CC BY
32
13. Петров RB., Хаитов P.M., Некрасов А.В. и др. Вакцина Гриппол: этапы разработки, испытания и внедрения // Сборник трудов V Конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». Москва, 12 - 14 ноября 2002 г.
14. Пинегин Б.В., Иванова А.С., Климова С.В. и др. Влияние тривалент-ной конъюгированной полимер-субъединичной вакцины Гриппол на иммунный статус привитых добровольцев // Иммунология. 2003. № 3.
15. Приказ М3 РФ № 266 от 19.06.2003 г. «Правила клинической практики в Российской Федерации».
16. Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ: ОСТ № 42-511-99,1999.
17. СенцоваТ.Б., Балаболкин И.И., Булгакова Л.А., Короткова Т.Н. Острые респираторные вирусные инфекции и их профилактика у детей с атопическими болезнями // Вопросы современной педиатрии. 2003. Т. 2. № 3. С. 8.
18. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. Руководство по клинической вакциноло-гии. - ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 592 с.
19. Этическая экспертиза биомедицинских исследований. Практические рекомендации. 2-е изд. (доп.) / Под ред. Ю.Б. Белоусова. - М., 2006. - 194 с.
20. Харит С.М., Лиознов Д.А., Николаенко С.Л. и др. Оценка реактогенно-сти и безопасности вакцины гриппозной три валентной инактивированной полимер-субъединичной Гриппол плюс // Материалы научно-практической конференции «Вакцинология 2008. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней». Москва, 11 - 12 ноября. С. 120.
21. Beyer W., Palache A., Osterhaus A. Comparison of serology and reacto-genicity between influenza subunit vaccines and whole virus or split vaccines: A review and meta-analysis of the literature // Clin. Drug. Invest. 1998; 15 (1): 1-12.
22. Global pandemic influenza action plan to increase vaccine supply // WH0/IVB/06.13; WHO/CDS/EPR/GI P/2006.1.
23. Concept Paper on the Revision of the CPMP/BWP Note for Guidance on Harmonization of Requirements for Influenza Vaccines (СРМР/ BWP/214/96). / London, 31 May, 2001 // CPMP/EWP/1045/01.
Эффективность живой гриппозной реассортантной вакцины при циркуляции дрейфовых вариантов вируса гриппа
Е.П. Григорьева1, В.П. Дриневский2, Е.М. Дорошенко2,
Ю.А. Дешева1, М.К. Ерофеева2, В.Л. Максакова2, Л.Г. Руденко1
1 ГУ «НИИ экспериментальной медицины» РАМН, Санкт-Петербург
2 ГУ «НИИ гриппа» РАМН, Санкт-Петербург
Введение
В России использование генетических реас-сортантов для производства вакцинных штаммов и клинические испытания реассортантной живой гриппозной вакцины (ЖГВ) ведутся с 1977 года. В качестве доноров аттенуации использованы холодоадаптированные вирусы А/Ленинград/134/17/ 57 (Н21Ч2:) и А/Ленинград/134/47/57 (Н2№), приготовленные путем пассирования при низкой температуре (17 или 47 пассажей) на развивающихся куриных эмбрионах. Доноры аттенуации - вирусы В/Ленинград/14/17/55 и В/СССР/60/69 приготовлены тем же самым методом, что и вирусы гриппа типа А, и характеризуются температурочувстви-тельностью и холодоадаптированностью.
Реассортантные вакцинные штаммы подготовлены согласно стандартам ВОЗ и имеют в составе генома шесть генов, кодирующих внутренние белки, - от донора аттенуации и два гена, кодирующих гемагглютинин (НА) и нейраминидазу (ЫА), - от актуального эпидемического вируса [1]. До 2003 года Россия была единственной в мире страной, производящей живую реассортантную холодоадаптированную вакцину. С 2003 года ЖГВ лицензирована и запущена в производство в США.
За период разработки и внедрения ЖГВ в практику здравоохранения в отделе вирусологии НИИ экспериментальной медицины подготовлено более 40-ка вакцинных штаммов гриппа типа А и В, при испытании которых показана их безвредность для разных контингентов населения.
Результаты целого ряда исследований свидетельствуют о высокой степени генетической стабильности применяемой в настоящее время реассортантной ЖГВ. Изучение реизолятов вакцинных штаммов А(Н11\11) и А(НЗМ2), полученных от привитых детей, показало, что мутации в генах внутренних и неструктурных белков, играющие ведущую роль в аттенуации донорских штаммов А/Ленинград/134/47/57 (Н2N2) и А/Ленинград/134/17/57 (Н2М2), сохранялись во всех реизолятах [12,14].
В настоящее время нет доказательств в пользу предположений о возможности взаимодействия между реассортантными штаммами, входящими в состав ЖГВ, и циркулирующими эпидемическими вирусами, которое привело бы к формированию новых вирулентных реассортантов. Наоборот, выявилось, что в дополнение к своей способности индуцировать иммунный ответ живые холодоадаптированные штаммы, входящие в состав ЖГВ, могут ограничивать репродукцию вирусов «дикого» типа при смешанной инфекции у хорьков [15]. Клинические испытания американской реассортантной ЖГВ на основе донора аттенуации А/Энн Арбор/6/60 (Н2М2) показали, что при применении ЖГВ в условиях эпидемического подъема, вызванного вирусами А(НЗМ2), не происходило реассор-тации между вакцинными штаммами и «дикими» вирусами. Более того, именно вакцинные штаммы выступали как доминирующие вирусы при клиническом изучении у волонтеров и в опытах на хорьках,
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (44)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (44)/2009
снижая уровень репродукции коинфицирующих «диких» вирусов [15,16].
Безвредность ЖГВ подтверждена также при изучении влияния вакцинации на возникновение и течение ^Е-опосредованных аллергических заболеваний, В частности, у детей иммунизация три-валентной ЖГВ не приводила к повышению концентраций ни общих, ни вирус-специфических 1§Е [12,14]. Анализ частоты соматических и аллергических заболеваний в течение шести месяцев после вакцинации не выявил увеличения этих показателей у привитых ЖГВ детей по сравнению с непривитыми, что подтверждает отсутствие побочного аллергизирующего действия вакцинации на организм привитых [12].
Результаты 126-ти эпидемиологических испытаний отечественной ЖГВ, в которые было вовлечено более 500 ООО взрослых (500 - 45 ООО человек на каждое испытание) и более 130 ООО детей 3-14 лет, можно обобщить следующим образом:
• Эффективность ЖГВ против гриппа, по данным серологической и вирусологической диагностики, составила 94,4%.
• Средний индекс эффективности ЖГВ, по данным учета заболеваемости гриппом и другими ОРЗ (клиническая эффективность оценивалась врачами при обращении пациентов по клиническим симптомам заболевания), составил 58% [2].
• Было показано, что однократная вакцинация является столь же эффективной, как двух-и трехкратная [13].
• Эффективность вакцинации в каждом испытании подтверждена результатами статистического анализа.
Решающим условием эпидемиологической эффективности вакцин против гриппа служит соответствие антигенных свойств вакцинных штаммов и вирусов, циркулирующих в природе и являющихся причиной текущих эпидемий гриппа. Выбор вакцинного штамма для ЖГВ и других вакцин осуществляется исходя из результатов постоянного надзора за гриппом в мире и ежегодных рекомендаций ВОЗ. Однако для практического здравоохранения в период роста заболеваемости респираторными инфекциями важным аспектом является способность препарата защищать не только от вирусов гриппа, вошедших, соответственно рекомендациям ВОЗ, в состав вакцины, но и от дрейфовых вариантов возбудителей гриппа.
Цель исследования - на основе многолетних эпидемиологических наблюдений провести анализ эпидемиологической эффективности живой гриппозной вакцины в отношении дрейфовых вариантов циркулирующих вирусов гриппа (штаммов гриппа, которые не соответствовали штаммам вирусов гриппа, вошедшим в состав вакцины и способным вызвать эпидемию) в разные эпидемические сезоны.
Материалы и методы
Проведен анализ результатов многолетних шифрованных контролируемых эпидемиологических наблюдений по оценке безвредности и эффективности ЖГВ для взрослых и детей (дети 3-14 лет привиты детской ЖГВ, взрослые и дети 7 - 14 лет -ЖГВ для взрослых) (табл. 1).
Исследования поливалентной ЖГВ для детей проводили на контингентах дошкольного и школьного возраста (в г. Алма-Ате, 1986 - 1989 гг.) и школьного возраста (в г. Великом Новгороде,
1989 - 1992 гг.). Вакцинируемая и контрольные группы были сформированы с помощью таблиц случайных чисел и с учетом типологической характеристики учреждения, единица выборки - школа или детский комбинат (ясли-сад). Проведенный анализ показал сопоставимость сформированных групп наблюдения по совокупности критериев: количеству учреждений, численности и возрастному составу детей в них, охвату прививками, среднесписочному составу наблюдаемых детей в коллективе. Группы наблюдаемых детей школьного и дошкольного возраста были также сопоставимы по посещаемости групп продленного дня, специализированных групп для детей с нарушениями зрения и дефектами речи.
Сравнительную оценку безвредности, иммуноген-ной активности и профилактической эффективности ЖГВ для детей и для взрослыху школьников 7 - 14лет проводили в Ленинградской области (1999 - 2001 гг.). Методом случайной выборки были сформированы вакцинируемая и контрольная группы. Единица выборки - один человек. Вакцину и плацебо вводили в виде шифрованных препаратов по стандартной схеме. Аналогичным образом были сформированы группы в 2003 - 2004 годах (волонтеры 18 - 22 лет) и в 2004 - 2005 годах (дети 3-6 лет).
Отбор детей для иммунизации проводили педиатры поликлиник, а также медработники, обслуживающие наблюдаемые детские учреждения. Отбор взрослых волонтеров осуществлял врач-терапевт учебного учреждения. Противопоказания к прививкам определяли в соответствии с инструкцией по применению ЖГВ. Согласие на проведение противогриппозной прививки получали у каждого взрослого и у родителей каждого ребенка. Перед вакцинацией проводили обязательную термометрию, опрос и врачебный осмотр вакцинируемых.
Для иммунизации в 1986 - 1991 годах применяли детскую живую гриппозную моновакцину, приготовленную Одесским предприятием по производству бактерийных препаратов Минздрава СССР (для Алма-Аты) и Иркутским ФГУП по производству иммунобиологических препаратов (для Великого Новгорода). Моновакцины растворяли непосредственно перед введением. В 1999 году для иммунизации детей 7-14 лет использовали детский и взрослый варианты живой гриппозной тривакцины производства Иркутского предприятия по произ-
Таблица 1,
Клинические и эпидемиологические испытания российской живой гриппозной вакцины
Год, место проведения наблюдений Контингент Состав вакцины Биологическая активность 1д10 ЭИД5О/0,2 мл
1986- 1987 гг., Алма-Ата Дети 3 - 14 лет А/Бразилия/11/78 (Н1N1) А/Филиппины/2/82 (НЗЫ2) 7,0 6,5
1987- 1988 гг., Алма-Ата Дети 3 - 14 лет А/Чили/1/83 (Н1N1) А/Филиппины/2/82 (НЗМ2) 6,3 6,5
1988- 1989 гг., Алма-Ата Дети 3 - 14 лет АДайвань/1/86 (Н1N1) А/Филиппины/2/82 (НЗЫ2) 7,0 6,5
1989- 1990 гг., Великий Новгород Дети 7 - 14 лет А/Тайвань/1/86 (Н1 N1) А/Сычуань/2/87 (НЗМ2) В/СССР/3/87 7.0 7.0 6,5
1990- 1991 гг, Великий Новгород Дети 7 - 14 лет А/Тайвань/1/86 (Н1 N1) А/Шанхай/11/87 (НЗЫ2) В/СССР/3/87 7.0 7.0 6,5
1991 - 1992 гг., Великий Новгород Дети 7 - 14 лет А/Тайвань/1/86 (Н1 N1) А/Шанхай/11/87 (НЗЫ2) В/Пекин/203/89 6,5 6,75 6.0
1992- 1993 гг., Великий Новгород Дети 7 - 14 лет В 1992 - 1993 гг. вакцинации не проводили
1999-2000 гг., Ленинградская обл. (ЖГВ для детей) Дети 7 - 14 лет А/Пекин/262/95 (НІЖ) А/Сидней/5/97 (НЗЫ2) В/Санкт-Петербург/95/20 6.5 6.5 6,0
1999-2000 гг., Ленинградская обл. (ЖГВ для взрослых) Дети 7 - 14 лет А/Пекин/262/95 (Н1N1) А/Сидней/5/97 (НЗЫ2) В/Санкт-Петербург/95/20 6.5 6.5 6,0
2000-2001 гг., Ленинградская обл. (ЖГВ для взрослых) Дети 7 - 14 лет А/Пекин/262/95 (НІЖ) А/Сидней/5/97 (НЗЫ2) В/Санкт-Петербург/95/20 6.5 6.5 6,0
2003 - 2004 гг. Взрослые 18-23 лет А/Новая Каледония/20/99 (Н1N1) А/Панама/99/242 (НЗЫ2) В/Виктория/2/87 7.0 7.0 6,5
2004 - 2005 гг. Дети 3-6 лет А/Новая Каледония/20/99 (Н1 N1) А/Вайоминг/3/03 (НЗЫ2) В/Джилин/20/03 7,0 6,6 7,5
водству иммунопрепаратов, В 2000 - 2001 годах школьники были вакцинированы ЖГВ для взрослых. С 2003 года ЖГВ на основе донора аттенуации А/Ленинград/134/17/57 (Н2М2) разрешена приказом М3 РФ к применению в качестве единой ЖГВ для взрослых и детей 3-14 лет.
Вакцину и плацебо вводили интраназально с помощью распылителя РДЖ-М4 по 0,25 мл в каждый носовой ход прививаемого: детский вариант ЖГВ - двукратно с интервалом в 21 день, ЖГВ для взрослых - однократно. С 2004 года ЖГВ выпускается в однодозовой упаковке и вводится аналогичным образом с помощью удобного одноразового индивидуального дозатора-распылителя.
В качестве плацебо использовали лиофилизи-рованную аллантоисную жидкость или физиологический раствор. Препарат вводили аналогично вакцине в соответствующей группе.
Наблюдение за взрослыми волонтерами и детьми и учет заболеваемости проводили в период вакцинации, эпидемического подъема заболеваемости и в постэпидемический период. В течение шести месяцев прослежена инфекционная и соматическая заболеваемость наблюдаемых детей путем анализа медицинской документации в школах, детских садах и поликлиниках.
Профилактическую эффективность ЖГВ оценивали по периодам наблюдения, сопоставляя суммарную заболеваемость гриппом и другими ОРЗ в группах привитых и не привитых детей разного возраста и вычисляя коэффициент эффективности по общепринятой методике [8].
Каждому участнику исследования был присвоен идентификационный номер (Ю). Вся письменная информация идентифицировалась только по Ю. Статистический анализ результатов проводили с использованием непараметрических критериев
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (44)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (44)/2009
различия и применением пакета прикладных программ STATiSTiCA и EXCEL [6].
Результаты и обсуждение
Был проведен анализ заболеваемости среди детей и взрослых начиная с 1986 года (табл. 2).
1986 - 1989 годы: под наблюдением находились 68 500 детей 3-14 лет (г. Алма-Ата). Изучение профилактической эффективности ЖГВ проводили двумя методами - в пяти районах города путем сбора работниками практического здравоохранения данных о заболеваемости гриппом и ОРЗ в период эпидемии, в двух районах города - путем тщательной комиссионной проверки
индивидуальных данных о привитости и заболеваемости детей всеми нозологическими формами, включая грипп и другие ОРЗ, в течение шести месяцев с начала прививочной кампании. Анализ материалов, полученных двумя методами, показал их тождественность. Эпидемия носила смешанный характер, этиологическими факторами являлись вирусы гриппа А/Тайвань/1/86 (Н1Г\11) и В/Виктория/87. В состав вакцины входил вирус, подобный А/Бразилия/11/78 (Н11\11). Эпидемический и вакцинный штаммы существенно различались между собой по антигенным и биологическим свойствам. Отмечалось необычно раннее начало эпидемии гриппа - как показал анализ
Таблица 2.
Эффективность живой гриппозной вакцины в период циркуляции дрейфовых штаммов вируса гриппа
Год, место проведения наблюдений Контингент Число лиц в группе Циркулирующий штамм Состав вакцины Эффек- тивность, % 95%-ный ДИ
1986- 1987 гг., Алма-Ата Дети 3-6 лет Вакцина -6982. Плацебо - 6721 А/1 айвань/1/86 (Н1N1) А/Бразилия/11/78(Н1N1) А/Филиппины/2/82 (НЗЫ2) 29,1 24,9-33,1
Дети 7-14 лет Вакцина -25 113. Плацебо -29 684 23,5 25,5-31,3
1988- 1989 гг., Алма-Ата Дети 3-6 лет Плацебо -7524. Вакцина - 8117 АДайвань/1/86 (Н1N1) В/Виктория/2/87 А/Тайвань/1/86 (Н1 N1) А/Филиппины/2/82 (НЗЫ2) 33,9 31,2-36,5
Дети 7-14 лет Вакцина -21 573. Плацебо -24 354 37,0 34,9-39,1
1989- 1990 гг., Великий Новгород Дети 7-14 лет Вакцина -4693. Плацебо - 4168 А/Шанхай/16/89 (H3N2) АДайвань/1/86 (Н1N1) А/Сычуань/2/87 (НЗЫ2) В/СССР/3/87 40,5 35,2-45,4
1990- 1991 гг., Великий Новгород Дети 7-14 лет Вакцина -4656. Плацебо - 6385 АЯайвань/1/86 (Н1N1) В/Виктория/2/87 В/Ямагата/16/88 А/Тайвань/1/86 (Н1N1) А/Шанхай/11/87 (НЗЫ2) В/СССР/3/87 31,5 27,1 -35,7
1991 - 1992 гг., Великий Новгород Дети 7-14 лет Вакцина -3403. Плацебо - 3022 А/Пекин/32/92 (H3N2) АДайвань/1/86 (Н1N1) А/Шанхай/11/87 (НЗМ2) В/Пекин/203/89 36,3 28,0 - 43,8
1992- 1993 гг., Великий Новгород Дети 7-14 лет Вакцина -1071. Плацебо - 1745 А/Пекин/32/92 (H3N2) В 1992- 1993 гг, вакцинации не проводили 42,0 28,9- 52,9
2000-2001 гг., Ленинградская обл. Дети 7-14 лет Вакцина - 554. Плацебо - 1265 А/Новая Капедония/20/99 (Н1N1) А/Пекин/262/95 (Н1N1) А/Сидней/5/97 (НЗЫ2) В/Санкт-Петербург/95/20 58,3 43,0-69,5
2003 - 2004 гг. Взрослые 18 - 23 лет Вакцина - 202. Плацебо - 158 А/Вайоминг/3/03 (H3N2) А/17/Новая Каледония /99/145 (Н1 N1) А/17/Панама/99/242 (НЗМ2) В/Виктория/2/87 59,0 17,6-79,6
2004 - 2005 гг. Дети 3-6 лет Вакцина - 137. Плацебо - 110 А/Калифорния/7/04 (H3N2) В/Калининград/4/05 В/Гонконг/330/01 А/Новая Каледония /20/99 (Н1N1) А/Вайоминг/3/03 (НЗЫ2) В/Джилин/20/03 4-9,2 27,7-92,9
заболеваемости детей 3-14 лет, эпидемический порог был превышен уже в период проведения прививочной кампании. В ходе массовой иммунизации детей 3-14 лет живой гриппозной дивакциной А(Н1М1) + А(НЗШ) в период эпидемии гриппа было установлено, что профилактическое действие ЖГВ сохранялось даже в условиях несоответствия вакцинного штамма и штаммов, оказавшихся причиной эпидемии гриппа. Коэффициент эффективности при этом составлял в разных возрастных группах 28,5 - 29,1%.
1989 - 1990 годы: под наблюдением находился 8861 ребенок 7-14 лет (г. Великий Новгород). Этиологическим фактором эпидемии являлся вирус гриппа А/Шанхай/11/87 (НЗЫ2). Этот вирус отличался от вакцинного А/Сычуань/2/87 (НЗМ2) по антигенным характеристикам. В разных возрастных группах коэффициент эффективности колебался от 30% (дети 7-10 лет) до 51,9% (дети 11 - 14 лет) и суммарно в группе детей 7-14 лет составил 40,5%.
1990 - 1991 годы: под наблюдением находился 11 071 ребенок 7-14 лет (г. Великий Новгород). Этиологическими факторами эпидемии были вирусы гриппа, подобные А/Тайвань/1/86 (Н11Ч1), В/Виктория/11/87 и В/Ямагата/16/88. Причем при выделении преобладали вирусы типа В. Вирус В/Ямагата/16/88 отличался от вакцинного В/СССР/3/87 по антигенным характеристикам. Однако даже при несоответствии этиологического и вакцинного штаммов коэффициент эффективности ЖГВ в различных возрастных группах колебался от 21,7% (дети 11 - 14 лет) до 39,5% (дети 7-10 лет) и суммарно в группе детей 7-14 лет составил 31,5%.
1991 - 1992 годы: под наблюдением находились 6425 детей 7-14 лет (г. Великий Новгород). В период эпидемии выделяли преимущественно А/Пекин/32/92 (НЗШ), в то время как в состав вакцины входил вирус, подобный А/Шанхай/16/89 (НЗЫ2). При этом эффективность ЖГВ в период эпидемии составила у детей 7-10 лет 38%, 11 - 14 лет -34,4%, суммарно у детей 7 - 14 лет - 36,3%.
1992 - 1993 годы: под наблюдением находились 3186 детей 7-14 лет (г. Великий
Новгород). В этот сезон школьников не вакцинировали, однако была оценена профилактическая эффективность вакцины у детей, привитых ЖГВ, а также у детей, привитых отечественной инактивированной цельновирионной вакциной два и три года подряд. Мы сочли возможным объединить детей, привитых два или три года подряд, в одну группу, так как в первый год наблюдения мы применяли дивакцину, а тривак-цину начали применять с 1990 года. Все дети в течение двух-трех лет получали один и тот же препарат. Вспышка гриппа в Великом Новгороде была вызвана вирусом А/Пекин/32/92 (НЗМ2), несколько отличным от тех вирусов, что содержались в живой и инактивированной вакцине в 1992 году. Эффективность живой гриппозной вакцины составила 42%, в то время как эффективность отечественной инактивированной хроматографической цельновирионной вакцины - 17,7% (различия статистически значимы, Р = 0,03) (табл. 3). Данные о большей продолжительности поствакцинального иммунитета у детей, привитых ЖГВ, в сравнении с инактивированной вакциной получены и другими исследователями. Так, в 1991 - 1992 годах специалистами НИИ гриппа РАМН совместно с коллегами из СРС и медицинского Байлор-колледжа США в г. Вологде проводились полевые испытания ЖГВ на основе донора аттенуации А/Ленинград/17/57 (Н2^). В качестве препарата сравнения использовали инактивированную сплит-вакцину, применяемую для иммунизации детей в США. Показано, что в эпидемический сезон 1992 - 1993 годов дети, привитые ЖГВ осенью 1991 года, болели в 1,6 раза реже, чем дети, привитые инактивированной сплит-вакциной (Р < 0,05) [3].
2000 - 2001 годы: в состав вакцины входили вирусы, подобные А/Пекин/262/95 (Н1М1), А/ Сидней/5/97 (НЗЫ2), В/Санкт-Петербург/95/20. Под наблюдением находилось 1819 школьников 7-14 лет. Эпидемии гриппа в Санкт-Петербурге и Ленинградской области не отмечали. В период наибольшего, зимнего, подъема ОРЗ, когда циркулировал вирус гриппа А/Новая Каледония/20/99
Таблица 3.
Заболеваемость детей 7-14 лет в эпидемический период 1993 г.,
привитых живой и инактивированной гриппозными вакцинами в период 1989 - 1991 гг., в г. Великом Новгороде
Препарат Вакцинальный анамнез Число детей Заболеваемость*
всего % КЭ 95%-ный ДИ
ЖГВ 1989- 1990- 1991 + 1990- 1991 1071 106 9,9 42,1% 28,6-52,9
ИГВ 1989- 1990- 1991 + 1990- 1991 370 52 14,1 17,7% -8,1 -37,3
Контроль 1989 - 1990- 1991 + 1990 - 1991 1745 298 17,1
* Различие с группой привитых ИГВ статистически значимо, Р = 0,03
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (44)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (44)/2009
(H3.N1), эффективность вакцинации среди детей составила 51,9%.
2003 - 2004 годы: была проведена вакцинация молодых людей 18 - 22 лет живой гриппозной коммерческой тривакциной, в состав которой входили вирусы, подобные А/17/Новая Каледония/99/145 (Н1М1), А/17/Панама/99/242 (НЗИ2) и В/Виктория/2/87. Эпидемия началась необычно рано, в конце ноября - начале декабря 2003 года, совпала по времени с проведением прививочной кампании и была вызвана вирусом гриппа типа А/Вайоминг/3/03 (НЗИ2), отличающимся от входившего в состав вакцины. В период вспышки привитые учащиеся болели в 2,4 раза реже, чем непривитые (коэффициент эффективности - 59%).
Нами установлено, что ЖГВ обладает более широким спектром действия в отношении дрейфовых вариантов гриппа и стимулирует ранние неспецифические механизмы защиты. Так, в г. Алма-Ате в 1987 - 1988 годах при изучении заболеваемости детей в первые недели после вакцинации показано, что заболеваемость гриппом и другими ОРЗ привитых детей 3 - 6 и 7 - 14 лет была ниже, чем непривитых, коэффициент эффективности составил 30,1 - 42,1 соответственно (табл. 4). Было отмечено снижение не только общей заболеваемости гриппом и другими ОРЗ, но и числа осложнений ОРЗ, обуславливающих госпитализацию детей. Показано, что среди привитых достоверно реже случаи госпитализации и осложнений, чем среди непривитых. Аналогичные данные получены и в г. Калининграде [5], где после вакцинации
детей ЖГВ отмечено снижение таких осложнений, как пневмония и бронхит, на 50% и отита - на 40%. При анализе клинического течения гриппа и других ОРЗ в 1986 - 1987 годах (Алма-Ата) у двукратно привитых детей 3-14 лет влияния вакцинации на снижение частоты осложнений не выявлено. Вместе с тем было отмечено сокращение на 0,7 дня средней длительности неосложненных форм гриппа и других ОРЗ.
При вакцинации детей дошкольного возраста в Ленинградской области в 2004 - 2005 годах нами также было показано снижение общей продолжительности неосложненных ОРЗ у детей 3-6 лет на 1,1 дня (различие не является статистически значимым) и уменьшение общего числа осложнений (различие статистически значимо, Р = 0,014) (табл. 5).
За время многолетних испытаний ЖГВ накоплен большой материал, характеризующий эффективность препарата в зависимости от эпидемической обстановки, кратности прививок, качества и соответствия вакцинного и эпидемического штаммов и других факторов. Ю.Г. Иванников и А.Т. Исмагулов [4] подвергли статистической обработке данные 89-ти эпидемиологических испытаний, где были соблюдены методические требования по организации такого рода наблюдений. Индексы эффективности составили 1,51 - 2,33 (коэффициент эффективности ЖГВ против гриппа и других ОРЗ - 33 - 57%), что превышало установленное значение 1,04 (3,8%), ниже которого затраты на вакцинацию уже экономически не оправданы. Следовательно, иммунизация населения
Таблица 4.
Заболеваемость детей 3-14 лет, привитых живой гриппозной вакциной, в течение месяца после вакцинации. Интерфероногенное действие. Алма-Ата, 1987- 1988 гг.
Возраст, лет Группа Число детей Заболеваемость*
всего % КЭ 95%-ный ДИ
3-6 Опыт 8477 451 5,32 30,1% 21,3-37,9
Контроль 7842 597 7,61
7-14 Опыт 29 381 737 2,51 42,1% 36,8-46,9
Контроль 34 049 1475 4,33
Всего Опыт 37 858 1188 3,14 36,6% 32-40,8
Контроль 41 891 2072 4,95
* Различие с группой плацебо статистически значимо, Р < 0,001 Таблица 5.
Характеристика клинического течения гриппа и ОРЗ у детей 3-6 лет, привитых ЖГВ. Ленинградская область, 2004 - 2005 гг.
Возраст, лет Группы наблюдения Число заболеваний Средняя длительность, дни Частота осложнений
абс. % Р
3-6 Привитые 65 7,8 8 6,4 0,014
Контроль 60 8,9 22 17,6
живой вакциной всегда является экономически целесообразным мероприятием.
Оценка эпидемиологической эффективности вакцин проводится в основном по анализу суммарной заболеваемости гриппом и ОРЗ в коллективах в период эпидемии, что существенно занижает истинный уровень эффективности. В результате статистического анализа многолетнего отечественного опыта изучения эффективности живых гриппозных вакцин Ю.Г Иванниковым и А.Т. Исмагуловым было показано, что максимальный индекс эффективности в межэпидемический и эпидемический периоды составит соответственно 1,11 и 5 (коэффициент эффективности - 10 и 80%). Это связано с тем, что средняя частота подтверждения гриппа с помощью лабораторных методов у взрослых в период между эпидемиями не превосходит 10%, а в эпидемию, по самым высоким оценкам, достигает 80%. При вычислении ожидаемых значений индекса эффективности с учетом иммуногенно-сти вакцины (40 - 80%) получим, что ожидаемые результаты будут находиться в межэпидемический период в интервале 1,04 - 1,09 (4 - 8%), а в эпидемический - 1,47 - 2,78 (32 - 64%) [4]. Однако с учетом серологической коррекции эффективность ЖГВ значительно повышается.
В качестве примера можно привести анализ заболеваемости школьников в период эпидемии гриппа в сезон 1999 - 2000 годов, вызванной вирусом А/Сидней/5/97 (НЗ^), аналогичным штамму, входящему в состав вакцины. По данным клинической диагностики, в период максимального подъема заболеваемости ОРЗ коэффициент эффективности для привитых двукратно детской ЖГВ составил 48,8%, ЖГВ для взрослых - 44,6%. В результате серологической коррекции коэффициент эффективности против гриппа у привитых ЖГВ возрос до 94,4% [2].
Анализ экономической эффективности ЖГВ в США основывался на результатах клинических испытаний среди работающих взрослых и детей. При анализе учитывали:
а) пропущенные рабочие дни;
б) количество посещений врача, обусловленных
следующими симптомами: лихорадка, насморк,
воспаленное горло, кашель, головная и мышечная боль, озноб или слабость.
Показано, что вакцинация ЖГВ значительно уменьшала количество случаев тяжелых лихорадящих заболеваний, а также заболеваний верхних дыхательных путей, сопровождающихся лихорадкой. Уменьшалось количество дней потери трудоспособности для острых респираторных заболеваний. Также отмечено уменьшение обращаемости к врачу по поводу тяжелых лихорадящих заболе-
ваний и заболеваний верхних дыхательных путей. Снизилось число случаев средних отитов, требующих лечения антибиотиками. Как для детей, так и для здоровых взрослых ЖГВ обеспечивала значительную защиту в сезон 1997 - 1998 годов - в период циркуляции вируса гриппа А/Сидней, который значительно отличался от вируса, входившего в состав вакцины. В среднем вакцинация предотвращает потерю 39 - 43 долларов США на каждого взрослого [9,10].
Выводы
Таким образом, в ряде эпидемиологических испытаний, проводимых как в России, так и за рубежом, было показано, что вакцина защищала не только от вируса, входившего в ее состав, но и от более нового, появившегося в последнюю эпидемию. Эффективность ЖГВ в период циркуляции дрейфовых вариантов вируса гриппа того же сероподтипа, по данным клинической диагностики, составляла 23,5 - 59% среди разных возрастных групп населения (см. табл. 2). Очень важным является факт снижения числа случаев осложнений ОРЗ у привитых ЖГВ по сравнению с контрольной группой.
Способность препарата индуцировать продукцию секреторного 1^А и уменьшать распространение вируса в коллективе, возможно, объясняет и непрямое влияние вакцинации ЖГВ на заболеваемость непривитых лиц. Как было показано в контролируемом эпидемиологическом наблюдении в г. Великом Новгороде, в школах, где прививками охватили более 50% учащихся, заболеваемость непривитых школьников и персонала была достоверно ниже [11].
Одно из важных преимуществ живой гриппозной вакцины перед инактивированными - защита, формируемая уже в первые дни после иммунизации за счет неспецифических факторов иммунитета, таких как альфа-бета-интерферон, естественные киллеры и др. Так, эффективность ЖГВ против ОРЗ у привитых детей 3-14 лет в первые недели после вакцинации составила 36 - 56%.
По мнению американского вирусолога А.Р. Кендала, в случае пандемии, когда большая часть населения имеет недостаточный иммунитет, вполне вероятно, что для всех возрастных групп однократная доза ЖГВ может быть значительно эффективнее, чем однократная доза инактивированной вакцины [7]. Это должно способствовать значительному увеличению иммунизации населения живой вакциной перед пиком пандемии.
Полученные отечественными и зарубежными авторами данные позволяют рекомендовать ЖГВ как экономичную, высокоэффективную и безопасную вакцину для профилактики гриппа.
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (44)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (44)/2009
Резюме
Многочисленные клинические и эпидемиологические испытания, а также применение живой гриппозной реассортантной вакцины (ЖГВ) в практике здравоохранения показали ее безвредность и высокую профилактическую эффективность. Решающим условием эффективности ЖГВ является соответствие антигенных свойств вакцинных штаммов и вирусов, являющихся причиной текущих эпидемий гриппа. Были проанализированы результаты многолетних эпидемиологических испытаний. Под наблюдением находилось более 130 ООО детей 3-14 лет и 500 ООО взрослых, привитых ЖГВ. Эффективность ЖГВ против гриппа, по данным серологической и вирусологической диагностики, составила 94,4%. При этом было показано, что ЖГВ обеспечивает более долговременную защиту от гриппа, чем инактивированные вакцины. Коэффициент эффективности у школьников, привитыхЖГВ, через 16 месяцев после вакцинации составил 42,0%, при этом данный показатель у отечественной цельновирионной инактивированной вакцины был значительно ниже -17,7%. У сплит-вакцины зарубежного производства подобной зависимости не наблюдалось. В период циркуляции близкородственных штаммов того же сероподтипа, поданным клинической диагностики, с учетом других ОРЗ, эффективность ЖГВ составила 23,5 - 59%. Показано, что ЖГВ стимулирует ранние неспецифические механизмы защиты и обладает более широким спектром действия в отношении дрейфовых вариантов. Эффективность у детей 3 -14 лет против ОРЗ, привитыхЖГВ, в первые недели после вакцинации составила 36,56%. Очень важным является факт снижения случаев осложнений ОРЗ у привитых ЖГВ по сравнению с контрольной группой. Таким образом, в ряде эпидемиологических испытаний, проведенных как в России, так и за рубежом, было показано, что вакцина защищала не только от вируса, входившего в ее состав, но и от более нового, появившегося в последнюю эпидемию.
Summary
The safety and efficacy of the live attenuated cold-adapted reassortant influenza vaccine have been successfully demonstrated following widespread public health use across different geographical areas and varied ethnic groups. The main factor of efficacy of influenza vaccines is match of vaccine and circulating epidemic influenza strains. The aim of this study was to investigate the influence of antigenic differences between influenza vaccine and circulating virus on the efficacy of vaccine. The results of multicenter, double-blinded, placebo-controlled influenza vaccine trials involving more than 130,000 healthy children 3-14 years old and adults were analyzed. The LAIV appears to give high protection during period of circulation drift epidemic strains. Using clinical parameters of generalized acute respiratory disease, during period of circulation drift epidemic strains vaccine efficacy was 23.5 - 59.0 (efficacy of LAIV among children with culture and serological confirmation of influenza in the epidemic season - 94.4%) Clinical trials in humans demonstrated that LAIV provides with long-term protection against influenza-associated diseases. The 42% level of protection was demonstrated among children who received LAIV in the previous, but not current, epidemic season. Additional benefit of LAIV relates to providing protection shortly after administration, prior to the development of the adaptive immune response. Reduction of ARD among children in the first week post vaccination was 36.6%. It is very important that vaccinated people had lower incidence of complications in compare with unvaccinated groups.
Литература
1. Александрова Г.И., Климов А.И. Живая вакцина против гриппа. -СПб.: Наука, 1994. - 151с.
2. Григорьева Е.П., Дешева Ю.А., Донина С.А. и др. Сравнительная оценка безвредности, иммуногенной активности и профилактической эффективности взрослого и детского вариантов живой гриппозной вакцины у школьников 7-14 лет // Вопросы вирусологии. 2002. № 4. С. 24 - 27.
3. Дриневский В.П., Дорошенко Е.М., Гаврилов А.А. и др. Профилактика гриппа живой гриппозной вакциной у детей //Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2005. № 5 (24). С. 35 - 37.
4. Иванников Ю.Г., Исмагулов А.Т. Эпидемиология гриппа. - Алма-Ата, 1983. - 204 с.
5. Полежаев Ф.И., Будиловский Г.Н., Гармашова Л.М. и др. Безвредность и высокая иммуногенность для детей 3 - 15 лет моно- и ди-
вакцины из рекомбинантных вирусов гриппа А/Бразилия/11/87 (H1N1) и А/Бангкок/1/79 (H3N2), полученных на основе вируса А/Ленин град/134/47/57 (H2N2) // Вопросы вирусологии. 1984. № 6. С. 710 - 714.
6. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М.: Медиа Сфера, 2002. - 213 с.
7. Kendal A.R Cold adapted live attenuated influenza vaccines developed in Russia: can they contribute to meeting the needs for influenza control in other countries? // Eur. J. Epid. 1997. V. 13. R 591 - 609.
8. Halloran M.E., Haber М., Lomgini I.М., Struchiner Jr, CJ. Direct and indirect effects in vaccine efficacy and effectiveness // American Journal of Epidemiology. 1991. V. 133. № 4. P. 323 - 331.
9. Nichol K.L. Live attenuated influenza virus vaccines: new options for the prevention of influenza //Vaccine. 2001. V. 19. P. 4373 - 4377.
10. Nichol K.L., Mallon K.R, Mendelman P.M. Cost benefit of influenza vaccination in healthy, working adults: an economic analysis based on the
results of a clinical trial of trivalent live attenuated influenza virus vaccine //Vaccine. 2003. V. 21. P. 2207 - 2217.
11. Rudenko L.G., Slepushkin A.N., Monto A.S. et al. Efficacy of live attenuated and inactivated influenza vaccines in schoolchildren and their unvaccinated contacts in Novgorod, Russia //The Journal of Infect. Dis. 1993. V. 168. R 881 - 887.
12. Rudenko L.G., Lonskaya N.I., Klimov A.I. etal. Clinical and epidemiological evaluation of a live, cold-adapted influenza vaccine for 3 - 14-year-olds // Bulletin WHO. 1996. № 1. P. 77 - 84.
13. Rudenko L.G., Alexandrova G.l. Current strategies for the prevention of influenza by the Russian cold-adapted live influenza vaccine among different populations // Proceedings of the World Congress on Options for the Control of Influenza IV held in Crete, Greece, 23rd - 28th September, 2000. - Amsterdam-London-New-York-Oxford-Paris-Shannon-Singapore-Tokyo: Excerpta Medica, 2001. P. 945 - 950.
14. Rudenko L.G. Fifty years experience with live attenuated influenza vaccines in Russia // World Health Organization. Options for live attenuated influenza vaccines (LAIV) in the control of epidemic and pandemic, 12 - 13 June 2007 (http:www.who.int/vaccine_research/diseases/in-fluenza/Ruden ko_50_years_experience.pdf).
15. Whitaker-Dowling R, Maassab H.F., Younger J.S. Dominant-negative mutants as antiviral agents: simultaneous infection with the cold-adapted live-virus vaccine for influenza A protects ferrets from disease produced by wild-type influenza A // The Journal of Infect. Dis. 1991. V. 164. R 1200-1202.
16. Younger J.S., Treanor J.J., Whitaker-Dowling P. et al. Effect of simultaneous administration of cold-adapted and wild-type influenza a viruses on experimental wild type influenza in humans // Journal of Clinical Microbiology. 1994. V. 32. P. 750 - 754.
Милиацин предотвращает депрессию иммунитета к столбнячному анатоксину, индуцированную метотрексатом
А.Д. Железнова1, Т.В. Панфилова1, М.В. Скачков1, О.В. Калинина1,
С.Д. Борисов2, Б.А. Фролов1
Оренбургская государственная медицинская академия
2 ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Оренбургской области»
Введение
Ухудшение экологической обстановки приводит к нарушениям в системе иммунитета [13, 16], которые, затрагивая различные звенья клеточного и гуморального иммунитета, обуславливают снижение резистентности организма к инфекциям [20, 21]. отрицательно сказываются на иммунологической и эпидемиологической эффективности вакцинопро-филактики [5, 11, 12]. Это обстоятельство предопределяет необходимость разработки подходов к предупреждению и (или) ограничению последствий иммунодепрессивных воздействий на состояние антиинфекционной резистентности организма, и прежде всего поствакцинального иммунитета.
Сегодня среди иммунокорригирующих средств значительное внимание уделяется химическим соединениям естественного происхождения, обладающим тропностью к иммунной системе [14, 15]. Среди последних все более заметное место занимают природные тритерпеноиды - нетоксичные вещества растительного происхождения, обладающие широким спектром биологического воздействия, включая иммуностимуляцию [4]. Такое иммуностимулирующее воздействие было установлено нами у милиацина - тритерпеноида, полученного из просяного масла [7], который обеспечивал более интенсивный иммунный ответ у животных как на первичное, так и на повторное введение столбнячного анатоксина [6]. В последующем была показана способность милиацина ограничивать гормон-индуцированный апоптоз лимфоцитов [8] и оказывать протективное действие при структурных нарушениях центральных и периферических орга-
нов иммуногенеза, вызванных цитостатиком метотрексатом (МТ) [2].
Цель настоящей работы - оценка влияния милиацина на нарушение поствакцинального иммунитета к столбнячному анатоксину, индуцированное применением цитостатика метотрексата.
Материалы и методы
Эксперименты выполнены на 170 мышах-самцах (СВА х С^вур^ разделенных на четыре группы (рис. 1):
• I (положительная группа сравнения) - иммунизированные столбнячным анатоксином мыши -20 животных;
Рисунок 1.
Схема постановки эксперимента по изучению влияния милиацина на нарушение поствакцинального иммунитета к столбнячному анатоксину, индуцированное метотрексатом
1 28 10 11 12 1314 31
t
II 1 28 10 11 12 1314 3*1
t ft £
1 1 23 10 11 12 13 14 3*1
III t it К A A
IV 1 28 10 11 12 1314 3*1
t ft
Примечание. Сроки иммунизации (ф), реиммунизации (■£?•), введения метотрексата (£), растворителя (А), милиацина (•) и забора сыворотки (*) для определения титра антител
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (44)/2009
