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин они противопоказаны [61, 62]. В связи с этим вопрос о месте современных агонистов ^-ИР в ряду препаратов для нефропротективной терапии гипертензивных больных с хронической болезнью почек пока остается неясным.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Chobanian A, Bakris GL, Black HR et al. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection,
evaluation and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003; 42 (6): 1206-1252
2. Guidelines Committee. 2003 European Society of hypertension / European Society of cardiology guidelines for management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21 (6): 1011-1053
3. Комитет экспертов ВНОК. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004; 6 [Приложение]: 3-19
4. Ruggenenti P, Perna A, Loziga G et al. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN 2): multicentre, randomized controlled trial. Lancet 2005; 365 (9463): 939-946
5. Sato A, Saruta T. Aldosterone escape during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in essential hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. J Int Med Res 2001; 29 (1): 13-21
6. Schjoedt KJ, Andersen S, Rossing P et al. Aldosterone escape during blockade of renin-angiotensin-aldosterone system in diabetic nephropathy is associated with enhanced decline in glomerular filtration rate. Diabetologia 2004; 47 (11): 1936-1939.
7. Eppel GA, Malpas SC, Denton KM, Evans RG. Neural control of renal medullary perfusion. Clin Exp Pharmacol Physiol 2004; 31 (5-6): 387-396
8. Barajas L, Powers K, Wang P. Innervation of renal cortical tubules: a quantitative study. Am J Physiol 1984; 247 (1): F30-F60
9. Cohen HT, Takemoto F, Satoh T, Katz AI. Renal adrenergic receptors: localization of 125Iprasosin binding sites along the microdissected rat nephron. Can J Physiol Pharmacol 1992; 70 (7): 1016-1020
10. Struyker-Boudier HA, Janssen BJ, Smiths JF. Adrenoreceptors in the kidney: localization and pharmacology. Clin Exp Hypertens 1987; A9, [Suppl 1]: 135-150
11. Wang TT, Chen X, Wu XH et al. Molecular mechanism of action of isoprotorenol on the expression of angiotensinogen gene in opossum kidney proximal tubular cells. Kidney Int 1999; 55 (5): 1713-1723
12. Wolf G, Helmchen U, Stahl RA. Isoprotorenol stimulates tubular DNA replication in mice. Nephrol Dial Transplant 1996; 11 (11): 2288-2292
13. Nakamura A, Imaizumi A, Yanagawa Y et al. Suppression of tumor necrosis factor-alpha by l2-adrenoceptor activation: role of mitogen-activated protein kinases in renal mesangial cells. Inflam Res 2003; 52 (1): 26-31
14. Nakamura A, Imaizumi A, Yanagawa Y. Beta 2-adrenoceptor function in the kidney. Nippon Yakurigaki zasshi 2004; 124 (6): 427-434
15. Tinucci T, Abrahao SB, Santello JL, Mion D. Mild chronic renal insufficiency induces sympathetic overactivity. J Hum Hypertens 2001; 15 (6): 401-406
16. Klein IH, Ligtenberg G, Neumann J et al. Sympathetic nerve activity inappropriately increased in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol 2003; 14 (12): 3239-3244
17. Zoccali C, Mallamaci F, Parlengo S et al. Plasma norepinephrine predict survival and incident cardiovascular events in patients with end stage renal disease. Circulation 2002; 105 (11): 1354-1359
18. Hansberg M, Kosch M, Harmelink P et al. Sympathetic nerve activity in end stage renal disease. Circulation 2002; 106 (15): 1974-1979
19. Campese VM, Kogosov E. Renal afferent denervation prevents hypertension in rats with chronic renal failure. Hypertension 1995; 25 (4): 878-882
20. Ye S, Nosrati S, Campese VM. Nitric oxide (NO) modulates the neurogenic control of blood pressure in rats with chronic renal failure (CRF). J Clin Invest 1997; 99 (3): 540548
21. Campese VM, Krol E. Neurogenic factors in renal hypertension. Curr Hypertens Rep 2002; 4 (3): 256-260
22. Miyajima E, Yamada Y, Yoshida Y et al. Muscle sympathetic nerve activity in renovascular hypertension and
primary aldosteronism. Hypertension 1991; 17 (6): 1057-1062
23. Modlinger PC, Wilcox CS, Aslam S. Nitric oxide, oxidative stress and progressive of chronic renal failure. Semin Nephrol 2004; 24 (4): 354-365
24. Campese VM, Shaohua Ye, Huinqin Zhong et al. Reactive oxygen species stimulate central and peripheral sympathetic nervous system. Am J Physiol 2004; 287 (2): H795-H703
25. Stegbauer J, Vonend O, Obehauser V et al. Angiotensin II receptor modulation of renal vascular resis itance and neurotransmission in young and adult spontaneously hypertensive rats. Kidney Blood Press Res 2005; 28 (1): 20-26
26. Klein IH, Ligtenberg G, Oey PL et al. Enalapril and losartan reduce sympathetic hyperactivity in patients with chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2003; 14 (2): 425-430
27. Eikelis N, Schlaich M, Aggarwal A et al. Interaction between leptin and human sympathetic nervous system. Hypertension 2003; 41 (5): 1072-1079
28. Montanaro MS, Allen AM, Oldfield BJ. Structural and functional evidence supporting a role for leptin in central neural pathways influencing blood pressure in rats. Exp Physiol 2005; 90 (5): 689-696
29. Scharma K, Considine RV, Michael B et al. Plasma leptin is partly cleared by the kidney and is elevated in hemodialysis patients. Kidney Int 1997; 51 (6): 1980-1985
30. Merabet E, Dagogo-Jack S, Coyne DW et al. Increased plasma leptin concentration in end-stage renal disease. J Clin Endocrinol Metab 1999; 82 (3): 847-850
31. Кузьмин ОБ, Пугаева МО, Чуб СВ, Ландарь ЛН. Почечные механизмы эссенциальной гипертонии. Нефрология 2005; 9 (2): 23-29
32. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Каюков ИГ. Кардиоренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. Нефрология 2005; 9 (3): 7-15
33. Ермаков ЮА, Вишняков НИ, Ковальский ГБ. Хроническая почечная недостаточность у нефрологических больных в Санкт-Петербурге по данным патологоанатомических исследований за 1993-2003 годы. Нефрология 2005; 9 (2): 78-82
34. Denton KM, Shweta A, Flower RL, Anderson WP. Predominant postglomerular vascular resistance response to reflex renal nerve stimulation during Ang II clamp in rabbits. Am J Physiol 2004; 287 (4): R780-R786
35. Luippold G, Beilharz M, Muhlbauer B. Chronic renal denervation prevents glomerular hyperfiltration in diabetic rats. Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (2): 342-347
36. Zhang H, Faber JE. Trophic effect of norepinephrine on arterial intima-media and adventicia is augmented by injury and mediated by different ^-adrenoceptor subtypes. Circulat Res 2001; 89 (9): 815-822
37. Erami C, Zhang H, Tanoue A et al. Adrenergic catecholamine trophic activity contributes to flow-mediated arterial remodeling. Am J Physiol 2005; 289 (2): H744-H753
38. Johnston RJ, Gordon KL, Suga S et al. Renal injury and salt-sensitive hypertension after exposure to catecholamines. Hypertension 1999; 34 (1): 151-159
39. Nakamura A, Imaizumi A, Yanagawa Y et al. p2-Adrenoceptor activation attenuates endotoxin-induced acute renal failure. J Am Soc Nephrol 2004; 15 (2): 316-325
40. Bohlen L, de Courten M, Weidmann P. Comparative study of the effects of ACE-inhibitors and other antihypertensive agents on proteinuria in diabetic patients. Am J Hypertens 1994; 7 (9, Pt2): 84S-92S
41. Gansevoort RT, Sluiter WJ, Hemmelder MH et al. Antiproteinuric effect of blood pressure lowering agents: a meta-analysis of comparative trials. Nephrol Dial Transplant 1995; 10 (11): 1963-1974
42. Kalinowski L, Dobrucki LW, Szczeppanska-Konkel M et al. Third-generation beta-blockers stimulate nitric oxide release from epithelial cells through ATP efflux: a novel mechanism for antihypertensive action. Circulation 2003; 107 (21): 2747-2752
43. Wong VY, Laping NJ, Nelson AH et al. Renoprotective effects of carvedilol in hypertensive-stroke prone rats may involve inhibition of TGF beta expression. Brit J Pharmacol 2001; 134 (5): 977-984
44. Van den Branden C, Gabriels M, Vamecq J et al. Carvedilol protects against glomerulosclerosis in the rat remnant kidney without general changes in antioxidant enzyme status. A comparative study of two beta-blocking drugs carvedilol and propranolol. Nephron 1997; 77 (3): 319-324
45. Rodriques-Peres JC, Losada A, Anabitarte A et al. Effects of novel multiple-action agent carvedilol on severe nephrosclerosis in renal ablation rats. J Pharmacol Exp Ther 1997; 283 (1): 336-344
46. Tomita K, Marumo F. Effect of long-term carvedolol therapy on renal function in essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19 [Suppl 1]: S97-S101
47. Zitta S, Stoschitzky K, Zweiker R et al. Dynamic renal function testing by compartmental analysis: assessment of renal functional reserve in essential hypertension. Nephrol Dial Transplant 2000; 15 (8): 1162-1169
48. Marchi F, Ciriello G. Efficacy of carvedolol in mild to moderate essential hypertension and effects on microalbuminuria: a multicenter, randomized, open-label, controlled study versus atenolol. Adv Ther 1995; 12 (4): 212-221
49. Fassbinder W, Quarter O, Waltz A. Treatment with carvedolol is associated with a significant reduction in microalbuminuria: a multicentre randomized study. Int J Clin Pract 1999; 53 (7): 515-522
50. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE et al. Differential effects of beta-blockers on albuminuria in patients with type 2 diabetes. Hypertension 2005; 46 (6): 1309-1315
51. Kramer BK, Ress KM, Erley CM, Risler T. Pharmacokinetic and blood pressure effects of carvedolol in patients with chronic renal failure. Eur J Pharmacol 1992; 43 (1): 85-88
52. Janssen BJA, Lukoshkova EV, Head GA. Sympathetic modulation of renal blood flow by rilmenidine and captopril: central vs. peripheral effects. Am J Physiol 2002; 282 (1): F113-F123
53. Smyth DD, Pirnat D, Forzley B, Penner SB. Apparent absence of direct renal effects of imidazoline receptor agonist.
Ann NY Acad Sci 2003; 1009 (1): 288-295
54. Amann K, Rump LC, Simonaviciene A et al. Effects of low dose sympathetic inhibition on glomerulosclerosis and albuminuria in subtotally nephrectomized rats. J Am Soc Nephrol 2000; 11(8): 1469-1478
55. Vonend O, Apel T, Amann K et al. Modulation of gene expression by moxonidine in rat with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (9): 2217-2222
56. Amann K, Nichols C, Tornig J et al. Effect of ramipril, nifedipine and moxonidine on glomerular morphology and podocyte structure in experimental renal failure. Nephrol Dial Transplant 1996; 11 (6): 1003-1011
57. Krespi PJ, Makris TK, Hatzizasharias AN et al. Moxonidine effects on microalbuminuria, thrombomodulin and plasminogen activator-I levels in patients with essential hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1998; 12 (5): 463-467
58. Демидова ТЮ, Аметов АС, Смагина ЛВ, Виноградова МВ. Органопротективные свойства агониста имидазо-линовых рецепторов моксонидина (физиотенза) у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2-го типа. Клин фармакол и тер 2004; 13 (5): 21-25
59. Трусов ВВ, Аксенов КВ. Влияние агониста имидазо-линовых рецепторов моксонидина на состояние микроциркуляции и функцию почек у больных артериальной гипертонией с сахарным диабетом 2-го типа. Кардиология 2003; 43 (9): 44-48
60. Bauduceau B, Mayaudon H, Dupuy O. Rilmenidine in the hypertensive type 2 diabetic: a controlled pilot study versus captopril. J Cardiovasc Risk 2000; 7 (1): 57-61
61. Kirch W, Hutt HJ, Planitz V. The influence of renal function on clinical pharmacokinetics of moxonidine. Clin Pharmacokinet 1988; 15 (4): 245-253
62. Singlas E, Ehrhardt JD, Zech P et al. Pharmacokinetics of rilmenidine. Am J Cardiol 1988: 61 (7): 54D-59D
Поступила в редакцию 14.01.2006 г.
