CC BY
52
© О.Б.Кузьмин, М.О.Пугаева, 2003 УДК [616.12-005.3-036]:616.61 -072.72
О. Б. Кузьмин, М.О. Пугаева
ДИСФУНКЦИЯ ПОЧКИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
О. В. Kuzmin, М.О. Pugaeva
RENAL DYSFUNCTION IN CHRONIC HEART FAILURE: THEORETICAL AND CLINICAL ASPECTS
Кафедра фармакологии Оренбургской государственной медицинской академии, Россия
Ключевые слова: сердечная недостаточность, почка, механизмы дисфункции, клинические проявления. Keywords: heart failure, kidney, dysfunction mechanisms, clinical signs.
Разработка современных представлений о ней-рогуморальном дисбалансе как основе непрерывного развития сердечно-сосудистых заболеваний (сердечно-сосудистого континуума), включающего ремо-делирование миокарда, сосудов и хроническую сердечную недостаточность (ХСН) как одну из основных причин смерти больных [1], позволила по-новому подойти к оценке причин и механизма дисфункции почек при этом клиническом синдроме. Стало очевидным, что главной ее причиной является нарушение взаимодействия в почках двух групп нейрогуморальных систем - сосудосуживающих, антинатрийуретических, вызывающих пролиферацию клеток и ремодели-рование органов, и сосудорасширяющих, натрий-уретических, препятствующих этим негативным клеточным процессам. В результате в почках развивается ряд функциональных, а на конечных этапах ХСН и морфологических дефектов, которые непосредственно участвуют в формировании клинической картины и прогрессировании сердечной недостаточности.
Нейрогуморальный дисбаланс - основная причина нарушения функции почек при сердечной недостаточности
Дисфункция левого желудочка у больных с ХСН, приводящая к снижению сердечного выброса, сопровождается компенсаторной активацией нейрогуморальных систем, направленной на поддержание эффективного объема и артериального давления крови, необходимых для нормального кровоснабжения тканей. Почки являются при этом одним из основных органов-мишеней, которые, включаясь в адаптацию организма к новым гемо-
динамическим условиям, прямо вовлекаются в механизм задержки жидкости и образования отеков при декомпенсации сердца.
В обычных условиях эффективный объем крови прямо пропорционален объему внеклеточной жидкости. Снижение сердечного выброса при ХСН приводит к его относительному уменьшению и включению почек в гомеостатический механизм восстановления нарушенною гемодинамического равновесия с избыточным увеличением объема внеклеточной жидкости (схема 1). Пусковым звеном этого механизма является нарастающая стимуляция барорецепторов систем высокого и низкого давления. Артериальные барорецепторы дуги аорты и каротидного синуса возбуждаются уже при небольшом снижении ударного и/или пульсового давления крови и вызывают активацию симпати-ко-адреналовой системы (САС), почечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС), ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (РААС) и выделение нейрогипофизом вазопрессина даже без изменения артериального давления. Одновременно в почках повышается активность эндотелино-вой системы, благодаря чему экскреция эндоте-лина-1 с мочой достоверно возрастает у пациентов с ХСН II ФК ЫУНА, не имеющих еще явных признаков задержки жидкости в организме [20]. Возбуждение барорецепторов зоны низкого давления, располагающихся в основном в стенке левого предсердия, происходит в ответ на минимальные сдвиги во внутригрудном объеме крови. Эти рецепторы стимулируют выделение предсердного натрийуретического пептида (ПНП) и других защитных нейрогуморальных факторов, препятствующих чрезмерной задержке жидкости в организ-
хсн
Снижение сердечного выброса
Активация барорецепторов высокого давления
tCAC tPAAC
t вазопрессина
Активация барорецепторов низкого давления
t САС
t вазопрессина
Увеличение внутригрудного объема крови
Почка
Сужение сосудов
t Реабсорбции натрия и воды
_I_
Растяжение предсердий
t ПНП
Растяжение эндотелия сердца и сосудов легких
t Адреномедуллина
Поддержание эффективного объема и артериального давления крови
Избыточное увеличение объема внеклеточной жидкости
Схема 1. Включение почки в регуляцию эффективного объема и артериального давления крови при сердечной недостаточности с избыточным увеличением объема внеклеточной жидкости. ХСН - хроническая сердечная недостаточность, САС -симпатико-адреналовая система, РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система, ПНП - предсердный натрийуретический пептид. Пунктирная линия - действие нейрогуморальных факторов, препятствующих задержке натрия в организме.
ме и объемной перегрузке сердца. В последнее время установлено, что одним из них является ад-реномедуллин, обладающий выраженными сосудорасширяющими, натрийуретическими и антипроли-феративными свойствами [25].
Первоначально в компенсацию гемодинамичес-ких нарушений на ранних стадиях ХСН включаются циркулирующие натрийуретические пептиды, ад-реномедуллин и другие сосудорасширяющие вазоактивные вещества, обладающие натрийуретическими и антипролиферативными свойствами [19, 27]. Ведущую роль среди них играют ПНП, мозговой натрийуретический пептид (МНП) и ад-реномедуллин, которые являются естественными антагонистами РААС и других нейрогуморальных систем, вызывающих пролиферацию клеток, ремо-делирование сердца, сосудов и задержку натрия в организме. На субклинической стадии сердечной недостаточности их эффекты преобладают и способствуют поддержанию нормальной работы сердца и почек. Однако по мере прогрессирования
ХСН и нарастания возбуждения барорецепторов зоны высокого давления активация сосудорасширяющих, на-трийуретических факторов становится функционально недостаточной, несмотря на повышение у больных с ХСН ИМУ ФК ]ЧУНА концентрации ПНП и адреномедуллина в плазме крови в 3-5 раз по сравнению со здоровыми испытуемыми [21,26]. В результате начинает преобладать действие САС, почечной РАС, РААС и эндотелиновой системы, благодаря чему у пациентов с тяжелой декомпенсацией сердца уровни норадренали-на, активности ренина в плазме крови, ангиотензина II, альдостерона и эндотели-на-1 достоверно возрастают, хотя существуют значительные индивидуальные колебания величины этих показателей в зависимости от клинической картины и проводимой лекарственной терапии. Одновременно в почках увеличивается продукция вазоконстрикторных простаноидов тромбоксана А2 и простаг-ланди-на Р2а, достигающая максимума у пациентов с ХСН IV ФК 1ЧУНА [9]. Благодаря этому у больных с ХСН наблюдается прогрессирующее нарушение почечной гемодинамики, которое сопровождается избыточной задержкой жидкости и появлением симптомов застойной сердечной недостаточности.
В связи с этим дисфункция почек при декомпенсации сердца длительное время является функциональной, так как обусловлена нарушением взаимодействия нейрогуморальных систем, регулирующих тонус почечных сосудов и транспорт натрия в нефроне. Однако впоследствии под влиянием гиперактивации почечной РАС, РААС, эндо-телиновой системы и связанных с ними биологически активных веществ в почках постепенно формируются структурно-пролиферативные нарушения, приводящие у больных с тяжелой ХСН к гломерулосклерозу и развитию почечной недостаточности.
Нарушение гемодинамики почек при сердечной недостаточности
Первые признаки нарушения кровоснабжения почек у больных с ХСН наблюдаются задолго до появления симптомов задержки жидкости в организме. Они являются следствием повышения активности симпатических почечных нервов, которые, взаимодействуя с р 1 -адренорецепторами гранулярных клеток ЮГА, стимулируют секрецию ренина и запускают активацию почечной РАС и РА АС. В результате возбуждения al, а2-адренорецепторов и ATI -ангиотензино-вых рецепторов гладкомышечных клеток кортикальных радиальных артерий и афферентных артериол клубочков наблюдается снижение почечного кровотока, нарастающее по мере прогрессирования сердечной декомпенсации. Сейчас установлено, что в механизме сужения резистивных сосудов почек при ХСН участвуют также ЕТА-эн-дотелиновые рецепторы гладкой мускулатуры сосудов и нарушение продукции оксида азота их эндотелиальными клетками [4,5]. На субклинической стадии сердечной недостаточности гемодинамические нарушения в почках выявляются только при физической нагрузке, в то время как у пациентов с ХСН II ФК NYHA почечный кровоток падает на 40-50% [3], а при тяжелой декомпенсации сердца может не превышать 25-30% своего первоначального уровня [14].
Одновременно с нарушением кровотока в почках развивается ряд компенсаторных сосудистых реакций, которые способствуют сохранению ее функционального состояния, но имеют нежелательные клинические последствия. Одна из таких реакций связана с активацией почечной РАС и направлена на сохранение объема клубочковой фильтрации, необходимого для нормальной фильтрационной загрузки нефронов. Она обусловлена сокращением эфферентных артериол клубочков и увеличением фильтрационной фракции в ответ на сужение резистивных сосудов коры и снижение почечного фильтрационного давления. Ведущую роль в этом сосудистом ауторегуляторном механизме играет ангиотензин II, взаимодействующий с ATl-ангиотензиновыми рецепторами гладкомышечных клеток эфферентных клубочковых артериол. Благодаря этому клубочковая фильтрация при ХСН длительное время поддерживается на достаточно высоком уровне, заметно снижаясь лишь у больных с тяжелой декомпенсацией сердца [15].
Однако компенсаторное по своей природе по-
Сужение эфферентных артериол
I
t Фильтрационной фракции
I
Внутриклубочковая
Пролиферация мезангиальных клеток
I
Дисфункция мезангия
I
Повреждение
Схема 2. Участие почечной ренин-ангиотензиновой системы в формировании хронической почечной недостаточности при декомпенсации сердца. ХСН- хроническая сердечная недостаточность, ХПН - хроническая почечная недостаточность, РАС - ренин-ангиотензи-новая система.
вышение фильтрационной фракции весьма негативно сказывается на дальнейшем прогрессировании дисфункции почек при сердечной недостаточности. Прежде всего это проявляется в нарастающей стимуляции изоосмотической реабсорбции натрия в проксимальном отделе нефрона. Компенсаторное увеличение объема плазмы, фильтруемого в клубочках, сопровождается поступлением в около-канальцевые капилляры крови с повышенным содержанием белка и более высоким онкотическим давлением, которое увеличивет реабсорбцию части ультрафильтрата через высокопроницаемые межклеточные промежутки проксимальных канальцев. На этом основании сужение эфферентных артериол клубочков и увеличение фильтрационной фракции рассматривается в качестве одного из основных звеньев механизма, задерживающего натрий в организме при сердечной недостаточности.
Другим негативным следствием прироста фильтрационной фракции является нарастающее повышение внутриклубочкового давления, которое считается одним из основных патогенетических факторов развития гломерулосклероза и формиро-
Схема 3. Основные звенья механизма, задерживающего натрий в организме при сердечной недостаточности. Условные обозначения такие же, как на схеме 1.
вания почечной недостаточности (схема 2). Внут-риклубочковая гипертензия повреждает клетки эндотелия, продуцирующие избыточное количество тромбоксанов, кининов и других медиаторов, которые прямо участвуют в нарушении проницаемости клубочкового фильтра, развитии протеинурии и склерозе почечных гломерул. Прямым подтверждением существования внутриклубочковой гипер-тензии уже на ранних стадиях сердечной декомпенсации является полное отсутствие почечного функционального резерва, выявляемого с помощью белковой нагрузки, у пациентов с ХСНIФК ЫУНА [18]. Склеротическим изменениям и гибели клубочков, особенно у пожилых больных с ХСН, способствует и дисфункция мезангия, обусловленная избыточной пролиферацией мезангиальных клеток под влиянием ангиотензина II, возбуждающего их АТ1-ангиотензиновые рецепторы. Она также сопровождается повреждением гломерулярной ба-зальной мембраны, повышением ее проницаемости и ростом протеинурии. В конечном итоге у больных с тяжелой ХСН развивается нефроскле-роз с мезангиальной нефропатией, которая сопровождается выраженной протеинурией и нарастаю-
щей почечной недостаточностью [30,31].
Важные клинические последствия у больных с сердечной декомпенсацией имеет также компенсаторная реакция сосудов почек, направленная на поддержание нормального функционирования механизма осмотического концентрирования мочи. В ней участвуют перераспределение кровотока из поверхностных зон почки к юкстамедуллярным не-фронам и компенсаторная дила-тация прямых нисходящих сосудов мозгового вещества, в которую вовлекается зависимое от возбуждения эндотелиальных ЕТВ-эндотелиновых рецепторов локальное увеличение продукции оксида азота [5]. Сохранение медуллярного кровотока на достаточно высоком уровне первоначально способствует выделению концентрированной, богатой мочевиной мочи с низким содержанием натрия, характерной для пациентов, не получающих диуретическую терапию. В формировании этой реакции участвует также ангиотензин II благодаря сужению сосудов коры и стимуляции секреции вазопрессина. Однако на более поздних стадиях ХСН избыточное возбуждение АТ1-ангиотензиновых рецепторов миоцитов прямых нисходящих сосудов, напротив, может приводить к уменьшению медуллярного кровотока, ослаблению концентрационной способности почек и задержке мочевины в организме [10,29]. Снижению реабсорбции осмотически свободной воды у больных с тяжелой декомпенсацией сердца способствует также низкий уровень клубочковой фильтрации, ведущий к уменьшению доставки осмотически активных веществ в дистальные отделы нефрона, и подавление экспрессии мРНК У2-вазопрессиновых рецепторов и аквапоринов 2 в клетках собирательных трубок, выявленное недавно в модельных экспериментах [16].
Избыточная задержка натрия - главный дефект дисфункции почек при сердечной недостаточности
Нейрогуморальный дисбаланс вызывает в почках нарастающее увеличение реабсорбции натрия, которое играет ключевую роль в формировании
Функциональные сдвиги в почках при сердечной недостаточности и их клинические последствия
Функциональный сдвиг Благоприятные последствия Неблагоприятные последствия
Стимуляция реабсорбции натрия в проксимальном канальце и собирательных трубках •Задержка жидкости в организме с развитием отечного синдрома •Включение рецепторов macula densa в стимуляцию секреции ренина ЮГА
Сужение резистивных сосудов коры с уменьшением почечного кровотока •Снижение почечного перфузионного давления и клубочковой фильтрации • Включение барорецепторов афферентных артериол клубочков в стимуляцию секреции ренина ЮГА
Сужение эфферентных артериол клубочков с увеличением фильтра-ционой фракции •Поддержание объема клубочковой фильтрации и фильтрационной загрузки нефронов •Внутриклубочковая гипертензия, способствующая протеинурии, гломерулосклеро-зу и почечной недостаточности
Перераспределение кровотока из поверхностных зон в глубь почки • Поддержание уровня медуллярного кровотока для нормального функционирования механизма концентрирования мочи • Ухудшение кровоснабжения поверхностных зон почки, способствующее снижению клубочковой фильтрации
Сужение прямых нисходящих сосудов мозгового вещества с уменьшением медуллярного кровотока • Нарушение механизма концентрирования мочи с задержкой мочевины в организме
Низкий объем клубочковой фильтрации • Прогрессирование симптомов почечной недостаточности • Нарушение механизма концентрирования мочи
водно-электролитных расстройств при застойной сердечной недостаточности.
В механизме стимуляции реабсорбции натрия у больных с ХСН участвуют норадреналин, возбуждающий а1-адренорецепторы клеток проксимальных канальцев [7], и эндотелии-1, взаимодействующий преимущественно с ЕТА-эндотелиновыми рецепторами клеток дистальных отделов нефрона [23]. Однако ведущее значение в задержке натрия у большинства пациентов с декомпенсацией сердца имеет повышение активности почечной РАС и РААС с ее двумя основными эффекторными гормонами -ангиотензином II и альдостероном (схема 3). Анги-отензин II, возбуждая АТ1-ангиотензиновые рецепторы клеток проксимальных канальцев, оказывает прямое стимулирующее влияние на транспорт натрия и сопряженный с ним перенос НСОЗ- и С1- в этом отделе нефрона. Этот эффект связан с увеличением №+/Н+- обмена в мембранах щеточной каемки и активацией Ка+,К+-АТФ-азы, локализованной в базолатеральных мембранах канальцевых клеток [6,22]. Впоследствии к механизму задержки натрия при повышении активности РААС подключается альдостерон, оказывающий специфическое влияние на реабсорбцию натрия и секрецию калия в кортикальных и медуллярных собирательных трубках. В поддержании высокого уровня этого гормона в крови при ХСН участвуют также ЕТА-
эндотелиновые рецепторы клеток коры надпочечников, секретирующих альдостерон [24], и нарушение его инактивации в печени, особенно характерное для больных с тяжелой декомпенсацией сердца.
Основным местом функционального дефекта в нефроне, приводящего к задержке натрия при сердечной недостаточности, является проксимальный каналец. Нарушение способности почек выводить солевую нагрузку, обусловленное повышением реабсорбции натрия в этом сегменте нефрона, выявляется уже у пациентов ХСН 1-И ФК ЫУНА, не имеющих еще явных признаков задержки жидкости в организме [17, 28]. В дальнейшем реаб-сорбция натрия в почках неуклонно возрастает, несмотря на противодействие натрийуретических пептидов и адреномедуллина, содержание которых в крови компенсаторно увеличивается, достигая максимума у больных с ХСН IV ФК 1^1УНА, но все же оказывается функционально недостаточным для преодоления активации нейрогуморальных систем, участвующих в задержке натрия в организме. Одной из причин этого является нарастающая резистентность почек к этим биологически активным веществам. Исследование механизма ее формирования при повышении активности РААС показывает, что она связана с ослаблением их конкурентного взаимодействия с альдостероном на уровне дистальных сегментов нефрона [13].
Компенсаторная по своей природе стимуляция реабсорбции натрия является главным дефектом почек при ХСН. Нарастающая задержка натрия в организме, направленная на устранение сниженного эффективного объема крови, постепенно приводит к образованию отеков, объемной перегрузке сердца и дальнейшему прогрессированию сердечной недостаточности.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Дисфункция почек, первоначально проявляющаяся у больных с асимптоматической ХСН в снижении почечного кровотока, почечного функционального резерва и способности почек выводить солевую нагрузку, является следствием нарастающего дисбаланса нейрогуморальных систем, регулирующих гемодинамический режим в организме. По мере прогрессирования декомпенсации сердца этот дисбаланс все более усугубляется, несмотря на компенсаторное повышение активности сосудорасширяющих, натрийуретических факторов, прежде всего ПНП и адреномедуллина. В результате в почках развивается ряд функциональных сдвигов, имеющих в основном неблагоприятные клинические последствия (таблица). Наиболее существенный из них связан с увеличением реабсорбции натрия в проксимальных канальцах, которое приводит к задержке жидкости в организме и формированию отечного синдрома. Другой важный функциональный сдвиг - сужение эфферентных артериол клубочков и повышение внутриклубоч-кового давления - способствует не только поддержанию адекватного объема клубочковой фильтрации, но и нарастающей внутриклубочковой гипертензии, которая является одним из факторов развития гломерулосклероза, особенно у лиц с повышенным артериальным давлением. Гиперактивация почечной РАС, РААС и эндотелиновой системы на поздних стадиях ХСН осложняется также развитием мезангиальной нефропатии, которая способствует нарастанию почечной недостаточности, прежде всего у пациентов с диабетическим поражением почек и лиц старше 65 лет, уже имеющих ишемическую нефропатию. Ретроспективный анализ влияния различных проявлений дисфункции почек на прогноз жизни больных с ХСН по материалам широкомасштабных исследований PRIME II [12] и SOLVD [8,11] свидетельствует о том, что клинически выраженную протеинурию, умеренную и, особенно, выраженную почечную недостаточность необходимо рассматривать как самостоятельные прогностически неблагоприятные факторы риска, которые следует учитывать при лечении этого синдрома. Основными задачами лекарствен-
ной терапии дисфункции почек при сердечной недостаточности являются поэтому не только устранение задержки жидкости, но и предотвращение развития нефросклероза, усугубляющего дальнейшее нарушение их функционального состояния и прогноз жизни больных. Диуретики, несмотря на благоприятное влияние на ионорегулирующую функцию почек при ХСН некоторых групп нейрогуморальных модуляторов [3], остаются единственными лекарственными препаратами, которые способны эффективно предотвращать задержку жидкости и образование отеков у больных с декомпенсацией сердца. Однако их возможности препятствовать морфологическим нарушениям, приводящим к нефросклерозу, ограничены. Достаточно выраженными нефропротективными свойствами обладают лишь ингибиторы АПФ, антагонисты АТ1-ангиотензиновых рецепторов и, по-видимому, ингибиторы вазопептидаз и антагонисты ЕТА-эндоте-линовых рецепторов, которые проходят в настоящее время клинические испытания.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум // Серд. недостаточн.- 2002.-Т. 3, N 1.-С. 7-11.
2. Пугаева М.О., Вдовенко Л.Г., Коц Я.И., Кузьмин О.Б. Сравнение действия рамиприла и изосорбида мононитрата на гемодинамические показатели левого желудочка и ионорегулирующую функцию почек у больных с сердечной недостаточностью //Там же.- 2000.-Т. 1, N 3.-С. 107-109.
3. Ситникова М.Ю., Беляева О.Д., Сычева Ю.А. и др. Гемодинамические и локальные натрийуретические системы почек при начальных стадиях сердечной недостаточности. Влияние длительной терапии периндоприлом // Кардиология,- 2000,- Т. 40, N 9.-С. 64-68.
4. Abassi Z.A., Gurbanov К., Mulroney S.E. et al. Impaired ni-tric oxide mediated renal vasodilatation in rats with experimental heart failure // Circulation.- 1997,- Vol. 96, N 10.-P. 3655-3664.
5. Abassi Z., Gurbanov K., Rubinstein I. et al. Regulation of intrarenal blood flow in experimental heart failure : Role of endothelin and nitric oxide //Amer. J. Physiol.- 1998.-Vol. 274, N 4, Pt 2.- P. F766-F774.
6. Bharatula V., Hussain Т., Lokhandwala M.F. Angiotensin II AT1-receptor / signaling mechanisms in the biphasic effects of peptide on proximal tubular Na+, K+-ATP-ase // Clin, and Exp. Hypertens.- 1998,-Vol. 20, N4,- P. 465-480.
7. Busher R., Verfurth F., Chen H. et al. Rat renal (31-adrenoceptor subtypes: characterisation and regulation // Acta Pharmacol, sin.- 1996.- Vol. 17, N 4,- R289-292.
8. Capes S.E., Gersteln H.C., Negassa A., Yusuf S. Enalapril prevented clinical proteinuria in diabetic patients with low ejection fraction // Diabetes Care .- 2000.- Vol. 23, N 3.- P. 377-380.
9. Castellani S., Palladini В., Paniccia R. et al. Increased renal formation of tromboxane A2 and prostaglandin F2? in heart failure//Amer. Heart J.- 1997,-Vol. 103, N 1,- P. 94-100.
10. Cleland J.G.F., Dargie H.J. Heart failure, renal function and angiotensin-converting enzyme inhibition // Kidney Int.-1987,- Vol. 31, Suppl. 20.- P. S.220-S.228.
11. Dries D.L., Exner D.V., Domanski M.J. et al. The prognostic implications of renal insufficiency in asymptomatic and symptomatic patients with left ventricular systolic dysfunction // J. Am. Coll. Cardiol.- 2000.- Vol. 35, N3.-P. 681-689.
12. Hillege H.L., Glrbes A.R.J., de Kam J. et al. Renal function, neurohormonal activation and survival in patients with chronic heart failure // Circulation.- 2000.- Vol. 102, N 2,- P. 203-210.
13. Jougasaki M., Heublein D.M., SandenbergS.M., Burnett J.C. Attenuated natriuretic response to adrenomedullin in experimental heart failure//J. Cardiol. Fail.- 2001.-Vol. 7, N1,-P. 75-83.
14. Ljungman S., Laragh J.H., Cody R.J. Role of the kidney in congestive heart failure. Relationship of cardiac index to kidney function // Drugs.- 1990.- Vol. 39, Suppl. 4,- P. 10-20.
15. Ljungman S., Kiekshus J., Swedberg K. Renal function in severe heart failure during treatment with enalapril ( the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study [CONSENSUS] Trial) //Am. J. Car-diol.- 1992,- Vol. 70, N 3,- P. 479-487.
16. Ma J., Peug A., Chen J. et al. Investigation of vasopressin system and aquaporine 2 in decompensated heart failure // Acta Acad. Med. Shanghai.- 1999.- Vol. 26, N 6.- P. 431-435.
17. Margi P., DeNicola L., Rao A. et al. Abnormalities of sodium reabsorption in the proximal nephron in the mild heart failure//J. Nephrol.- 1997,- Vol. 10, N 1,- P. 50.
18. Margi P., Rao A., Cangianieilo S. et al. Early impairment of renal hemodynamic reserve in patients with asymptomatic heart failure is restored by angiotensin II antagonism // Circulation.- 1998,- Vol. 98, N 25.- P. 2849-2854.
19. Massart P.E., Hodeige D., Donckier J. Adrenomedullin: view on a novel vasodilatator peptide with natriuretic properties //Acta cardiol.- 1996.- Vol. 51, N 3,- P. 259-269.
20. Modesti P.A., Ceccioni I., Costoli A. etal. Renal endothelin in heart failure and its relation to sodium excretion // Am. Heart J.- 2000.- Vol. 140, N 4,- P. 617-622.
21. Nishikimi T., Saito Y., Kitamura K. et al. Increase of plasma levels of adrenomedullin in patients with heart failure / /J. Am. Coll. Cardiol.- 1995,- Vol. 26, N 6.- P. 1424-1431.
22. Poggioli J., Karim Z., Paillard M. Effect de ¡"angiotensin sur les echangeurus Na+/H+ du tubule renale // Nephrologie.-
1998.-Vol. 19, N7,- P.421-425.
23. Sorensen S.S., Madsen J.K., Pedersen E.B. Systemic and renal effects of intravenous infusion of endothelin-1 in healthy human volun-teers //Amer. J. Physiol.- 1994,-Vol. 266, N 3, Pt 2,- p. F411-F418.
24. Sutsch G., Bertel O., Rickenbacher P. et al. Regulation of aldosterone secretion in patients with chronic congestive heart failure by endothelins // Am. J. Cardiol.- 2000.- Vol. 85, N 8,- P. 973-976.
25. Taylor M.M., Samson W.K. Adrenomedullin and Integrative physiology of fluid and electrolyte balance // Microsc. Res. Tech.- 2002,- Vol. 57, N 2.- P. 105-109.
26. Toft J.A. Assessment of heart failure with plasma natriuretic peptides // Lancet.- 1998,- Vol. 351, N 9100.- P. 781-791/
27. Van der Ent C., Venneker E., Bartles L., Remme W.J. Circulating and myocardial natriuretic factor precede other neurohormonal activation in asymptomatic left ventricular dysfunction // Circulation.- 1994,- Vol. 88, Suppl. 1,- Abstr. 0633.
28. Volpe M., Margi P., Rao M. et al. Intrarenal determinators of sodium retention in the mild heart failure: Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition // Hypertension.- 1997,- Vol. 30, N 2, Pt 1,- P. 168-176.
29. Walker L.L., Rajrate A.A., Blair-West J.R., Harris P.J. The effect of angiotensin II on blood perfusion in the renal papilla // J. Physiol.- 1999,- Vol. 519, N 2.- P.273-278.
30. Yoshida H., Yashiro M., Muso E., OnoT. Chronic hypoxia-related glomerulopathy in severe heart failure // Kitano Hosp. J.- 1999.- Vol. 44, N 3-4,- P.260-261.
31. Yoshida H., Matsushima H., Muso E., et al. Clinical study on glomerulopathy in congestive heart failure // Ibid.-
1999.-Vol. 44, N3-4,-P. 260.
Поступила в редакцию 18.12.2002 г.
