CC BY
82
Безопасность, иммуногенность и эффективность живых гриппозных аттенуированных интраназальных вакцин - опыт многолетнего применения в различных возрастных группах
Е.М. Дорошенко (eldoroshenko@mail.ru), Е.П. Григорьева (vaccine@mail.ru) ФГБУ «НИИ экспериментальной медицины» СЗО РАМН, Санкт-Петербург
Резюме
Живая гриппозная реассортантная интраназальная трехвалентная вакцина Ультравак®, выпускаемая ФГУ «НПО «Микроген» Минздрава России, применяется для иммунизации всех групп населения, включая детей с трех лет и взрослых без ограничения возраста. Представлен обзор опубликованных данных о реактогенности, безвредности, иммуногенности, приживляемости, трансмиссивности и эффективности вакцины.
Ключевые слова: живая гриппозная вакцина Ультравак®, реактогенность, иммуногенность, безвредность, эффективность
Safety, Immunogenicity and Efficacy of Live Attenuated Intranasal Influenza Vaccine - the Experience of Many Years of Use in Different Age Groups
Е.М. Doroshenko (eldoroshenko@mail.ru), Е.P. Grlgor'eva (vacclne@mall.ru)
The Federal State Budgetary Institution «Research Institute of the Experimental Medicine» of the North-West Branch of the Russian
Academy of Medical Sciences, Saint Petersburg
Abstract
Live influenza attenuated intranasal trivalent vaccine Ultravac (Ультравак®), produced by«Microgen» (Russia) use for immunization all population group, including children from three years old and adults all age. Revue publish date about reactogenicity, safety, immunogenicity, acceptance, transmissibility and efficacy vaccine.
Key words: live influenza vaccine Ultravac (Ультравак®), reactogenicity, immunogenicity, safety, efficacy
С момента проведения Эдвардом Дженнером первой противооспенной прививки живой вакциной прошло более двухсот лет. Итогом глобальной иммунизации с использованием живых вакцин стала победа над оспой, полиомиелитом и в перспективе - над корью.
Современные биотехнологии расширяют круг возможностей для создания качественных вакцин с высокой иммуногенностью и максимально низкой реактогенностью. В истории создания и совершенствования современных сезонных живых вакцин препарат Ультравак® производства ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России - классический пример востребованности фундаментальных российских биотехнологических разработок.
В настоящей работе представлены обобщенные результаты многолетних исследований по применению живой гриппозной вакцины.
Живая гриппозная вакцина: вехи создания
В России первые исследования, направленные на создание живой гриппозной вакцины, осуществлялись в лаборатории Института эксперимен-
тальной медицины, которой руководил академик А.А. Смородинцев. В ходе исследований проводилась иммунизация добровольцев интраназально живыми гриппозными штаммами, ослабленными в результате пассажей. Эпидемиологические наблюдения за двумя тысячами человек, которым в 1938 - 1939 годах ингаляционно ввели живую гриппозную вакцину (ЖГВ), показали, что непривитые, находясь в тех же условиях, что и привитые, болели гриппом в два раза чаще. С 1948 года в той же лаборатории была начата подготовка ЖГВ из аллантоисной жидкости развивающихся куриных эмбрионов. Последовательные многократные заражения эмбрионов вирусом гриппа позволили через несколько пассажей получить мутантные, высокоурожайные и в то же время аттенуированные, иммуногенные вирусы гриппа. Число пассажей, необходимых для аттенуации вирусов разных субтипов гриппа, варьировало, а гиператтенуация иногда приводила не только к потере вирулентности, но и к утрате иммуногенности [1, 2, 21].
В 1960-х годах в Институте экспериментальной медицины для подготовки вакцины
А.А. Смородинцев и Г.И. Александрова впервые применили пассажи в куриных эмбрионах не при оптимальной для вирусов гриппа, как ранее, а при пониженной температуре, что позволило быстрее получать безвредные и иммуногенные штаммы вируса гриппа подтипов А и В [1, 19, 21].
Работы А.А. Смородинцева с коллегами послужили основой для подготовки холодоадаптирован-ных, безвредных для человека доноров аттенуации, которые репродуцировались в куриных эмбрионах до высоких титров.
Для получения вакцинных штаммов методом ре-ассортации в эмбрионы вводят два вируса гриппа: один - актуальный эпидемический, второй - донор аттенуации. После реассортации отбираются штаммы, которые от донора аттенуации получили шесть внутренних генов, обеспечивающих безвредность препарата, а от эпидемического вируса - только два гена, кодирующих гемагглютинин и нейрамини-дазу. Именно эти два гена обеспечивают выработку специфического и актуального в каждом новом эпидемическом сезоне иммунного ответа на введение ЖГВ [1, 19].
Штаммы вируса гриппа типа А (H1N1 и H3N2) для вакцин, предназначенных для иммунизации взрослых, получали на основе одного общего донора аттенуации. Для его подготовки использовали эпидемический штамм А(H2N2)/Ленинград/134/57, из которого раньше (после 20-кратного пассирования в куриных эмбрионах при 32 0С) несколько лет готовили вакцину для взрослых. Затем этот штамм был дополнительно 17 раз пассирован в куриных эмбрионах при температуре 25 0С с последовательным клонированием методом конечных разведений. Именно после пассирования при пониженной температуре штамм приобрел уникальные свойства:
• доказанную безвредность;
• способность активнее всего репродуцироваться при температуре 25 0С (холодоадаптирован-ность, или са-фенотип);
• резко сниженную способность к репродукции при 39 0С (температурочувствительность, или ts-фенотип).
Основываясь на данных, полученных при испытании пассажных штаммов, считали, что необходимо разделять вакцины - для взрослых и детей, поскольку менее аттенуированные «взрослые» пассажные штаммы часто вызывали прививочные реакции у детей, в то время как ареактогенные для детей ги-ператтенуированные штаммы обладали низкой им-муногенной активностью у взрослых. Поэтому для защиты детей в первые годы после внедрения реас-сортантных ЖГВ рекомендовали двукратную иммунизацию «детским» вариантом вакцины.
Для подготовки «детской» вакцины донор аттенуации, используемый для «взрослых» вакцин против гриппа А, еще 30 раз дополнительно пассировали при низкой температуре (в названии «детского» донора - А(H2N2)/Ленинград/134/47/57 - цифра 47
указывает на общее число пассажей при низкой температуре). Вакцины, полученные на основе донора для «детской» вакцины, в клинических испытаниях и при применении на практике показали свою безопасность для детей с трехлетнего возраста [3, 14, 17, 18].
Разработка вакцинных штаммов гриппа типа В с использованием донора аттенуации В/СССР/60/69 для живой вакцины прошла те же этапы, что и разработка вакцинных штаммов гриппа типа А.
Успешное создание ЖГВ, осуществленное впервые в мире российскими учеными, на десятилетия опередило аналогичные разработки в других странах. В США к 1967 году Н.Г Maassab и его сотрудники методом 16 пассажей на первичной культуре почки эмбриона кур при постепенно снижаемой до 25 оС температуре получили адаптированный к холоду, чувствительный к температуре и аттенуиро-ванный (не размножающийся в легких зараженных хорьков) штамм-донор вируса гриппа А(H2N2)/Энн Арбор/6/60. Рекомбинанты эпидемических штаммов с этим донором в виде моновакцин изучались в клинических испытаниях у взрослых и детей. При этом были доказаны их низкая реактогенность, высокая генетическая стабильность, а также хорошая приживаемость и иммуногенность. Для подготовки штаммов вируса гриппа типа В был подготовлен донор В/Энн Арбор [37 - 39]. Степень выраженности холодоадаптированности у отечественных и американских доноров для штаммов гриппа типов А и В аналогична. Сохранение температурочувствитель-ности и уровня аттенуации самих вакцинных штаммов и реизолятов от вакцинированных лиц у них также не имеет отличий.
Длительный процесс разработки и клинических испытаний ЖГВ в США закончился регистрацией в 2003 году интраназальной живой гриппозной вакцины FluMist (производитель - компания «Медиммун»). В 2011 году эта вакцина была одобрена Европейским агентством по лекарственным средствам для применения в Европе под торговой маркой Fluenz.
Клинические испытания показали безвредность и ареактогенность вакцины FluMist. У вакцинированных детей в возрасте с 15 месяцев до 7 лет вероятность заболевания гриппом снижалась на 92% по сравнению с получавшими плацебо. У вакцинированных взрослых было отмечено снижение частоты визитов к врачам в течение года после прививки на 15 - 41%, сокращение числа пропущенных по болезни рабочих дней на 13 - 28%. При этом значительно (на 43 - 47% по сравнению с контрольной группой) уменьшилась частота использования антибиотиков [23, 24, 27 - 33, 40, 41, 43, 44, 50]. Эффективность живой интраназальной вакцины у детей в возрасте шести месяцев - семи лет была выше, чем эффективность стандартной инактиви-рованной вакцины, вводимой парентерально [42].
Была доказана генетическая стабильность штаммов вакцины FluMist и реизолятов, выделен-
ных из носоглотки вакцинированных [25, 26, 35]. Особенности формирования иммунного ответа при интраназальном введении ЖГВ
Изучение трехвалентных «взрослых» и «детских» ЖГВ в течение нескольких эпидемических сезонов убедительно доказало, что реассортанты на основе стандартных «взрослого» и «детского» доноров аттену-ации, введенные в виде тривакцины, ареактогенны, безвредны и эффективны для защиты взрослых и детей от вирусов гриппа трех подтипов [6, 15, 16, 45 - 47].
Ведущая роль в реализации защиты от всех респираторных инфекций, и от гриппа в том числе, принадлежит местному секреторному иммунитету, формирующемуся в слизистой оболочке верхних дыхательных путей. После интраназального введения ЖГВ репродукция вакцинных штаммов в верхних дыхательных путях имитирует естественный инфекционный процесс, стимулируя широкий спектр иммунного ответа (табл. 1). Активно вырабатываются секреторные антитела класса А, которые затем нейтрализуют вирусные частицы, подавляя их репродукцию в случае попадания вируса гриппа в носоглотку, что препятствует дальнейшему развитию инфекции. Поэтому после вакцинации ЖГВ в коллективах снижается заболеваемость гриппом не только вакцинированных, но и контактных непривитых [48]. Широкий нейтрализационный диапазон позволяет этому классу антител подавлять любые антигенные варианты вируса гриппа в пределах одного типа. Даже в случае неполного антигенного соответствия циркулирующих вирусов гриппа и штаммов, входящих в состав ЖГВ, отмечается достоверная эффективность иммунизации [5].
Общий гуморальный иммунитет обусловлен циркулирующими в сыворотке крови антителами классов ^М и Сывороточные антитела нейтрализуют вирус и его токсические продукты и снижают клиническую тяжесть течения гриппа. Общий уровень антител в крови, в том числе и секреторных, возрастает уже к концу первой недели после инфицирования или вакцинации гриппозными вакцинами. У части пациентов он достигает своего максимума к 10 - 14-му дню, но у большинства вакцинирован-
ных - к 21 - 28-му дню. Защитный уровень сывороточных антител, образующихся после вакцинации или после заболевания, носит временный характер, сохраняясь около года и снижаясь после этого, но не исчезает в течение всей жизни благодаря так называемой иммунологической памяти, которую обусловливают клеточные факторы иммунитета.
Преимущества живой гриппозной вакцины
Живая гриппозная вакцина обеспечивает эффективную защиту против гриппа в силу способности формировать сбалансированный гуморальный, секреторный и клеточный иммунный ответ.
Еще одним из преимуществ ЖГВ (по сравнению с инактивированными гриппозными вакцинами) является ее способность уже в первые дни после введения активизировать в верхних дыхательных путях ранние неспецифические факторы иммунитета (альфа- и бета-интерферон, естественные киллеры и др.) [7, 44]. Было показано, что у детей 3 - 14 лет, вакцинированных ЖГВ, уровень респираторных заболеваний уже в первые недели после вакцинации был достоверно ниже, чем у детей, получивших плацебо. Коэффициент эффективности составлял 30,1 - 42,1 [4, 6].
Интенсивность репродукции вирусов, входящих в состав ЖГВ, в верхних дыхательных путях зависит от уровня секреторного, клеточного и гуморального иммунитета каждого привитого человека. При достаточном защитном иммунном статусе человека против штаммов, входящих в состав вакцины, эти вирусы не имеют возможности начать свое воспроизводство. Таким образом проявляется избирательность действия ЖГВ, которая защищает только восприимчивых лиц и, в отличие от инактивирован-ных вакцин, не вызывает избыточного стимулирования иммунитета у тех, кто не заболел бы при контакте с вирусами гриппа [5, 7].
Эффективность и безопасность живых гриппозных вакцин в различных возрастных группах
При двукратной иммунизации более 130 тыс. детей с трех до 14 лет «детским» вариантом ЖГВ была
Таблица 1.
Изученные факторы иммунитета, стимулируемые живой гриппозной вакциной
факторы иммунитета функция
Циркулирующие в крови антитела Нейтрализация вируса в межклеточном пространстве, антителозависимый цитолиз зараженных клеток
Антитела секретов верхних дыхательных путей (секреторные 1дА) Нейтрализация вируса на слизистых
Специфические антителосекретирующие В-лимфоциты В-клеточный иммунитет - продукция системных и локальных антител
Специфические цитотоксические Т-лимфоциты Элиминация возбудителя за счет цитолиза зараженных клеток
ТМ-цитокины (ИФН-у, ИЛ-2) Обеспечение развития полноценного клеточного иммунного ответа
Т- и В-клетки памяти Усиленный и пролонгированный клеточный и гуморальный иммунный ответ при вакцинации праймированных лиц
доказана ареактогенность препарата (в том числе и для серонегативных детей). Данные клинических и биохимических анализов крови, определение уровня С-реактивного белка, нейраминовой кислоты в крови и моче до и после двукратной вакцинации 100 детей не выявили достоверных изменений этих показателей [14].
В связи с тем что существует вероятность антигенной изменчивости вирусов гриппа в период выбора актуальных для предстоящего эпидсезо-на гриппа вакцинных штаммов, а также в связи с наличием постоянно циркулирующих дрейфовых вариантов вирусов, особенно важным представляется свойство ЖГВ формировать перекрестный иммунитет между различными штаммами.
Изучение эффективности «детского» и «взрослого» вариантов живых гриппозных вакцин в 1986 - 1989 годах (г. Алма-Ата), в 1989 - 1992 (г. Великий Новгород) и 2000 - 2005 годах (Ленинградская область) убедительно продемонстрировало, даже в условиях неполного соответствия вакцинного и циркулирующих штаммов, падение уровня заболеваемости привитых лиц по сравнению с контрольной группой [5].
Изучение поствакцинального ответа на введение ЖГВ у лиц пожилого возраста и больных, страдающих хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, показало, что у них живой антиген несколько уступает инактивиро-ванному в стимуляции выработки сывороточных антител, но функциональная активность антител у привитых ЖГВ оказалась выше, чем после введения инактивированной вакцины [11 - 13, 47, 49].
Наличие «взрослого» и «детского» доноров ат-тенуации для вирусов гриппа типа А создавало трудности при производстве ЖГВ и повышало стоимость вакцины.
Необходимость двукратного введения «детского» варианта вакцины была неудобна с экономической точки зрения. Кроме того, при повторном введении вакцины через 21 день значительно уменьшался охват прививками.
Безвредность и эффективность единой (для
детей и взрослых) вакцины, созданной на основе «взрослых» доноров аттенуации, была подтверждена при сравнении показателей соматической и инфекционной заболеваемости в течение шести месяцев после иммунизации в группе привитых и в контрольной группе. Не было выявлено побочного действия вакцины при ее введении взрослым и детям два и три года подряд. Не было отмечено супрессии иммунного ответа после двух- и трехлетней иммунизации. Многократная иммунизация ЖГВ не сопровождалась аллергизацией организма и угнетением В-клеточного звена иммунитета, определяемого по уровню ^Е, антител к куриному белку, а также по изменению уровня антител к вирусам парагриппа в сыворотках крови и носовых секретах [14, 17, 20].
Изучение эффективности и реактогенности ЖГВ (трехкомпонентная, однократное введение, штаммы для «взрослых» вакцин) у школьников Ленинградской области показало достаточно высокую частоту сероконверсий: к вирусу гриппа А(Н^1) - 64%, к А(H3N2) - 67,5%, к вирусу гриппа В - 48,7%, и у 44,2 - 59,6% достоверный прирост титров специфических ^А в секретах верхних дыхательных путей [3].
В расширенных клинических испытаниях при участии 2486 школьников были продемонстрированы низкая реактогенность, безвредность, высокая иммуногенность и профилактическая эффективность однократной иммунизации детей ЖГВ, приготовленной на «взрослом» доноре ат-тенуации (табл. 2). Многолетние исследования вакцины подтвердили ее слабую реактогенность и безвредность у детей с трехлетнего возраста, подростков и взрослых без ограничения возраста [3, 5, 6, 13].
Учитывая преимущества однократной иммунизации, с 2004 года рекомендовано готовить единую трех-компонентную ЖГВ для защиты от гриппа взрослых и детей с трехлетнего возраста из штаммов А(Н^1) и А(H3N2) на базе донора аттенуации А(H2N2)/ Ленинград/134/17/57 и из штамма вируса гриппа типа В (на основе донора аттенуации В/СССР/60/69).
Таблица 2.
Профилактическая эффективность ЖГВ
Год, место исследования, возраст детей Препарат Число детей Профилактическая эффективность
заболеваемость гриппом и другими орЗ, абс. (%) коэффициент эффективности, %
1991 - 1992 гг., г. Вологда, 9 - 12 лет ЖГВ 196 10 (5,1) 46,9
Плацебо 187 18 (9,6)
1991 - 1992 гг., г. Нижний Новгород, 7 - 14 лет ЖГВ 1466 125 (8,5) 50,1
Плацебо 1369 234 (17,1)
2000 г., Ленинградская обл., 7 - 14 лет ЖГВ 971 10 (1,03) 51,5
Плацебо 471 10 (2,12)
Живая гриппозная вакцина: генетическая стабильность
После интраназального введения живых атте-нуированных вирусов гриппа, входящих в состав ЖГВ, начинается их репродукция в клетках верхних дыхательных путей. Поэтому очень важна генетическая стабильность вакцинных штаммов ЖГВ - как в процессе получения, так и при их репродукции в организме привитых лиц [8 - 10, 36].
Молекулярные основы формирования {э-фенотипа у вирусов гриппа типов А и В едины и связаны с генами, ответственными за вирусную репликацию. Ведущую роль в аттенуации донорских штаммов вируса гриппа А(H2N2)/Ленинград/134/17/57 и В/ СССР/60/69 играют мутации в генах, кодирующих РНК-зависимую РНК-полимеразу. При наличии этих мутаций активная репродукция вирусов возможна только при температуре не выше 37 0С, так как более высокая температура репродукцию блокирует, что обусловлено прекращением функционирования необходимой для данного процесса РНК-зависимой РНК-полимеразы. Поэтому аттенуированные вакцинные штаммы, подготовленные на указанных донорах, могут репродуцироваться только в верхних дыхательных путях, не проникая в клетки покровного эпителия нижних дыхательных путей, имеющих более высокую температуру.
Была изучена стабильность холодовой адаптации, температурочувствительности и мутаций, специфичных для аттенуированных вирусов, у доноров аттенуации и созданных на их основе реас-сортантных вакцинных штаммов. После пяти последовательных пассажей в куриных эмбрионах при разрешающих температурах доноры и вакцинные вирусы сохраняли свою холодоадаптированность и температурочувствительность. Пассирование при температуре 39 0С (для вакцинных штаммов вируса гриппа типа А) и 38 0С (для вакцинных штаммов вируса гриппа типа В) приводило к утрате у них способности к репродукции уже на втором пассаже. После серии пассажей при всех исследованных температурах не наблюдалось ни одной утраты или замены маркерных мутаций, характерных для аттенуированных вирусов [9, 36].
Генетическая стабильность штаммов, входящих в состав ЖГВ, гарантирует невозможность утраты ими безвредности, а также невозможность их реверсии в патогенные эпидемические родительские штаммы в процессе репродукции в организме привитых. Многократно проводили изучение генетической структуры реизолятов (вирусов, выделенных из носоглотки вакцинированных на различных сроках после вакцинации). Была доказана стабильность изолятов, выделенных у детей трех -шести лет, получивших вакцину, подготовленную на «взрослом» доноре аттенуации [6]. Неоднократное исследование реизолятов от взрослых и детей, привитых ЖГВ, показало сохранение температурочувствительности, холодоадаптированности и наличие у реизолятов {э-мутаций, идентичных вакцинным
штаммам [10]. Дальнейшее исследование ПЦР ре-стрикционным методом реизолятов вакцинных штаммов гриппа А(Н^1), А(H3N2) и типа В, выделенных от детей, привитых тривакциной, показало их полное генетическое совпадение с введенными штаммами и сохранение мутаций в генах внутренних белков, которые имеют решающее значение для аттенуации донорских штаммов [10].
Неоднократные обследования непривитых лиц, в том числе детей, находившихся в тесном контакте с привитыми, показали отсутствие передачи вакцинных штаммов непривитым [10].
Эпидемическая эффективность живой гриппозной вакцины
Начиная с 1989 года в течение четырех лет в г. Великом Новгороде в едином контролируемом исследовании с участием детей школьного возраста была проведена сравнительная оценка трехвалентных вакцин: «детского» варианта ЖГВ, вводимой интраназально, и парентеральной инактивированной гриппозной вакцины (ИГВ). В общей сложности 4693 ребенка получили ин-траназально двукратно ЖГВ и 3976 школьникам были сделаны инъекции ИГВ. В контрольную группу вошли 4168 детей. При анализе результатов было показано, что уровни сероконверсий у детей, привитых поливалентной ЖГВ, соответствовали требованиям фармакопейной статьи на препарат, но несколько уступали аналогичным показателям при применении ИГВ (64 - 73% для ЖГВ и 65 - 92% для ИГВ). Однако по показателю среднего геометрического значения титров антител у детей, привитых в течение двух и трех лет подряд живой и инактивированной вакцинами, не было достоверных отличий. Оба типа вакцин обладали защитным эффектом, проявляющимся в снижении уровня заболеваемости ОРЗ, но профилактическая эффективность ИГВ была ниже, чем живой поливалентной вакцины. При этом разница между коэффициентами эффективности ИГВ и ЖГВ была более выражена у детей 11 - 14 лет (29,6 и 51,9% соответственно - различия статистически достоверны), и у детей 7 - 10 лет (24,2 и 30,0% соответственно) [48]. Заболеваемость бронхитами у привитых ЖГВ детей была в 4,2 раза ниже, чем у непривитых [22].
Кроме того, в эпидемический по гриппу период было выявлено влияние иммунизации ЖГВ школьников на значительное снижение заболеваемости у контактных с ними непривитых одноклассников и персонала школ (в коллективах, где было привито больше половины детей). После применения ИГВ подобного эффекта коллективной защиты не обнаружено [4, 5, 48].
В отличие от инактивированной вакцины достоверный защитный эффект отмечался у привитых ЖГВ школьников не только в эпидсезон, но и в течение следующих двух лет после введения вакцины [5].
При анализе 126 испытаний ЖГВ из штаммов на основе доноров аттенуации для «взрослых» вакцин (А(H2N2)/Ленинград/134/17/57 - для вирусов гриппа подтипов Н^1 и H3N2 и В/СССР/60/69 - для вируса гриппа типа В) среди более чем 500 тыс. взрослых серьезных постпрививочных реакций не наблюдалось. Не было отмечено ухудшения состояния здоровья и у пожилых пациентов с хроническими заболеваниями (400 человек). Средний коэффициент эффективности (рассчитывался по снижению уровня заболеваемости гриппом и другими ОРЗ) составил 45% [1].
В г. Вологде в 1991 - 1992 годах было проведено сравнительное исследование российской трех-компонентной ЖГВ для взрослых и американской расщепленной ИГВ у школьников. 196 детей были привиты ЖГВ интраназально, 167 - ИГВ, и 187 школьников получили плацебо. Реактогенность обеих вакцин была незначительной и не превышала допустимых пределов, средние титры антиге-магглютинирующих антител в группе привитых ИГВ возросли после иммунизации в четыре - восемь раз, после ЖГВ не более чем в два раза. Однако, преимущество ИГВ проявлялось лишь за счет повышения титров антител среди серопозитивных (защищенных еще до вакцинации) школьников, а у се-ронегативных детей частота сероконверсий у привитых инактивированной и живой вакциной были практически одинаковы [5].
Для оценки эпидемиологической эффективности гриппозных вакцин, как правило, сравнивают частоту регистрации заболеваний гриппом и ОРЗ (суммарно) в период эпидемий среди привитых и в контрольной группе. Однако этот показатель не отражает снижения заболеваемости именно гриппом, так как даже в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом доля ОРЗ (не гриппа) превышает 60%. Действительную эффективность противогриппозных вакцин отражает снижение среди вакцинированных частоты заболеваний именно гриппом, диагноз которого должен быть подтвержден.
В период максимального подъема заболеваемости ОРЗ эффективность ЖГВ оценивается в 44,6%. Однако после обследования парных сывороток крови переболевших ОРЗ привитых и непривитых диагноз «грипп» был подтвержден у 81,8% непривитых детей и только у 4,6% привитых. Таким обра-
зом, при серологической коррекции коэффициент эффективности повышается до 94,4%. Кроме того, было показано не только достоверное снижение заболеваемости гриппом и другими ОРЗ у вакцинированных детей, но и статистически значимое уменьшение в этой группе частоты осложнений (пневмоний, бронхитов, отитов), а также госпитализаций по сравнению с аналогичными показателями у непривитых [3].
Итак, исследования, проведенные в разных странах, и длительный срок применения ЖГВ (только в России с 1993 по 2012 г. было выпущено более 100 млн доз ЖГВ для взрослых и детей) свидетельствуют о способности живых гриппозных вакцин к достаточно интенсивной стимуляции выработки сывороточных антител. Убедительно доказаны механизмы индукции местного иммунитета (выработка ^А и ^ в носовых секретах), играющего главную роль в общей противовирусной обороне организма при респираторных заболеваниях.
Профилактическая эффективность интрана-зальных живых реассортантных вакцин оценивается многими исследователями выше, чем таковая инактивированных, при этом авторы подчеркивают ограничение распространения гриппа и снижение заболеваемости контактных в коллективах, где более половины людей привито живыми вакцинами; важным является и снижение числа осложнений и длительности заболевания у привитых ЖГВ по сравнению с непривитыми. Еще одно из преимуществ живой гриппозной вакцины перед инактивирован-ными - защита, формируемая уже в первые дни после вакцинации за счет неспецифических факторов иммунитета, таких как интерферон, естественные киллеры и др. Интраназальное введение ЖГВ эффективно защищает и в случае циркуляции дрейфовых вариантов вирусов гриппа. Все эти аргументы говорят в пользу необходимости более широкого применения живых гриппозных вакцин в РФ.
К практическим преимуществам применяемой в настоящее время сезонной ЖГВ, которая выпускается ФГУ «НПО «Микроген» Минздрава России под названием «Ультравак®», в индивидуальной упаковке и с одноразовым распылителем, относятся простота ее неинвазивного введения, стабильность препарата в процессе хранения (вакцина может храниться при комнатной температуре до 10 дней), а также доступная цена. Ш
Литература
1. Александрова Г.И. Этиология, иммунология и специфическая профилактика гриппа (разработка живой вакцины против гриппа для детей): Дис. ... д.м.н. - Л., 1969. - 419 с.
2. Александрова Г.И. Живая гриппозная вакцина в СССР: разработка, изучение и практическое использование / Новое в эпидемиологии и профилактике вирусных инфекций. - Л., 1986. С. 66 - 83.
3. Александрова Г.И., Климов А.И. Живая вакцина против гриппа. - СПб.: Наука, 1994. - 151 с.
4. Григорьева Е.П., Дешева Ю.А., Донина С.А. и др. Сравнительная характеристика безвредности, иммуногенной активности и профилактической эффективности взрослого и детского вариантов живой гриппозной вакцины у школьников 7 - 14 лет // Вопр. вирусол. 2002. № 4. С. 24 - 27.
5. Дешева Ю.А., Данини Г.В., Григорьева Е.П. и др. Изучение безвредности, генетической стабильности и иммуногенности живой гриппозной вакцины для взрослых при вакцинации детей 3 - 6 лет // Вопр. вирусол. 2002. № 4. С. 21 - 24.
6. Донина С.А., Петухова Г.Д., Кореньков Д.А. и др. Локальный и гуморальный иммунный ответ у больных гриппом и у лиц, привитых против сезонных и пандемических вирусов гриппа // Вопр. вирусол. 2013. № 3. С. 37 - 42.
7. Дриневский В.П., Дорошенко Е.М., Гаврилов А.А. и др. Профилактика гриппа живой гриппозной вакциной у детей // Эпидемиология и Вакцинопро-филактика. 2005. № 5 (24). С. 35 - 37.
8. Киселева И.В., Климов А.И., Григорьева Е.П. и др. Генетический и фенотипический анализ гетерогенной популяции холодоадаптированного донора аттенуации А/Ленинград/134/17/57 (H2N2) и реассортантных гриппозных штаммов, подготовленных на его основе // Вопр. вирусол. 2005. № 2. С. 14 - 18.
9. Киселева И.В., Ларионова Н.В., Исакова И.Н., Руденко Л.Г. Генетическая стабильность холодоадаптированных вирусов гриппа // Вопр. вирусол. 2006. № 4. С. 13 - 16.
10. Ларионова Н.В., Киселева И.В., Григорьева Е.П. и др. Живая гриппозная вакцина для детей и взрослых: трансмиссивность в наблюдениях на детях 3-6 лет. // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2012. № 1. С. 25 - 29.
11. Найхин А.Н., Артемьева С.А., Ермаченко Т.А. и др. Функциональная активность антител при иммунизации гриппозными вакцинами // Вопр. вирусол. 1993. № 5. С. 204 - 207.
12. Найхин А.Н., Рекстин А.Р., Кац Дж. и др. Пролиферативная активность лимфоцитов пожилых людей in vitro при раздельной и сочетанной иммунизации живой и инактивированной гриппозными вакцинами // Вопр. Вирусол. 2000. № 2. С. 41 - 45.
13. Найхин А.Н., Руденко Л.Г., Арден Н. и др. Иммунный ответ лиц пожилого возраста в зависимости от числа ежегодных сезонных иммунизаций живой и инактивированной гриппозными вакцинами // Вопр. вирусол. 1998. Т. 43. № 3. С. 130 - 134.
14. Полежаев Ф.И. Живая рекомбинантная вакцина против гриппа: Дис. ... д.м.н. - Л., 1983. - 387 с.
15. Приймяги Л.С., Шадрин A.C., Васильева Р.И. Защита детей от гриппа и других острых респираторных заболеваний. - Таллин: Валгус, 1987. - 232 с.
16. Руденко Л.Г. Пути повышения эффективности вакцинопрофилактики гриппа в СССР: Дис. ... д.м.н. - Л., 1984. - 410 с.
17. Руденко Л.Г., Зыков М.П. Вакцинопрофилактика гриппа у лиц с хронической патологией // ЖМЭИ. 1982. № 10. С. 10 - 14.
18. Руденко Л.Г., Рамирес А., Барро М. Прививочные свойства живой гриппозной рекомбинантной вакцины типов А и В при раздельном и совместном применении детям 3 - 14 лет // Вопр. вирусол. 1991. Т. 36. № 6. С. 472 - 474.
19. Руденко Л.Г., Шварцман Я.С., Исполатова A.B. и др. Основные характеристики живой гриппозной вакцины для детей из штаммов вирусов гриппа A(H1N1) и A(H3N2) при раздельном и совместном их применении // Вопр. вирусол. 1989. № 1. С. 29 - 34.
20. Сиротенко Е.А., Галкина М.В., Малина М.В. и др. Итоги изучения клинических реакций у детей, привитых дополнительно ослабленной живой гриппозной вакциной / Иммунология и специфическая профилактика гриппа у детей. - Л., 1971. С. 45 - 58.
21. Смородинцев A.A. Пути усовершенствования вакцинопрофилактики гриппа / Новое в эпидемиологии и профилактике вирусных инфекций. - Л., 1986. С. 84 - 89.
22. Смородинцев A.A., Чалкина О.М. Активная иммунизация против гриппа вакциной из живого ослабленного вируса // Советский врач.1949. № 15. С. 16 - 29.
23. Смородинцев A.A., Чалкина О.М. Основные принципы конструирования живой вакцины против гриппа / Вопросы патогенеза и иммунологии вирусных инфекций. - Л., 1955. С. 329 - 344.
24. Чиркова Т.В., Найхин А.Н., Донина С.А. и др. Продукция сывороточных и локальных IgE у молодых людей при гриппозной инфекции и иммунизации живой гриппозной вакциной // Аллергология. 2006. № 1. С. 33 - 37.
25. Шадрин А.С., Карпухин Г.И., Дударев А.Я. и др. Сравнительная оценка эффективности массового применения живых и инактивированных гриппозных вакцин / Материалы 3-го советско-французского симпозиума «Вакцинопрофилактика и иммунология гриппа». - Л., 1980. С. 48 - 56.
26. Alexandrova G.I., Budilovsky G.N., Coval T.A. et al. Study of live recombinant cold-adapted influenza bivalent vaccine of type A for use in children: an epidemiological control trial // Vaccine. 1986. V. 4 (2). P. 114 - 118.
27. Beare A.S., Kendal A.P, Schild G.C. Trials of live influenza A recombinants in man during natural antigenic change in 1971 - 1976 // Med. Microbiol. Immunol. 1978. V. 166. P 91-98
28. Belshe R.B., Anderson E.L., Newman F. et. al. Immunization of infants and young children with live attenuated trivalent cold recombinant influenza A H1N1 and H3N2 and B vaccine // J. Infect. Dis. 1992. V. 165. P 727 - 732.
29. Cha T., Kao K., Zhao J. et al. Genotypic stability of cold-adapted influenza virus vaccine in an efficacy clinical trial // J. Clin. Microbiol. 2000. V. 38 (2). P. 839 - 845.
30. Cox N.J., Kitame F., Kendal A.P. et al. Identification of sequence changes in the cold-adapted, live attenuated influenza vaccine strain, A/Ann Arbor/6/60 (H2N2) // Virology. 1988. V. 167. P. 554 - 567.
31. Cox N.J., Brokstad K.A., Ogra P. Influenza virus: immunity and vaccination strategies: comparison of the immune response to inactivated and live, attenuated influenza vaccines // Scand. J. Immunol. 2004. V. 59. P l - 15.
32. Gross P.A., Hermogenes A.W., Sacks H.S. et al. The efficacy of influenza vaccine in elderly persons: a meta-analysis and review of the literature // Ann. Intern. Med. 1995. V. 123. P 518 - 527.
33. Harper S.A., Fukuda K., Uyeki T.M. et al. Prevention and control of influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWR. 2005. V. 54 (RR-8). P 1 - 40.
34. Hehme N., Engelmann H., Kiinzel W. et al. Pandemic preparedness: lessons learnt from H2N2 and H9N2 candidate vaccines // Med. Microbiol. Immunol. 2002. V. 191. P. 203 - 208.
35. Johnson P, Feldman S., Thompson J.M. et al. Immunity to influenza A virus infection in young children: a comparison of natural infection, live cold-adapted vaccine, and inactivated vaccine // J. Infect. Dis. 1986. V. 154. P. 121 - 127.
36. Keitel W.A., Piedra PA. Live cold-adapted, reassortant influenza vaccines / Textbook of Influienza. - Oxford, UK: Blackwell Science, 1998. P 373 - 390.
37. Kendal A.P. Cold-adapted live attenuated influenza vaccines developed in Russia: can they contribute to meeting the needs for influenza control in other countries? // Europ. J. Epidemiol. 1997. V. 13. P. 591 - 609.
38. Khan A.S., Polezhaev F.I., Vasilijeva R.I. et al. Comparison of US inactivated split-virus and Russian live attenuated, cold-adapted trivalent influenza vaccine in Russian shoolchildren // J. Inf. Dis. 1996. V. 173. P. 453 - 456.
39. Klimov A.I., Cox N.J. PCR restriction analysis of genome composition and stability of cold-adapted reassortant live influenza vaccines // J. Virol. Methods. 1995. V. 52. P. 41 - 49.
40. Klimov A.I., Rudenko L.G., Egorov A.Y. et al. Genetic stability of Russian cold-adapted live attenuated reassortant influenza vaccines / Options for the Control of Influenza III / Eds. L.E. Brown et al. - Elsevier Science, 1996. P. 129 - 136.
41. Maassab H.F. Adaptation and growth characteristics of influenza virus at 25 oC // Nature. 1967. V. 213. P 612 - 614.
42. Maassab H.F., DeBorde D.C. Development and characterization of cold-adapted viruses for use as live virus vaccine // Vaccine. 1985. V. 3. P 355 - 369.
43. Maassab H.F., DeBorde D.C., Donabedian A.M., Smotka C.W. Development of cold-adapted «Master» strains for type-B Influenza virus vaccine / Vaccines 85. - Cold Springs Harbor Laboratory, 1985. P. 327 - 332.
44. Murphy B.R. Use of live, attenuated cold-adapted influenza A reassortant virus vaccines in infants, children, young adults, and elderly adults // Infect. Dis. Clin. Pract. 1993. V. 2. P 176 - 181.
45. Murphy B.R., Coelingh K. Principles underlying the development and use of live attenuated cold-adapted influenza A and B virus vaccines // Virol. Immunol. 2002. V. 15 (2). P. 295 - 323.
46. Osterholm M., Kelley N.S., Sommer A., Belongia E.A. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analisis // Lancet. Infect. Dis. 2012. V. 12. P. 36 - 44.
47. Palker T., Kiseleva I., Johnston K. et al. Protective efficacy of intranasal cold-adapted influenza A/New Caledonia/20/99 (H1N1) vaccines comprised of egg-or cell culture-derived reassortants // Virus Research. 2004. V. 105 (1 - 2). P. 183 - 194.
48. Rekstin A.R., Kiseleva I.V., Klimov A.I. et al. Interferon and other proinflammatory cytokine responses in vitro following infection with wild-type and cold-adapted reassortant influenza viruses // Vaccine. 2006. V. 24. P 6581 - 6584.
49. Rudenko L.G. Live attenuated cold-adapted influenza vaccine in Russia: advantages, further research and development / Options for the Control of Influenza VI / Katz J.M. (ed). - London, Atlanta: International Medical Press, 2008. P 122 - 124.
50. Rudenko L.G., Alexandrova G.I. Current strategies for the prevention of influenza by the Russian cold-adapted live influenza vaccine among different population / Options for the Control of Influenza IV / Eds. A. Osterhaus et al. - Experta Medica, 2001. P. 945 - 950.
51. Rudenko L.G., Arden N.H., Grigorieva E.P et al. Immunogenicity and efficacy of Russian attenuated and US inactivated influenza vaccines used along and in the combination in nersing home residents // Vacc^. 2001. V. 19. P. 308 - 318.
52. Rudenko L.G., Slepushkin A.N., Monto A.S. et al. Efficacy of live attenuated and inactivated influenza vaccines in schoolchildren and their inactivated contacts in Novgorod, Russia // J. Infect. Dis. 1993. V. 168. P. 881 - 887.
53. Stepanova L., Naykhin A., Kolmskog C. et al. The humoral response to live and inactivated influenza vaccines administered alone and in combination to young adults and elderly // J. Clin. Virol. 2002. V. 24 (3). P. 193 - 201.
54. Treanor J.J., Mattison R., Domyati G. et al. Protective efficacy of combined live intranasal and inactivated influenza A virus vaccines in the elderly // Ann. Intern. Med. 1992. V. 117. P. 625 - 633.
