CC BY
23
ІЕМА НОМЕРА
Таблица 5.
Усрелненные показатели заболеваемости гриппом и ОРЗ в опорных базах ФЦГ в эпилемии гриппа 1996 - 2005 гг.
Голы эпидемий Этиология Средняя продолжительность в неделях (все население) Средняя заболеваемость (в %)
возрастные группы все группы
0 - 2 года 3 - 6 лет 7 - 14 лет 15 лет и старше
1996 - 1997 А(Н3Ы2) 6 (3 V 10) 19.6 (4,0 V 48,4) 14,5 (5,4 V 33,9) 15,9 (1,8 V 39,0) 4.9 (1,0 V 11,3) 7,0 (2,1 V 14,5)
1997 - 1998 А(Н1Ы1) А(Н3Ы2) 4 (2 V 7) 16,4 (5,2 V 37,5) 18,5 (7,2 V 39,3) 16,2 (5,9 V 26,2) 2,6 (0,9 V 4,8) 4,9 (1,2 V 11,5)
1998 - 1999 А(Н3Ы2) В 5 (2 V 8) 20,4 (2,5 V 49,6) 17,2 (5,8 V 40,7) 14,2 (3,8 V 32,5) 4,7 (1,4 V 14,9) 6,9 (1,6 V 18,1)
1999 - 2000 А(Н3Ы2) А(Н1Ы1) 6 (4 V 12) 22,7 (10,5 V 41,0) 21,7 (10,5 V 52,3) 17,6 (7,3 V 30,8) 4,6 (2,0 V 7,5) 7,1 (3,7 V 12,1)
2000 - 2001 А(Н1Ы1) 4 (2 V 5) 19,2 (7,1 V 39,2) 21,6 (6,3 V 45,1) 15,1 (6,7 V 28,1) 2,1 (0,8 V 4,0) 4,3 (2,2 V 6,8)
2001 - 2002 В 5 (3 V 8) 26,4 (8,5 V 54,3) 27,0 (10,7 V 44,7) 15,4 (4,5 V 27,9) 2,8 (0,9 V 6,6) 5,2 (3,4 V 9,5)
2002 - 2003 А(Н3Ы2) 6 (3 V 10) 28,9 (3,8 V 66,4) 24,3 (9,7 V 39,4) 17,2 (5,4 V 32,9) 3,5 (1,3 V 11,2) 6,3 (3,3 V 12,4)
2003 - 2004 А(Н3Ы2) 5 (3 V 10) 29,4 (11,3 V 54,7) 18,7 (9,4 V 37,1) 13,9 (2,9 V 22,0) 2,7 (1,3 V 9,0) 4,7 (2,6 V 13,2)
2004 - 2005 А(Н3Ы2) В 6 (3 V 10) 25,8 (10,4 V 47,2) 30,5 (9,4 V 92,1) 18,3 (3,2 V 38,8) 3,3 (1,2 V 7,5) 5,5 (2,5 V 13,9)
Примечание: В скобках указан реальный разброс минимальных и максимальных показателей по отлельным горолам.
личие от предыдущих эпидемий 90-х годов и первых четырех сезонов после 2000 года, в значительной мере повлияли каникулярные недели в январе, праздничные дни и связанные с ними переносы рабочих дней в последующие месяцы. В результате этого и участия в этиологии эпидемии двух вирусов гриппа она приняла затяжное течение, которое выразилось
в превышении эпидемических порогов в ряде городов, особенно среди детей, по май включительно.
По-прежнему в большей степени вовлекаются в эпидемический процесс детские контингенты и снижается заболеваемость взрослого населения.
Более благоприятная ситуация по гриппу отмечается в мегаполисах (Москва, Санкт-Петербург).
Вакиинопрофилактика гриппа с помощью живой гриппозной вакиины
Е.П. Григорьева,1 Е.М. Дорошенко,2 Л.Г. Руденко1 Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины РАМН, Научно-исследовательский институт гриппа РАМН, Санкт-Петербург
рипп - это заболевание, поражающее все возрастные группы и ставшее причиной смерти миллионов людей как, например, во время великих пандемий 1918 - 1919 («испанка»), 1957 - 1958 (азиатский грипп) и 1968 - 1969 годов (гонконгский грипп). Последняя вспышка так называемого птичьего гриппа у людей показывает, что по-прежнему могут появляться новые штаммы гриппа, к которым большинство населения не имеет иммунитета.
Следовательно, всегда существует потенциальная опасность новой пандемии. Более того, уже известные подтипы вирусов гриппа А(Н11Ч1), А(Н3Ы2) и В ежегодно вызывают массовые эпидемии, поражая многочисленные группы населения, приводя к значительному росту смертности в группах повышенного риска, увеличивая затраты на медицинскую помощь и тем самым нанося серьезный экономический ущерб.
Наилучшей стратегией и единственным научно обоснованным эффективным способом предупрежде-
[Эпидемиология и Вакцинопрофилактика 24 (23)/2 0 05
Эпидемиология и Вакиинопрофилактика <4 (23)/2 0 0 5
IhMA HQMFP^
ния заболевания, осложнений, смертности является иммунизаиия современными гриппозными вакиина-ми. По данным ВОЗ, вакиинаиия предотвращает заболевание гриппом у 80 - 90% вакиинированных. Экономический эффект от противогриппозных прививок в 10 - 20 раз превышает затраты на вакиинаиию.
В настоящее время в России применяются различные виды вакиин: ЖГВ - живая гриппозная вакии-на (Вакиина гриппозная аллантоисная интраназаль-ная живая сухая, ФГУП «НПО «Микроген») и инактивированные гриппозные вакиины.
Инактивированные гриппозные вакиины выпускают 3-х видов:
• иельновирионные - суспензия инактивированных высокоочищенных иельных вирионов гриппа;
• расщепленные («сплит») - содержат инактивированные (разрушенные) вирионы вируса гриппа, в которых отсутствуют вирусные липиды и куриные белки, но сохранены все белки вируса гриппа;
• субъединичные вакиины - содержат лишь два наиболее важных для индукиии иммунной противогриппозной защиты белка вируса гриппа - ге-магглютинин и нейраминидазу.
Все вакиины (российские и зарубежные) включают рекомендованные ВОЗ на предстоящий сезон штаммы трех эпидемически актуальных вирусов гриппа типов A(H1N1), A(H3N2) и B.
В настоящее время мы столкнулись со сложной эпидемиологической ситуаиией, так как с 1997 года отмечаются вспышки птичьего гриппа (H5N1, H7N7, H9N2), который приводит не только к гибели домашних птии, но и вызвал около 300 случаев заболеваний человека с высоким уровнем летальности.
Кроме того, возможно возникновение новых, не встречавшихся ранее подтипов вируса гриппа, а также возврат в ииркуляиию вируса подтипа H2N2, к которому человеческая популяиия уже не имеет защиты. В случае появления вируса гриппа A(H2N2), применявшиеся в 60-е годы прошлого столетия в качестве живой вакиины холодоадаптированные вирусы A(H2N2) могут быть немедленно переданы в производство.
Под эгидой ВОЗ большинство стран, в том числе и Россия, разрабатывают планы подготовки к пандемии гриппа.
По мнению известного американского вирусолога А.П. Кендала (A.P. Kendal), в случае пандемии, когда большая часть населения имеет недостаточную иммунологическую защиту, однократная доза живой гриппозной вакиины для всех возрастных групп населения может быть более эффективной, чем инактивированные вакиины [14].
Мировой опыт борьбы с инфекиионными заболеваниями показал, что только с помощью живых вакиин удалось ликвидировать такие инфекиии, как оспа и полиомиелит.
До 2003 года Россия была единственной страной в мире, выпускающей живую гриппозную вакиину (ЖГВ). С 2003 года аналогичную живую гриппозную вакиину начали производить и широко использовать для иммунизаиии населения в США (вакиина «Флюмист», фирма Авирон).
Разработка приниипов активной иммунизаиии против гриппа с помощью живой вакиины впервые была осуществлена А.А. Смородиниевым с сотрудниками вскоре после выделения в 1937 году в СССР первых штаммов вируса гриппа. Начиная с 1938 года, были организованы широкие клинические и эпидемиологические испытания живой гриппозной вакиины (ЖГВ), результаты которых обобщены в монографии А.А. Смородиниева [10].
Первые живые гриппозные вакиины готовили путем многократных пассажей эпидемических вирусов гриппа на куриных эмбрионах. В 1961 - 1972 годах А.А. Смородиниев и Г.И. Александрова разработали спеииальный вариант живой гриппозной вакиины для детей с использованием метода дополнительной аттенуаиии вакиинного вируса гриппа путем длительного пассирования при пониженной температуре, что позволило регулярно получать безвредные для детей вакиинные штаммы из всех разновидностей вирусов гриппа А и В, ииркулировавших в период с 1957 по 1972 годы [1, 4, 5, 9].
В 70-х годах прошлого века родилась идея использовать метод генетической реассортаиии для быстрого получения штаммов гриппозных вакиин путем одномоментного скрещивания эпидемических гриппозных вирусов с постоянными, хорошо охарактеризованными штаммами (донорами аттенуаиии). При этом ставилась задача устранения болезнетворных свойств эпидемического вируса путем замены ряда генов на соответствующие гены аттенуированного вируса.
Среди последних наиболее эффективны так называемые холодоадаптированные (ХА) штаммы, то есть вирусы, аттенуаиия которых достигается путем длительных пассажей при пониженной температуре
(25 - 28° С).
Наиболее современным методом получения аттенуированной живой гриппозной вакиины, позволяющим создавать вакиинные штаммы к новым эпидемическим вирусам гриппа считается реассортаиия между аттенуированным штаммом-донором и новым антигенным вариантом вируса гриппа. При этом реассор-танты должны унаследовать от дикого штамма вируса гриппа гены, кодирующие гемагглютинин и нейраминидазу, а от аттенуированного донора - гены, содержащие мутаиии, ответственные за аттенуаиию.
Реассортантные вакиинные штаммы, подготовленные согласно стандартам ВОЗ, имеют в составе генома 6 генов, кодирующих внутренние белки от донора аттенуаиии, и 2 гена, кодирующие гемагглютинин (HA) и нейраминидазу (NA), от актуального эпидемического вируса. Донорские штаммы гарантируют безопасность и генетическую стабильность вакиины, в то время как HA и NA обеспечивают развитие иммунитета к ииркулирующим эпидемическим вирусам.
С 1977 года в России начато использование генетических реассортантов для производства вакиин-ных штаммов и проводятся клинические испытания реассортантной живой гриппозной вакиины. В качестве доноров аттенуаиии использовали холодоадаптированные вирусы Д/Ленинград/1 34/1 7/57 (H2N2), A/ЛенинградЛ 34/47/57 (H2N2), приготовленные путем пассирования при низкой температуре (17 или 47 пассажей) на развивающихся куриных эмбрионах, и В/СССР/60/69. Была изучена стабильность аттенуирующих мутаиий во внутренних генах доноров аттенуаиии и реассортантов, а также стабильность фенотипических признаков (ts- и ca-фенотипы) [2].
Первая в мире живая гриппозная вакиина была исследована совместно со всемирно известными вирусологическими иентрами: ГУ НИИЭМ РАМН, ГУ НИИ гриппа РАМН, ГИСК им. Л.А.Тарасевича, CDC (США), Институт биотехнологии (Куба), Newcastle University, RMIT University (Австралия), Pirbright, Salisbury (Великобритания).
Изучение безвредности препаратов включало в себя клинико-эпидемиологическую характеристику (показатели реактогенности, уровень соматической и инфекиионной заболеваемости в поствакииналь-ном периоде), а также углубленную клинико-иммуно-
ІЕМА НОМЕРА
Таблица 1.
Изученные факторы иммунитета, стимулируемые живой гриппозной вакциной
о п/п Факторы иммунитета Функция
1 Ширкулирующие в крови антитела Системный гуморальный иммунитет - нейтрализация вируса в межклеточном пространстве, антителозависимый цитолиз зараженных клеток.
2 Антитела секретов верхних дыхательных путей Мукозальный гуморальный иммунитет - нейтрализация вируса в межклеточном пространстве, антителозависимый цитолиз зараженных клеток
3 Специфич. антителосекретирую-щие В-лимфоциты В-клеточный иммунитет - продукция системных и локальных антител
4 Специфич. цитотоксические Т-лимф. ШТЛ-клеточный иммунитет - элиминация возбудителя за счет цитолиза зараженных клеток
5 ТЫ-цитокины (ИФ^, ИЛ-2) ТИ-клеточный иммунитет - обеспечение развития полноценного ТЫ (клеточного) иммунного ответа
6 В- и Т-клетки памяти Иммунологическая память - усиленный и пролонгированный клеточный и гуморальный иммунный ответ при вакцинации праймированных людей старше 1,5-2 лет
логическую оценку побочного действия. С этой целью был проведен ряд гематологических и биохимических исследований, изучено воздействие на функциональную активность В-системы иммунитета, показано отсутствие аллергизирующего влияния иммунизации (по определению концентрации 1§Е). Неспецифическое воздействие определяли в реакции бла-сттрансформации с фитогемагглютинином и при изучении влияния на полиморфноядерные лейкоциты [7, 8]. Многочисленные клинические и эпидемиологические испытания, а также применение ЖГВ в практике здравоохранения показали ее безвредность и высокую профилактическую эффективность. [3, 7 -9, 11 - 13, 15].
Живая гриппозная вакцина обеспечивает эффективную защиту против гриппа благодаря способности формировать сбалансированный гуморальный, секреторный и клеточный иммунный ответ (табл. 1).
При сравнительных испытаниях живой и инактивированной гриппозных вакцин в г. Новгороде было показано, что в эпидемию из 10 тыс. детей школьного возраста не заболело гриппом и ОРЗ около 30% детей привитых инактивированной вакциной, в то время как живая вакцина защитила более 50% школьников [13]. При проведении серологической диагностики среди заболевших гриппом и ОРЗ, коэффициент эффективности ЖГВ составил 94,4% [11].
В ряде эпидемиологических испытаний было показано, что вакцина защищала не только от вируса, входившего в состав вакцины, но и от циркулирующего более нового эпидемического штамма.
Так, эффективность живой гриппозной вакцины, включающей штамм А/17/Панама/99/242 (Н3Ы2), в период циркуляции вируса гриппа А/Вайоминг/3/03 (Н3Ы2) (декабрь 2003 - январь 2004 г.) среди взрослых контингентов составила 59% (табл. 2).
При использовании в г. Калининграде ЖГВ у школьников показано снижение таких осложнений гриппа как пневмония и бронхит на 50%, отит на 40%. Аналогичные данные получены при вакцинации детей 3 - 6 лет в 2004 - 2005 годах [3].
При изучении заболеваемости в новгородских школах выяснилось, что ЖГВ в отличие от инактивированной вакцины формирует коллективный иммунитет и предотвращает распространение вируса в коллективе. Там, где большинство учеников в классе (более 50%) были привиты ЖГВ, значительно (в 3 раза) снижалась заболеваемость гриппом непривитых учеников и учителей [13].
Живая гриппозная вакцина обладает более широким спектром действия в отношении дрейфовых вариантов, так как стимулирует неспецифические механизмы защиты. Интерфероногенное действие вак-
цины было продемонстрировано в исследованиях, проведенных в г. Алма-Ате в 1986 - 1987 годах. Начало эпидемии среди детей младшего возраста совпало с ходом прививочной кампании. У привитых детей 3 - 6 и 7 - 14 лет в этот период отмечено снижение заболеваемости в 1,4 и 1,5 раза соответственно.
В 1987 - 1988 годы при изучении заболеваемости детей в первые недели после прививки случаи гриппа и ОРЗ среди привитых детей 3 - 6 и 7 - 14 лет отмечались в 1,5 - 1,7 раза реже, чем среди непривитых. Аналогичные данные получены в 2004 году при анализе заболеваемости у детей 3 - 6 лет, посещающих детские сады г. Тосно Ленинградской области. Показано, что в первую неделю после вакцинации заболеваемость среди привитых была в 2,9 раза ниже, чем среди непривитых (табл. 3).
В клинических и эпидемиологических исследованиях ЖГВ в России участвовали 150 тыс. детей, 500 тыс. взрослых, в том числе и лиц пожилого возраста, страдающих хроническими заболеваниями легких, сердечно-сосудистой системы и диабетом. Во всех наблюдениях было отмечено, что ЖГВ является эффективным и безопасным препаратом, в том числе для детей в возрасте 3-х лет и старше, а также лии пожилого возраста [6, 17], также убедительно доказана высокая степень генетической стабильности изолятов, полученных от вакцинированных ЖГВ [15].
Длительное время для детей использовалась ЖГВ на основе донора аттенуации А/Ленинград/134/47/57. Потребовались многочисленные исследования, которые неоспоримо показали возможность использования для вакцинации детей 3-х лет и старше, а также взрослых без ограничения возраста единого препарата ЖГВ на основе донора А/Ленинград/134/17/57.
Единая вакцина для взрослых и детей - безвредный иммуногенный препарат, обладающий преимуществами в индукции гуморальных и секреторных антител уже при однократном интраназальном введении по сравнению с двукратным введением детского варианта вакцины [6, 11, 15, 17].
Таблица 2.
Эффективность живой гриппозной тривакцины (ЖГВ) после иммунизации вакцинным штаммом А/17/Панама/99/242 (И3Ы2) в периол циркуляции вируса гриппа А/Вайоминг/3/03 (И3Ы2) (декабрь 2003 - январь 2004 г.).
Группа Число лии в группе Заболеваемость
всего % И.Э. К.Э.
ЖГВ 158 36 5,45% 2,44 59,03%
Контроль 202 19 13,29%
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика 24 (23)/2 0 05
Эпидемиология и Вакиинопрофилактика <4 (23)/2 0 0 5
ОФИЦИАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Таблица 3.
Заболеваемость летей 3 - 14 лет, привитых живой гриппозной вакциной (ЖГВ), в первую нелелю после вакцинации
Исследование Возраст Группа Число детей Заболеваемость
всего % И.Э. К.Э.
Алма-Ата', 1987 - 1988 г. 3 - 6 ЖГВ 8477 451 5,32% 1,43 30,11%
Плацебо 7842 597 7,61%
7 - 14 ЖГВ 29381 737 2,51% 1,73 42,10%
Плаиебо 34049 1475 4,33%
Всего ЖГВ 37858 1188 3,14% 1,58 36,56%
Плаиебо 41891 2072 4,95%
Ленинградская область2 2004 - 05 г. 3 - 6 ЖГВ 137 3 2,19% 2,91 65,59%
Плаиебо 110 7 6,36%
1 «Аетскии» вариант ЖГВ, лвукратная вакиинаиия
2 Елиная ЖГВ лля взрослых и летеи, олнократная вакиинаиия
С 2003 года все возрастные группы населения (начиная с 3 лет) прививаются однократно трехвалентной реассортантной ЖГВ на основе доноров аттенуации Д/Ленинград/134/17/57 (Н2Ы2) и В/СССР/69/60.
Вакцина вводится распылением в верхние дыхательные пути (входные ворота инфекции). До 2004 года вакцину выпускали только в ампулах по 3 мл (6 доз) и вводили с помощью распылителя-дозатора РДЖ-М4, который позволял дозировать препарат, а полиэтиленовый носовой наконечник был снабжен конструкцией, обеспечивающей нужную дисперсность. Однако дозатор РДЖ-М4 имел ряд недостатков: излишний расход препарата при вакцинации одного человека, а также необходимость дезинфекции наконечников.
С 2004 года налажено производство ампул по одной дозе в комплекте с индивидуальным одноразовым распылителем-дозатором РД (производства Германии), состоящим из стерильного шприца, стерильной иглы и одной съемной насадки Де1оа1огв-183.016 для создания мелкодисперсной взвеси. Новый одноразовый распылитель-дозатор РД удобен, создает оптимальную дисперсность и может успешно использоваться в условиях массовой вакцинации.
Таким образом, современная гриппозная аллантоисная живая сухая интраназальная вакцина (ЖГВ) содержит три наиболее актуальных на предстоящий эпидемический сезон вируса гриппа А(Н1К11), Д(Н3Ы2) и В, которые соответствуют рекомендациям ВОЗ на предстоящий эпидемический сезон. Штаммо-вый состав ее ежегодно обновляется.
С 2003 года в России применяется единый препарат живой гриппозной вакцины для детей с 3 лет и взрослых без ограничения возраста. Вакцина вводится интраназально однократно с помощью индивидуального распылителя.
Репродукция вируса в верхних дыхательных путях имитирует естественный инфекционный процесс, стимулируя широкий спектр иммунного ответа. При этом происходит индукция как гуморального, так и локального (мукозального) и клеточного иммунитета.
Российская живая гриппозная вакцина была изучена совместно со всемирно известными вирусологическими центрами. Проанализированы результаты многолетних эпидемиологических наблюдений, включающие 500 тысяч взрослых и более 150 тысяч детей, привитых живой гриппозной реассортантной вакциной. Многочисленные клинические и эпидемиологические исследования, а также применение ЖГВ в практике здравоохранения за последние 10 лет показали ее безвредность и высокую профи-
лактическую эффективность. Живая гриппозная вак-иина является мощным индуктором интерферона. ЖГВ вызывает высокий уровень коллективного иммунитета. Важным является факт снижения числа осложнений и длительности заболеваний у привитых по сравнению с контрольной группой.
Литература
1. Александрова Г.И. Живая гриппозная вакиина для детей. (Итоги лабораторных и эпидемиологических испытаний в 1961 - 1970 гг.) / Александрова Г.И., Шапошникова Р.П., Смородиниев А.А. // Иммунология и спеиифическая профилактика гриппа у детей. Л., 1971. С. 21 - 45.
2. Александрова Г.И. Живая вакиина против гриппа / Александрова Г.И., Климов А.И. СПб: Наука, 1994. 151 с.
3. Безвредность и высокая иммуногенность для детей 3 - 15 лет моно и дивакии-ны из рекомбинантных вирусов гриппа А/Бразилия/11/87/(H1 N1) и А/Бан-гкок/1/79(H3N2), полученных на основе вируса А/Ленинград/134/47/57(И2№) / Полежаев Ф.И., Будиловский Г.Н., Гармашова Л.М. и др. // Вопр. вирусологии. 1984. N6. C. 710 - 714.
4. Жданов В.М. Живая гриппозная рекомбинантная вакиина в СССР: разработка, изучение и практическое использование / Жданов В.М., Александрова Г.И., Гендон Ю.З. // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1986. <7. C. 3 - 13.
5. Зыков М.П. Вакиинопрофилактика гриппа у детей / Зыков М.П., Васильева Р.И. // Проблемы медииинской вирусологии. Труды ин-та им. Пастера. Л., 1982. Т. 58. С. 30 - 38.
6. Изучение безвредности, генетической стабильности и иммуногенности живой гриппозной вакиины для взрослых при вакиинаиии детей 3 - 6 лет/ Дешева Ю.А., Данини Г.В., Григорьева F.R., и др. // Вопр. вирусологии. 2002. <4. С. 21 - 24.
7. Итоги изучения живой гриппозной интраназальной вакиины при иммунизаиии детей 3 - 15 лет / Л.Г. Руденко, F.R. Григорьева, В.П. Дриневский, и др. //Журнал микробиологии, эпидемиологии, и иммунобиологии. 1988. < 5. С. 41 - 46.
8. Основные характеристики живой гриппозной вакиины для детей из штаммов вируса гриппа A(H1N1) и A(H3N2) при раздельном и совместном их применении / Л.Г.Руденко, Я.С. Швариман, А.В. Исполатова и др. // Вопросы вирусологии. 1989. < 1. С. 29 - 34.
9. Профилактика гриппа у детей. Сообщение 1. Опыт применения живых гриппозных вакиин / Васильева Р.И., Зыков М.П., Кулиш И.Д., Камфорин Л^. // Эпидемиология и профилактика гриппа. Л., 1980. С. 54 - 69.
10. Смородиниев А.А. Грипп и его профилактика. - Л.: Медииина, 1984. 384 с.
11. Сравнительная оиенка безвредности, иммуногенной активности и профилактической эффективности взрослого и детского вариантов живой гриппозной вакиины у школьников 7 - 14 лет при стандартных схемах введения / Л.Г. Руденко, Я.С. Швариман, А.В. Исполатова и др. // Вопр. вирусологии. 2002. <4. С. 24 - 27.
12. Clinical and Epidemiological Evaluation of Live, Cold-Adapted Influenza Vaccine for 3 - 14-years-olds / Rudenko L.G., Lonskaya N.I., Klimov A.I. et al. // Bull WHO. - 1996. - 74 (1). P. 77 - 84.
13. Efficacy of Live Attenuated and Inactivated Influenza Vaccines in Schoolchildren and their Unvaccinated Contacts in Novgorod, Russia/ Rudenko L.G, Slepushkin A.N., Monto A.S et al. // J. Infect. Dis. 1993. V. 168. P. 881 - 887.
14. Kendal A.P. Cold adapted live attenuated influenza vaccines developed in Russia: can they contribute to meeting the needs for influenza control in other countries? -Eur. J. Epid. 1997. Vol. 13. P. 591 - 609.
15. Live attenuated reassortant influenza vaccine prepared using A/Leningrad/1 34/17/57 (H2N2) donor strain is genetically stable after replication in children 3 - 6 years of age / Klimov A.I., Kiseleva I.V., Desheva J.A. et al. // Proceedings of the World Congress on Options for the Control of Influenza IV held in Crete, Greece, 23rd -28th September, 2000. Amsterdam - London -New-York - Oxford - Paris - Shannon - Singapore - Tokyo.: Excerpta Medica. 2001. P. 951 - 954.
16. Recombinant cold-adapted attenuated influenza A vaccines for use in children: reactogenicity and antigenic activity of cold adapted recombinants and analysis of isolates from vaccines / Alexandrova G.I., Polezhaev F.I., Budilovsky G.N. et al. // Infect. Immun. 1984. V.44. N3 P. 734 - 739.
17. Rudenko L.G. Current strategies for the prevention of influenza by the Russian cold-adapted live influenza vaccine among different populations / Rudenko L.G., Alexandrova G.I. // Proceedings of the World Congress on Options for the Control of Influenza IV held in Crete, Greece, 23rd -28th September, 2000. Amsterdam -London - New-York - Oxford - Paris - Shannon - Singapore - Tokyo.: Excerpta Medica. 2001. P. 945 - 950.
18. Study of live recombinant cold-adapted influenza bivalent vaccine of type Afor use in children: an epidemiological control trial / Alexandrova G.I., Budilovsky G.N. Koval T.A. et al. // Vaccine. 1986. V.4. N2. P. 114 - 118.
