CC BY
27СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕПАТИТА А. Ещё три года тому назад можно было услышать, что проблема изучения гепатита А отсутствует. Низкая заболеваемость в стране, благоприятный исход заболевания, наличие диагностических препаратов и вакцины против гепатита А делало малопривлекательным данное направление медицинской науки для исследователей. Сегодня ситуация изменилась, что, прежде всего, связано с ростом заболеваемости, регистрацией крупных вспышек этой инфекции, утяжелением течения заболевания, новыми научными фактами о вирусе гепатита А, внедрением современных молекулярно-генетических методов диагностики и изучения вируса гепатита А, осознанием необходимости широкой вакцинации населения. Можно отметить, что научный интерес к этой проблеме возрос не только в России, но и во многих странах мира. Так, по мнению Клода Вандама, наступило время «новой схватки со старой болезнью».
Вирус гепатита А. Уже в 60-е годы Е.А. Пакторисом с соавторами была доказана нозологическая самостоятельность инфекционного гепатита. В 1973 году S. Feinstone et а1. идентифицировали вирус гепатита А (ВГА), который классифицирован как представитель рода НераШупш в составе семейства Р1еотаушёае. ВГА - безоболочечный, сферический вирус размером 27-30 нм.(рис.1). Геном вируса представлен одноцепочечной РНК, состоящей приблизительно из 7500 нуклеотидов. В нем выделяют: 5' нетранслируемую область; единичную рамку считывания, кодирующую структурные и неструктурные белки; 3'нетранслируемую область с поли-А трактом.
Рис. 1.
ВИРУС ГЕПАТИТА А
Von Damme P. Vlfal Hepatitis Pfevenllon Board. 1994 Had lor SC. Hepatitis and Liner Disease. 1991
Исследования многочисленных изолятов, полученных в различных регионах мира, установили наличие общего иммунодоминантного эпитопа, на который вырабатываются нейтрализующие антитела. В тоже время секвенирование участков РНК ВГА продемонстрировало наличие 7 генотипов и нескольких подтипов. Штаммы ВГА, выделенные в России, принадлежат к варианту вируса - 1А(М.С. Балаян, 1999; С.Л. Мукомолов с соавт., 2001). Сравнение первичной структуры РНК ВГА изолятов вируса, выделенных от больных гепатитом А с фульминантным течением и закончившихся выздоровлением, продемонстрировало отсутствие существенных различий (К. Fujiwara et al., 2001). Вместе с тем, исследование S.U. Emerson с соавт. (2002 г.) выявило два участка РНК ВГА, расположенных в генах VP1/2A and 2C, ответственных за вирулентные свойства вируса. Эти результаты позволяют по новому взглянуть на проблему вирулентности ВГА.
Лабораторная диагностика гепатита А. В настоящее время система специфической лабораторной диагностики гепатита А хорошо отработана. Она включает определение антигена ВГА, антител к этому антигену, которые представлены иммуноглобулинами классов G и М, а также РНК ВГА.
«Золотым стандартом» лабораторной диагностики гепатита А, по прежнему, считают IgM анти-ВГА. Это связано с обязательным их присутствием при всех случаях инфекции. При анализе результатов определения серологических маркеров инфицирования ВГА необходимо учитывать, что IgM анти-ВГА могут циркулировать в организме реконвалесцента свыше 6 -7 месяцев. Кроме того, у части (20-30%) лиц, вакцинированных инактивированной вакциной против гепатита А, в первые месяцы могут быть выявлены IgM анти-ВГА. Их образование связано с первичным иммунным ответом на введение антигена, а не на инфекцию, вызванную вакциной. Определение Ig G анти-ВГА особенно важно для пред- и поствакцинального скрининга. Считается, что минимальная протективная концентрация анти-ВГА соответствует 20 МЕ/л. Для их определения отечественными производителями выпускаются коммерческие диагностические препараты для иммуноферментного анализа. Результаты сравнительных испытаний чувствительности и специфичности выпускаемых в России диагностикумов свидетельствуют о необходимости проведения работ по совершенствованию этих препаратов. Определение антигена ВГА прежде всего нашло применение в санитарной вирусологии при исследовании воды на наличие вируса.
Особое место в лабораторной диагностике гепатита А занимают молекулярно-генетические методы тестирования РНК ВГА. Разработаны различные варианты диагностических препаратов, которые основаны на принципе амплификации
фрагментов кДНК ВГА. ПЦР диагностика позволяет обнаруживать РНК ВГА в концентрации 40 копий/мл. В настоящее время происходит накопление данных о месте ПЦР анализа в системе лабораторной диагностики гепатита А. При типичном течении острого гепатита А РНК ВГА может быть выявлена за несколько дней до повышения активности АЛТ и в процессе инфекции в течение 5-59 дней (O.S.Kwon . с соавт., 2000). При затяжных случаях течения заболевания период выявления РНК в среднем составляет 95 дней (от 36 до 391 дня) (Wlliam Bower с соавт., 2000). Столь длительное время обнаружения РНК ВГА в крови пациентов ставит новые вопросы о путях передачи ВГА. Эти данные послужили основанием для начала дискуссии о целесообразности внедрения ПЦР в службу переливания крови стран с низкой эндемичностью по гепатиту А.
Клиника. Клинически гепатит А всегда рассматривался как инфекция, которая заканчивается выздоровлением. Вопрос о возможной летальности при гепатите А до сих пор остаётся открытым. В настоящее время имеется достаточно большое количество научных публикаций, описывающих случаи фульминантного гепатита A (E.Tabor et al., 1984; L Gust et al,, 1992; J.N.Hanna et al., 2000). Во время Шанхайской вспышки гепатита А зарегистрировано 47 случаев смерти от гепатита А, что составило 0,015 % к общему числу заболевших. Работы F.V. Schiodt et al., (1999) ; I.R. Willner et al., (1998); D.P, Debray et al., (1997) свидетельствуют о наличии случаев фуль-минантного гепатита А. Чаще фульминантный гепатит А регистрируется у больных хроническим гепатитом В, С, ВИЧ, а также больных наркоманией. Суперинфицирование ВГА больньк хроническим гепатитом В и С вызывает особую тревогу. Дело в том, что регистрируемый рост заболеваемости гепатитом В, С и ВИЧ-инфекцией, происходящий в России параллельно с ростом гепатита А, приведет к увеличению случаев микст-гепатитов и тяжелых форм этих заболеваний.
Кроме того, не исключена тригерная роль вируса гепатита А в развитии аутоиммунного гепатита 1-го типа (S. Vento et al., 1991,1995; В.В. Серов, З.Г. Апросина, 2002).
Эпидемиология и профилактика. Гепатит А - инфекция с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя. Территорию Российской Федерации всегда считали неблагополучной по гепатиту А. Факторы, способствующие его широкому распространению, можно определить следующим образом: высокая доля организованных детей (ясли, детские сады), подростков (школы - интернаты, пионерские и спортивные лагеря) и молодёжи (студенческие стройотряды); неудовлетворительные условия проживания и состояние коммунальной службы; миграция населения. Вместе с тем, несмотря на наличие условий для распространения гепатита А, регистрируемые общероссийские показатели в последние годы достигли рекордно низких показателей (в 1999 году - 26,9) (рис. 2). Это произошло по следующим основным причинам: совпадение по времени сегодняшнего дня с периодом снижения заболеваемости гепатитом А в естественных, многолетних (5-7 летних) волнообразных циклах, характерных для гепатита А; сокращение количества детских учреждений в стране; значительное уменьшение интенсивности сезонных миграционных процессов (отдых на Юге).
Рис. 2.
За бол? еаемо cm ь гепатитом А в Российской Федерации а 1977-2001 гг. (в показателях на 100 тыс. населения)
Крупные вспышки гепатита А регистрировались в различных странах. Так, в 1988 году в Шанхае была зарегистрирована вспышка, в которую было вовлечено более 300 тысяч человек. Начало этой вспышки было связано с потреблением в пищу сырых моллюсков. К счастью, столь широкое одномоментное распространение гепатита А в России невозможно. Однако, вспышки гепатита А имеют место в различных регионах страны. Причём, при оценке широты распространения необходимо помнить, что на один случай заболевания, протекающего с желтухой, приходится как минимум пять случаев, протекающих без желтухи, которые обычно не регистрируются.
ВащинопрофилактикаЛЗ настоящее время в России зарегистрировано и разрешено к применению несколько вакцин, полученных по сходной технологии. В качестве основы вакцины применяется инактивированный штамм вируса, выращенный на культуре клеток.
Наряду с вакциной «Хаврикс» (фирма «ГлаксоСмитКляйн») зарегистрированы вакцины: «Вакта» (фирма «Мерк, Шарп и Доум», США), «Аваксим» (фирма «Авентис Пастер», Франция) и «Геп-А-ин-Вак», разработанная в 1986-93 годах
в Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН и промышленно выпускаемая НП «Вектор», Россия. Все эти вакцины прошли необходимые испытания и могут быть применены для профилактики гепатита А.
Стратегия вакцинации против гепатита А. Современная ситуация, сложившаяся в России с гепатитом А, заставляет определиться со стратегией проведения этой работы. На наш взгляд, она наиболее чётко разработана академиком РАМН М.С.Балаяном (Мир вирусных гепатитов, № 9,1999, стр. 7-8).
Исходным пунктом её разработки стало положение, что в России достаточно интенсивная циркуляция вируса гепатита А сочетается с наличием значительной неиммунной прослойки населения и не слишком зависит от климатических факторов; основная заболеваемость приходится на детей, подростков и молодых взрослых, среди которых чаще встречаются средне-тяжелые и тяжелые формы гепатита.
К основным этапам вакцинации, которые учитывают ограничения, связанные со снабжением препаратом из-за невозможности финансово удовлетворить потребность в вакцине, относятся:
Первый этап - выборочно, организованные детские коллективы (дошкольные и школьные), в которых на протяжении нескольких лет регистрируются случаи гепатита А;
Второй этап - все организованные детские коллективы, неорганизованные дошкольники, призывники в армию, работники предприятий общественного питания;
Третий этап (идеальный} - все дети до 15-летнего возраста и выборочно серонегативные взрослые.
В дальнейшем, по мнению М.С.Балаяна, было бы достаточно вакцинировать только вновь родившихся, начиная со второго года их жизни.
Вакцина против гепатита А в Российском календаре профилактических прививок по эпидемическим показателям. Приказом № 229 от 27.06.2001 года утвержден новый календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям, куда введена вакцинация против гепатита А, начиная с возраста 3-х лет. При этом определены следующие группы населения, которые могут быть вакцинированы: дети, проживающие на территориях с высоким уровнем заболеваемости гепатитом А; медицинские работники, воспитатели и персонал детских дошкольных учреждений; работники сферы обслуживания населения, прежде всего, занятые в организациях общественного питания; работники по обслуживанию водопроводных и канализационных сооружений и сетей; лица, выезжающие в гиперэндемичные по гепатиту А регионы и страны, а также контактные по эпидпоказаниям.
М.М. Михайлов, ГУ Институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, ГУ Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН, г. Москва.
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВАЖНЕЙШИЕ МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ ГЕПАТИТА А в СОВРЕМЕННЫЙ ПЕРИОД. Ровно полвека назад, в 1953г. в нашей стране впервые введена государственная регистрация «инфекционного» гепатита (болезни Боткина), как в тот период называлась вся группа заразных заболеваний, протекавших с желтухой. Пятидесятилетний период обязывает подвести основные итоги изучения вирусных гепатитов, в частности - гепатита А, отметить важнейшие достижения в его изучении и проблемы профилактики. Неоднородность заболеваний, объединявшихся общим названием «инфекционный» или «эпидемический» гепатит, была очевидной уже в 60-х годах. В тот период В.А.Башенин, обобщивший представления об эпидемиологии «эпидемического» гепатита, выделил особо прививочный гепатит, которым реципиенты заражались от доноров за 60 дней до появления у последних клинических признаков поражения печени. К середине XX в. медицина накопила многочисленные наблюдения о водных эпидемиях желтух (Neefe, Stoks, 1945; В.М. Жданов, 1949 и др.) с фекально-оральным механизмом передачи вируса и «сывороточном» гепатите с иными механизмом и путями передачи (П.Г. Сергиев, Е.М, Тареев, А.А, Гонтаева, 1939; Mac Collum, 1946 и др).
Раздельная регистрация гепатитов А и В введена в стране в 1975г., она основывалась на эпидемиологических и неспецифических клинико-лабораторных признаках. Окончательную ясность в этиологическую самостоятельность гепатита А внесли исследования S. Feinstone с соавт, (1973г.). Они воспроизвели инфекцию у волонтеров и описали вирусоподобные частицы, выделяемые больными с фекалиями. К настоящему времени вирусологи, пройдя путь через иммунную электронную микроскопию, иммунофлуоресценцию и другие методы, разработали и внедрили доступный для практики, достаточно чувствительный и информативный иммуноферментный анализ (ИФА). Он позволяет определять в исследуемом материале весь комплекс известных маркеров инфекций от антигенов до антител разных классов. В результате удалось уточнить варианты и характер клинических проявлений ГА, дать четкую характеристику источников вируса, конкретизировать пути его передачи. Разработка и использование методов культивирования вируса ГА позволили не только углубить представления об эпидемиологии ГА (М.С, Балаян и др. 1979; группа зарубежных исследователей), но получить вакцину и усовершенствовать технологию эпидемиологического надзора. В настоящее время метод определения антител к вирусу ГА класса IgM в ИФА широко внедрен в клиническую и эпидемиологическую практику (рис. 1). При эпидемиологической диагностике ГА в границах очага нередко используется определение антигена вируса в фекалиях, В России набирает темпы вакцинопрофилактика. В последние годы все большее значение приобретают молекулярно-генетические методы исследования, в частности - полимеразная цепная реакция (ПЦР), позволившая установить 4 генотипа вируса ГА человека и внести ценную принципиально новую информацию в эпидемиологические представления о ГА.
