CC BY
669
международный опыт
Вирусный гепатит А в прошлом, настояшем и будущем
Г.Н. Кареткина
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Актуальность вирусного гепатита А обусловлена несколькими факторами: широким распространением этой инфекции в мире, в том числе в России; важным социально-экономическим значением; высокой заболеваемостью не только детей, но и взрослых; эпидемическими вспышками; возможностью затяжного и тяжелого течения; наличием различных клинических форм; частым сочетанием с вирусными гепатитами иной этиологии и хроническими заболеваниями печени, а также отсутствием в Российской Федерации широкой плановой вакцинации населения при наличии доступных высокоиммуногенных вакцин. Россия относится к регионам со средней эндемичностью гепатита А, однако на отдельных территориях уровни заболеваемости существенно различаются и в разных районах страны коле-
блются от 9 до 210 случаев на 100 тыс. населения. В статье подробно описаны особенности вируса -возбудителя гепатита А, рассмотрены особенности эпидемиологии гепатита А, в том числе вероятность наличия парентерального механизма заражения. Подчеркивается, что поражение печени при гепатите А обусловлено не столько самим вирусом, сколько клеточными иммунными реакциями человека. Детально рассматриваются клинические проявления различных манифестных форм, обращено внимание на возможность выявления фульминантной формы. Описаны методы современной лабораторной диагностики и профилактики гепатита А. Обосновывается необходимость включения вакцинации против гепатита А в национальный календарь профилактических прививок с целью снижения заболеваемости.
Ключевые слова:
гепатит А,
этиология,
эпидемиология,
клиника,
диагностика,
специфическая
профилактика
Viral hepatitis A: past, present and future
G.N. Karetkina
Moscow State University of Medicine and Dentistry
Relevance of hepatitis A is caused by several factors: worldwide prevalence of the infection (including Russia); economic and social Importance; high frequency of disease in children and adults; eruptions; chronic and severe disease possibility; different clinical forms; frequent association with other viral hepatitis and chronic liver diseases, as well as deficiency of major national routine immunization in Russian Federation in spite of high immunogenic vaccines availability. Russia is a region with intermediate hepatitis A endemicity, but the distribution of disease considerably vary within the country regions ranging from 9 to 210 cases per
100 thousand. In the article detailed hepatitis A virus features and hepatitis A virus epidemiology features (including possible parenteral transmission) are illustrated. Emphasizes that in case of hepatitis A liver damage is mainly caused by a cellular immunity. Various manifest forms clinical manifestations is introduced in details, drew attention to the possibility of fulminant form identifying. The methods of hepatitis A modern laboratory diagnosis and prevention are described. The necessity of hepatitis A vaccination inclusion in the national calendar for vaccine and immunization in order to reduce morbidity is shown.
Key words:
hepatitis A, etiology, epidemiology, clinical features, diagnosis, specific prophylaxis
Вирусный гепатит А (ГА) до недавнего времени традиционно считался преимущественно детским, легким, доброкачественным, самолимитирующим заболеванием и потому не привлекал особого внимания ни клиницистов, ни ученых. Однако в последние годы появились новые данные, побуждающие пересмотреть некоторые положения, ранее казавшиеся незыблемыми. В частности, в России заболеваемость ГА взрослых превышает таковую у детей; болезнь протекает не всегда «гладко»; о возможности летального исхода от ГА российские вра-
чи знают не только по данным зарубежной литературы, но и по собственному опыту [2, 9, 10, 36].
РАСПРОСТРАНЕНИЕ
Гепатит А - одно из самых распространенных на земле заболеваний человека, оно встречается повсеместно. В мире ежегодно регистрируется около 1,5 млн случаев ГА [5]. В странах с высокой заболеваемостью большинство лиц инфицировано в детстве, заболевание протекает бессимптомно, а клинические проявления гепатита А
выявляются редко. В районах с низкой заболеваемостью гепатит А, как правило, встречается в виде единичных случаев среди лиц высокого риска или в виде вспышек заболевания, охватывающих небольшие группы заболевших. В странах с низкой или средней эндемичностью заболевание чаще встречается у взрослых и может значительно влиять как на экономическую, так и на медицинскую составляющую [44].
Россию в целом относят к регионам со средней (промежуточной) эндемичностью [20, 22]. При этом на отдельных территориях уровни заболеваемости существенно различаются и в разных районах страны колеблются от 9 до 210 на 100 тыс. населения [43].
Гепатит А сохраняет в России важное социально-экономическое значение, занимая доминирующее положение в этиологической структуре острых вирусных гепатитов (55,3% - 2009 г., 62,1% - 2012 г.) [35, 43]. После отчетливого снижения показателей заболеваемости ГА в последние годы (с 79,5 на 100 тыс. населения в 2001 г. до 4,3 - в 2011 г.) в 2012 г. эти показатели выросли на 27% (среди детей - на 30%), что значительно выше, чем во многих странах Европы и США. При этом в отдельных регионах РФ показатели заболеваемости ГА были значительно выше общероссийского.
Установлен большой экономический ущерб, наносимый в России гепатитом А (1 млрд 16 млн руб. - в 2006 г., 834 млн руб. - в 2009 г.). По экономическим затратам гепатит А занимает в нашей стране пятое место среди всех регистрируемых инфекций.
В 2013 г. заболеваемость ГА в РФ продолжала увеличиваться, зарегистрирован 8261 случай (против 7814 в 2012 г.), что составило 5,78 на 100 тыс. населения, при этом заболеваемость детей снизилась на 9,4%, а взрослых увеличилась [43].
Свидетельство неблагополучия эпидемиологической ситуации - регистрирование вспышек ГА [8, 17, 18, 32].
Актуальность проблемы ГА в настоящее время определяют не только выраженный рост заболеваемости ГА в 2012 и 2013 гг., но и существенное увеличение среди взрослого населения в первом десятилетии XXI в. большой когорты лиц, не имеющих в крови антител к вирусу ГА (ВГА) и, следовательно, восприимчивых к этому вирусу (по данным С.Л. Мукомолова и соавт., в Санкт-Петербурге таких лиц в возрасте 20-29 и 30-39 лет в 2009 г. по сравнению с 1999 г. стало соответственно в 3,1 и 2,8 раза больше). В настоящее время отмечается снижение попу-ляционного иммунитета к гепатиту А.
Регистрация крупных вспышек ГА, усугубление тяжести течения заболевания, появление новых научных фактов о возбудителе и внедрение современных моле-кулярно-генетических методов диагностики определяют интерес к ГА не только в России, но и во многих других странах. По меткому высказыванию Пьера Ван Дамма, наступило время «новой схватки со старой болезнью» [20].
Возбудитель гепатита А - вирус (Hepatitis A virus, HAV, ВГА), который был впервые идентифицирован Файнстоу-ном и соавт. в 1973 г и по современной классификации
относится к роду Hepatovirus (семейство Picornaviridae). Морфологически он представляет собой безоболочечные сферические частицы диаметром 27-30 нм. Геном вируса представлен одноцепочечной РНК, состоящей из приблизительно 7500 нуклеотидов. РНК вируса окружена капси-дом (наружная белковая капсула) [7, 19, 26, 36]. Известен только один антиген вируса гепатита А - НААд, к которому вырабатываются антитела. При изучении многочисленных штаммов HAV, выделенных от больных в разных регионах мира и от зараженных в ходе выполнения экспериментов обезьян, установлено наличие 7 генотипов (I-VII) и нескольких подтипов HAV. На территории России циркулирует преимущественно IA генотип, реже ЗА [20, 31]. Пока не получено убедительных доказательств существования кореляции между генотипом ВГА и тяжестью заболевания. Вместе с тем исследование S.U. Emerson и соавт. (2002) выявило 2 участка РНК ВГА, расположенных в генах VPI/2A и 2C, ответственных за вирулентные свойства вируса [19].
В настоящее время циркулирующий генотип ВГА определяют лишь в ходе выполнения эпидемиологических исследований, в частности для установления источника инфекции и путей передачи вируса [20, 41].
Все известные изоляты HAV относятся к одному серо-типу [1, 20], что обеспечивает развитие перекрестного протективного иммунитета и эффективность вакцинации.
Вирус гепатита А является гепатотропным, обладает слабым цитопатогенным действием на клетки печени. Экспериментальной моделью для изучения ГА служат обезьяны [47]. В 1979 г. впервые удалось адаптировать изоляты HAV к росту в клеточной культуре.
HAV относится к числу наиболее устойчивых к факторам внешней среды вирусов человека. Он может сохраняться при комнатной температуре в течение нескольких недель, при +4 °С - месяцами, а при -20 °С остается жизнеспособным несколько лет. Он выдерживает нагревание до 60 °С в течение 4-12 ч; устойчив к действию кислот и жирора-створителей. HAV способен длительно сохраняться в воде, пищевых продуктах, сточных водах, на различных объектах внешней среды. При кипячении вирус разрушается в течение 5 мин, при обработке хлорамином - через 15 мин.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Гепатит А - классический антропоноз, и единственным источником (резервуаром) возбудителя инфекции является человек. Вирус выделяется во внешнюю среду больными с различными формами заболевания, в том числе наиболее частыми (особенно это касается детей): безжелтушной и стертой, которые обычно не диагностируются, соответственно заболевшие этими формами не изолируются, ведут активный образ жизни и могут заражать окружающих. От больных желтушной формой наиболее интенсивно вирус выделяется с фекалиями во внешнюю среду в конце инкубационного и в течение преджелтушного периодов, т.е. до момента диагностирования ГА. С появлением желтухи в большинстве случаев уровень передачи возбудителя значительно уменьшается [7, 20].
Именно эта особенность - наиболее активное выделение вируса из организма больного в инкубационном и преджелтушном (продромальном) периодах в сочетании с высокой устойчивостью ИРМ во внешней среде - обусловливает широкое распространение гепатита А [7, 20, 36].
Вирус ГА обладает высокой инфекциозностью: для заражения достаточно всего нескольких вирусных частиц.
ГА - распространенная кишечная инфекция с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя. Пути передачи: водный, пищевой и бытовой.
Факторы передачи, как и при всех кишечных инфекциях, - различные пищевые продукты (в том числе морепродукты, замороженные овощи и фрукты), не подвергающиеся термической обработке, а также вода и грязные руки. Крупные вспышки ГА связаны с загрязнением фекалиями водоемов, являющихся источником водоснабжения, или с попаданием сточных вод в водопроводную сеть. В детских коллективах большое значение имеет контактно-бытовой путь передачи через грязные руки и различные бытовые предметы: игрушки, посуда, белье и т.д. [11, 42].
Очень редко HAV может передаваться половым путем при орально-анальных контактах, преимущественно у гомосексуалистов. В Соединенных Штатах среди всех факторов риска инфицирования ВГА 4% занимают гомосексуальные контакты между мужчинами. В Амстердаме (Нидерланды) гомосексуальные контакты и поездки в эндемичные страны - два основных фактора риска передачи ВГА [58]. Генетический анализ двух субгеномных участков штаммов ВГА показал, что путешественники, приезжающие в Амстердам, были заражены уникальными или тесно связанными вариантами ВГА, образующими небольшие единые кластеры и принадлежащими преимущественно к подтипу 1В и генотипу III.
Прежде считалось, что вирусемия при ГА кратковре-менна. В последние годы благодаря использованию современных специфических вирусологических и молеку-лярно-генетических методов установлено, что циркуляция РНК ВГА в крови может продолжаться несколько месяцев после инфицирования [6, 39]. Это дало основание предполагать возможность парентерального механизма заражения гепатитом А, в частности реципиентов крови [45], а также лиц с наркотической зависимостью, вводящих психоактивные препараты внутривенно [42, 52].
Среди пользователей инъекционных наркотиков зарегистрированы высокие темпы заражения ВГА и вспышки гепатита А [50-52, 54, 55, 58], что обосновывает необходимость целенаправленной вакцинации в этой группе [53, 57, 59]. Увеличение риска передачи ВГА среди потребителей инъекционных наркотиков может быть связано с плохими санитарными условиями, личной гигиеной и факторами, связанными с образом жизни и сексуальным поведением (орально-анальный половой акт). ВГА не относится к числу возбудителей, передающихся через кровь, как это свойственно ВГВ и ВГС. Однако исключить этот способ заражения нельзя, так как частый обмен инъекционными иглами в закрытых группах потребителей инъекционных наркотиков
способствует передаче ВГА от лиц, находящихся в состоянии виремии [55].
Подтипы 1А и ША часто встречаются среди ВГА инфицированных пользователей инъекционных наркотиков [50-52, 54, 55, 58]. Вспышки в Норвегии выявили появление штаммов подтипа ША ВГА, связанных с парентеральной передачей возбудителя среди потребителей инъекционных наркотиков [56]. Генетическая характеристика штаммов ВГА, выявленных в ходе первой с вспышки гепатита А среди потребителей инъекционных наркотиков в Италии в 2002 г., показала совместную циркуляцию штаммов подтипов 1В и ША в данном контингенте, указывающую на сложный путь внедрения ВГА в этой популяции. И хотя это был первый случай выявления ВГА подтипа ША в Италии, несколько исследований с участием пользователей инъекционных наркотиков установили циркуляции генотипа ША и в других европейских странах [41, 49, 51, 56]. Было сделано предположени о том, что ВГА штаммы подтипа ША были завезены в Европу с наркотиками, контаминированными в Центральной и Южной Азии, где этот подтип распространен [50, 51]. Более частое сочетание ГА с вирусным гепатитом С подтверждает такую возможность.
Наиболее грозное течение ГА наблюдается при пост-трансфузионной передаче вируса ГА [2].
В научной литературе опубликованы сообщения об инфицировании ГА при переливании крови, тромбомассы, противоопухолевых препаратов.
Кроме того, с распространением наркомании связан рост заболеваемости парентеральными гепатитами, особенно хроническим гепатитом С. На этом фоне ГА все чаще регистрируют в качестве микст-инфекции у больных как острыми, так и хроническими гепатитами В и С. При этом ГА сохраняет цикличность течения, однако заболевание чаще протекает в более тяжелой форме и более длительно, обусловливая в целом более серьезный прогноз для пациента.
Аналогичные закономерности наблюдаются и при заболевании гепатитом А ВИЧ-инфицированных больных [40].
Несмотря на малые размеры, HAV не проходит через плаценту и не присутствует в молоке кормящих матерей.
Восприимчивость людей к гепатиту А всеобщая. В регионах с широким распространением вируса ГА большинство случаев инфицирования приходится на детей раннего возраста.
В странах с высокими санитарно-гигиеническими стандартами первая встреча с вирусом ГА может произойти в подростковом возрасте и позже. Особенно велик риск заражения при выезде в жаркие страны (туризм, путешествия) с дефицитом воды, плохой системой канализации и водоснабжения и низким уровнем гигиены местного населения. Неслучайно ГА называют болезнью путешественников.
Иммунитет после перенесенного гепатита А прочный и длительный, практически пожизненный [13, 20, 43].
Характерные эпидемиологическиеи особенности ГА -осенняя сезонность и периодичность: подъем заболевае-
мости регистрируется обычно каждые 5-6-10 лет. Впрочем, возникающие в любое время года вспышки ГА (преимущественно водные, отчасти пищевые) могут вносить соответствующие коррективы. В тропических и субтропических регионах сезонность не выражена или приурочена к периоду дождей.
ПАТОГЕНЕЗ
В подавляющем большинстве случаев (около 95%) HAV внедряется в организм человека через рот и далее попадает в желудок. Будучи кислотоустойчивым, вирус легко преодолевает желудочный барьер, поступает в тонкую кишку, всасывается в кровь и по системе воротной вены достигает печени, в клетках которой осуществляется его репликация. На мембране гепатоцитов есть соответствующие вирусу рецепторы, к которым HAV прикрепляется и проникает внутрь печеночной клетки; в цитоплазме ге-патоцита происходит декапсидация вируса, высвобождается вирусная РНК и начинается ее транскрипция. Вирусные белки синтезируются и собираются в новые капсиды, каждый из которых содержит дочерние молекулы РНК. Часть вновь образованных вирусных частиц поступает с желчью в фекалии и выделяется из организма, другая инфицирует соседние гепатоциты.
Ранее считалось, что HAV представляет собой классический цитопатический вирус, обладающий прямым цитопатогенным действием, следствием чего является некроз гепатоцитов. Однако в 90-е годы прошлого века эта концепция была опровергнута [1, 3, 26]. Оказалось, что длительная репликация HAV в культуре клеток не сопровождается цитолизом гепатоцитов. И поэтому в настоящее время полагают, что поражение печени при ГА обусловлено не столько самим HAV, сколько клеточными иммунными реакциями человека [7, 13, 36]. Цитотоксиче-ские Т-клетки распознают и лизируют инфицированные вирусом гепатоциты. Кроме того, эти же Т-лимфоциты продуцируют гамма-интерферон, запуская целый ряд иммунных реакций. Освобождение от вируса происходит в значительной степени благодаря иммунологически опосредствованному разрушению печеночных клеток. Вследствие распада подвергшихся некрозу гепатоцитов вирус и его «обломки» поступают в кровь, т.е. наступает фаза вторичной вирусемии.
HAV является высокоиммуногенным, одновременно с клеточным активизируется и гуморальный компонент иммунной системы, накапливаются вируснейтрализую-щие антитела. Благодаря быстрому и интенсивному иммунному ответу репликация вируса блокируется, а его дальнейшее внедрение в неинфицированные гепатоциты ограничивается. В результате сочетанного действия всех звеньев иммунной системы, как правило, уже через несколько недель организм освобождается от HAV. Общепринятой до недавнего времени была концепция, согласно которой вирус не остается надолго ни в крови, ни в печени, поэтому при ГА нет ни длительного вирусоноси-тельства, ни хронических форм. Адекватностью защитной иммунной реакции при ГА объясняется сравнительно легкое его течение, исключительная редкость фульминант-
ной формы с летальным исходом, полное выздоровление в подавляющем большинстве случаев.
Лизис пораженных вирусом ГА гепатоцитов осуществляется с участием молекул HLA 1, вследствие чего на фоне течения болезни «запускаются» аутоиммунные механизмы с образованием антител к собственным гепато-цитам.
В исследованиях С.Г. Пака и соавт. установлено наличие у больных ГА иммунных расстройств, ассоциированных с аутоиммунными реакциями.
У лиц с генетической предрасположенностью к аутоиммунным реакциям HAV может инициировать развитие аутоиммунного гепатита первого типа.
Существующие на данный момент сведения о патогенезе гепатита А позволяют трактовать это заболевание как острое, в большинстве случаев доброкачественное, с самолимитирующим течением. Между тем на экспериментальных моделях ГА (на низших обезьянах Старого Света) получены данные, свидетельствующие о персистенции ВГА и возможности перехода ГА в хроническую форму.
В научной литературе продолжает дискутироваться вопрос о возможности развития хронического течения ГА. По данным японских исследователей, вирус ГА может выделяться во внешнюю среду в течение многих недель после начала заболевания. Описан случай выявления у больного анти-HAVIgM через 31 мес от начала болезни. У пациента при этом наблюдалась умеренная гиперфер-ментемия, при биопсии печени были найдены признаки воспалительной активности.
КЛИНИКА
Продолжительность инкубационного периода при ГА колеблется от 7 до 50 дней, составляя в среднем около 1 мес.
Классификация клинических проявлений и исходов вирусного гепатита А [7, 36]
■ По выраженности клинических проявлений:
• клинические варианты: желтушный, безжелтушный, стертый;
• субклинический (инаппарантный) вариант.
■ По длительности и цикличности течения:
• острое (до 3 мес);
• затяжное (более 3 мес);
• с рецидивами, обострениями (клиническими,
ферментативными).
■ Формы по тяжести:
• легкая;
• среднетяжелая;
• тяжелая;
• фульминантная (молниеносная).
■ Осложнения:
• печеночная кома;
• функциональные и воспалительные заболевания
желчных путей.
■ Исходы:
• выздоровление;
• затянувшаяся реконвалесценция.
Классическим, хотя и не самым частым, считается желтушный вариант ГА, протекающий циклически, при ко-
тором вслед за инкубационным периодом следует пред-желтушный [7, 9, 27].
Болезнь обычно начинается остро с повышения температуры тела до 38-39 °С, симптомов интоксикации (головная боль, головокружение, необъяснимая слабость, ощущение разбитости, ломота в мышцах, костях, суставах и др.) и диспепсического синдрома (снижение аппетита, тошнота, горечь во рту, отрыжка, рвота, тяжесть в эпигастральной области и правом подреберье, задержка или послабление стула). Одновременно, а иногда раньше диспепсических могут появиться незначительно выраженные катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей (першение в горле, небольшая боль при глотании и др.), что нередко является основанием для ошибочного диагноза «ОРЗ».
У детей возможны интенсивные боли в животе, имитирующие острый аппендицит, желчную колику; для взрослых они не характерны [24].
В конце преджелтушного периода, продолжительность которого чаще всего составляет от 3 до 7 дней (с колебаниями от 2 до 14 дней), моча становится темно-желтой, а кал - осветленным. Однако эти очень важные для своевременной диагностики гепатита А симптомы могут быть не замечены больными. В отдельных случаях возможет кожный зуд.
У детей уже в преджелтушном периоде может быть выявлено увеличение печени.
В сыворотке крови заболевших ГА в преджелтушном периоде значительно (в 10 раз и более) повышается активность аминотрансфераз - АЛТ и АСТ, а в моче увеличивается содержание уробилина.
Через 3-5 дней от дебюта болезни температура тела обычно нормализуется, но появляется иктеричность -вначале склер, затем кожи. Начинается желтушный период. Впрочем, в 2-5% случаев описанные выше симптомы преджелтушного периода отсутствуют, тогда ГА начинается сразу с изменения окраски кала и желтушного окрашивания склер.
Обычно с появлением желтухи самочувствие больных довольно быстро начинает улучшаться, нормализуется температура тела, через несколько дней исчезают все симптомы преджелтушного периода. Дольше остальных сохраняются слабость и снижение аппетита. В последние годы нередко у больных ГА на фоне появившейся желтухи продолжается лихорадка и нарастают симптомы интоксикации; чаще это бывает у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией или наркотической зависимостью.
Желтуха при ГА нарастает быстро, как правило достигая максимума симптоматики за 3-5 дней. В последующие 5-10 дней сила остается той же, а затем ее интенсивность снижается. В среднем продолжительность желтушного периода составляет около 2 нед. При осмотре больного в этом периоде выявляется увеличение печени, она уплотнена, с закругленным краем, чувствительна при пальпации; в 10-20% случаев отмечается увеличение селезенки (чаще у детей). На высоте желтухи характерна брадикардия.
По мере уменьшения интенсивности желтухи нормализуется окраска кала и мочи, а размеры печени постепенно уменьшаются до нормальных.
В желтушном периоде сохраняется выраженная ги-перферментемия (активность аминотрансфераз в 10100 раз выше нормы) с преимущественным повышением активности АЛТ по сравнению с АСТ (коэффициент де Ритиса соответственно всегда менее 1). Гипербилиру-бинемия обычно умеренная и непродолжительная, обусловлена преимущественно связанной фракцией билирубина. Характерно значительное повышение показателя тимоловой пробы, который может остаться измененным длительное время, в том числе в период реконвалесцен-ции. В гемограмме отмечают нормоцитоз или лейкопению, относительный лимфоцитоз. СОЭ - в норме. С первых дней желтушного периода в моче появляются желчные пигменты (билирубин).
Период реконвалесценции, как правило, характеризуется достаточно быстрым исчезновением клинических и биохимических признаков вирусного гепатита, в частности гипербилирубинемии. Позднее нормализуются показатели активности АЛТ и АСТ; повышение тимоловой пробы может сохраняться долго, до нескольких месяцев. Самочувствие переболевших ГА, как правило, бывает удовлетворительным, но могут выявляться быстрая утомляемость после физической нагрузки, неприятные ощущения, тяжесть в животе после еды, иногда сохраняется незначительное увеличение печени. Продолжительность этого периода в большинстве случаев не превышает 3 мес. В некоторых случаях период реконвалесценции может затягиваться до 6-8 мес и более [9, 24].
Возможны обострения (ферментативные или клинические), а также рецидивы. Последние возникают обычно у лиц 20-40 лет и протекают, как правило, легче, чем первая волна заболевания. Впрочем, опубликованы сообщения о рецидивах с развитием острой почечной недостаточностью, а также летальным исходом. При рецидивирующем ГА у детей наблюдается задержка выработки анти-ВГА класса ^А, которые, вероятно, ответственны за элиминацию вируса [11].
Известно, что вирус ГА, как и другие вирусы, может стать триггером для развития аутоиммунных нарушений, которые на определенном этапе могут приобретать самостоятельное значение и требовать корригирующей терапии [2].
Описанный выше желтушный вариант ГА чаще всего протекает в легкой или среднетяжелой форме. Тяжелая форма ГА встречается не более чем у 1% больных, преимущественно у лиц старше 40 лет, а также у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией или наркотической зависимостью, при сочетании ГА с острым или хроническим вирусным гепатитом иной этиологии (В, С, D). У детей тяжелая форма ГА регистрируется в период полового созревания, а также на фоне ожирения и отягощенного аллергологического анамнеза [24].
Как и при других острых вирусных гепатитах, основным критерием тяжести ГА является синдром интоксикации, который состоит из разных по степени выраженности
признаков: общая слабость, адинамия, головокружение, диспепсические расстройства, вегетососудистые нарушения, в отдельных случаях - помрачнение сознания.
Фульминантная (молниеносная) форма ГА с развитием острой печеночной недостаточности и энцефалопатии встречается редко (0,1-0,8% всех случаев). Исходом может быть как смерть (у детей - в 0,01-0,3%, у взрослых старше 40 лет - в 2% случаев, чаще при условии сочетания данной патологии с хроническим вирусным гепатитом В и С), так и полное выздоровление [3, 11].
В США во всех возрастных группах до 49 лет показатель смертности от ГА составляет менее 5 человек на 1000 и почти 17 в группе лиц более старших возрастов [30].
В настоящее время существует достаточное количество научных публикаций, описывающих случаи фуль-минантного гепатита А [10, 36]. Во время шанхайской вспышки гепатита А было зарегистрировано 47 случаев смерти от гепатита А, что составило 0,015% от общего числа заболевших. Чаще фульминантный гепатит А регистрируется у больных хроническим гепатитом В, С, ВИЧ, а также у больных наркоманией. Суперинфицирование ВГА больных хроническим гепатитом В и С вызывает особую тревогу [2]. В последние годы опубликован ряд сообщений, посвященных фульминантному течению ГА. По данным американских авторов, из 295 больных с диагностированной острой печеночной недостаточностью, у 20 пациентов был диагностирован ГА, а у 30 - ГВ. И хотя в целом частота развития фульминантного течения ГА низкая и составляет <1,5%, все же такая форма возможна и требует от клиницистов определенной настороженности.
Иногда ГА сопровождается выраженным холеста-тическим компонентом, при этом желтушный период удлиняется до нескольких месяцев, интенсивность желтухи велика, болезнь сопровождается мучительным кожным зудом, а в сыворотке крови значительно повышается активность щелочной фосфатазы.
Синдром холестаза характерен и для ГА с аутоиммунным компонентом, сочетаясь в этом случае с другими системными иммунными нарушениями, такими как васкулит, нефрит, полиартралгия, тромбоцитопеническая пурпура, острая гемолитическая анемия, лихорадка. В сыворотке крови появляются криоглобулины и ревматоидный фактор, повышены показатели циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), гамма-глобулиновой фракции белкового спектра, могут выявляться аутоантитела (в частности, к гладкой мускулатуре).
Безжелтушный вариант характеризуется теми же клиническими и лабораторными признаками, что и желтушный, однако отсутствие одного из самых заметных проявлений гепатита - желтухи и, соответственно, гипер-билирубинемии - затрудняет диагностику.
Клиническая симптоматика безжелтушного варианта соответствует проявлениям начального периода классического желтушного варианта. Возможны кратковременное повышение температуры тела, диспепсические явления, слабость, катаральный синдром и др. в течение 3-5 дней.
Увеличивается и становится слегка болезненной при пальпации печень, может быть потемнение мочи. Выявляется гиперферментемия, показатели АЛТ и АСТ повышаются почти так же существенно, как и при желтушном варианте, увеличивается показатель тимоловой пробы. Безжелтушный вариант развивается во много раз чаще, чем желтушный, однако регистрируется редко, обычно только при целенаправленном обследовании детских коллективов и в эпидемических очагах гепатита А. Чем младше ребенок, тем больше вероятность именно безжелтушного варианта ГА; у подростков и взрослых преобладает желтушный вариант.
При субклиническом (инаппарантном) варианте, в отличие от безжелтушного и стертого, самочувствие заболевших вообще не нарушается, печень не увеличивается, желтуха не появляется, но показатели активности АЛТ и АСТ повышены, в сыворотке крови определяются специфические маркеры гепатита А.
В последние годы наблюдался рост заболеваемости не только гепатитом А, но и вирусными гепатитами другой этиологии (В и С прежде всего), а также ВИЧ-инфекцией, следствием является учащение случаев гепатитов смешанной этиологии, отличающихся по течению и исходам от моноинфекции, вызванной HAV [2, 14, 37].
Частота присоединения гепатита А к хроническим гепатитам В и С составляет от 1 до 4,8% (в Москве и Санкт-Петербурге - 11-16,3%). В РФ, по оценкам экспертов, общее число лиц, инфицированных вирусами гепатита В и С, может достигать 8-10 млн. Не менее 30-40% из них могут быть восприимчивы к гепатиту А.
Волнообразная гиперферментемия у реконвалесцен-тов ГА с НСТ-инфекцией наблюдается почти в 70% случаев в течение 6 мес и в 40% - до года. С другой стороны, при коинфекции ВГА и ВГС выявлено конкурирующее взаимодействие вирусов, что приводит к временному подавлению репликации НСТ.
ГА на фоне хронической инфекции вирусом гепатита В характеризуется пролонгированным течением и стойкими остаточными явлениями [30].
У ВИЧ-инфицированных острый период ГА не имеет каких-либо примечательных особенностей.
ГА и хроническая алкогольная интоксикация оказывают взаимоотягощающее влияние. При таком сочетании ГА протекает тяжело, лихорадка может продолжаться более 2 нед на фоне желтухи, нередко наблюдается сочетание клинических признаков ГА и алкогольного абстинентного синдрома вплоть до метаалкогольного психоза; часто развивается декомпенсация алкогольной болезни печени, возможен летальный исход.
Осложнения для гепатита А не характерны, самое тяжелое из них - печеночная кома - встречается очень редко. Среди возможных осложнений следует иметь в виду функциональные и воспалительные заболевания желчных путей. У лиц с нарушением функции Т-супрессоров во время и/или после перенесенного ГА может развиться активный аутоиммунный гепатит первого типа.
Летальный исход от ГА представляет исключительную редкость, но тем не менее возможен у лиц старших воз-
растных групп и пациентов с предшествующими заболеваниями печени (алкогольной болезнью печени, хроническими гепатитами различной этиологии). Причиной смерти может быть отек мозга у больных с острой печеночной недостаточностью, острая печеночная энцефалопатия (ОПЭ).
ДИАГНОСТИКА
Диагноз ГА устанавливают с учетом клинических, эпидемиологических и лабораторных данных [3, 7, 20, 36]. Основанием для предположения наличия ГА являются:
■ острое начало болезни с высокой температурой тела, диспепсическими и астеновегетативными явлениями;
■ короткий преджелтушный период;
■ увеличение печени;
■ улучшение самочувствия и нормализация температуры при появлении желтухи;
■ гиперферментемия (АЛТ, АСТ) с коэффициентом де Ритиса менее 1;
■ гипербилирубинемия (преимущественно за счет связанной фракции);
■ высокий показатель тимоловой пробы;
■ указание на контакт с больным(и) желтухой за 7-50 дней до начала симптоматики или употребление сырой воды из случайных источников, немытых овощей, фруктов и т.д.; случаи ГА в коллективе, местности, где находился пациент, в соответствующие инкубационному периоду сроки, выезд в страны Африки, Азии, Латинской Америки.
Специфическим маркером ГА («золотым стандартом») служат антитела (иммуноглобулины) к вирусу гепатита А класса М (анти-HAVIgM), выявляемые методом иммуно-ферментного анализа (ИФА) в сыворотке крови с первых дней болезни и далее в течение 3-6 мес [19, 20]. Эти антитела («ранние») вырабатываются у всех больных ГА независимо от клинического варианта и формы тяжести; их обнаружение - ранний и надежный диагностический тест, позволяющий не только подтвердить клинический диагноз ГА, но и выявить его безжелтушный, стертый и субклинический варианты. Через 6-8 мес анти-HAVIgM не выявляются. Синтез специфических «поздних» анти-HAVIgG начинается со 2-3-й недели заболевания, их титр нарастает медленно и достигает максимума через 4-6 мес, после чего снижается, но в течение нескольких десятилетий (возможно, в течение всей жизни), они выявляются методом ИФА. Анти-HAVIgG выявляются у значительной части взрослых людей, что считается доказательством перенесенного ранее ГА и свидетельствует об иммунитете к этой инфекции.
Анти-HAVIgG вырабатываются также у лиц, вакцинированных против ГА.
В последние годы появилась возможность тестирования РНК HAV с помощью молекулярно-генетических методов (ПЦР). РНК HAV в сыворотке крови может быть выявлена за несколько дней до повышения активности АЛТ, т.е. ПЦР - высокоспецифичный ранний метод диагностики ГА, но на практике пока используемый редко.
Серологические маркеры при НАУ-инфекции
Серологические маркеры при НАV-инфекции приведены на рисунке.
Лечение. Больные гепатитом А, протекающим в легкой форме, могут лечиться на дому, остальные подлежат госпитализации и лечению в инфекционных больницах или отделениях. Этиотропная терапия не разработана, противовирусные препараты не используются.
При легкой форме ограничиваются базисной терапией, которая включает соответствующую диету и щадящий физический режим. Из рациона исключают жареные, копченые, маринованные блюда, тугоплавкие жиры (свинина, баранина). Категорически запрещается алкоголь в любых видах. Рекомендуется обильное питье (до 2-3 л в сутки) некрепко заваренного чая с молоком, медом, вареньем, а также отвара шиповника, свежеприготовленных фруктовых и ягодных соков, компотов, щелочных минеральных вод.
Больным среднетяжелой формой ГА с целью дезинтоксикации назначают энтеросорбенты (энтеродез, энтерос-гель и др.), а при тошноте и отказе от питья - внутривенно капельно 5% раствор глюкозы, раствор Рингера и др.; при тяжелой форме проводится интенсивная патогенетическая терапия, включая плазмаферез. В случаях с выраженным холестатичесим синдромом рекомендуются жирорастворимые витамины А и Е, энтеросорбенты, препараты урсоде-зоксихолиевой кислоты [7, 13, 36].
Пациентам с ГА и хронической алкогольной интоксикацией показан адеметионин в первые 2 нед внутривенно по 800-1600 мг ежедневно, затем по 2-4 таблетки в день.
Потребность в витаминах должна обеспечиваться за счет натуральных пищевых продуктов. Если это невозможно, дополнительно назначаются поливитаминные препараты.
Необходимо следить за ежедневным опорожнением кишечника. При запорах следует использовать лактулозу, дозу которой подбирают индивидуально (30-60 мл/сут) таким образом, чтобы стул был ежедневно, оформленный или кашицеобразный.
Выписка из стационара производится при хорошем самочувствии, отсутствии желтухи, уменьшении печени до нормальных размеров (или явной тенденции к таковым), улучшении биохимических показателей (по сравнению с периодом разгара заболевания). Допускается остающееся повышение активности аминотрансфераз до уровней 3-5 N.
Диспансеризация. Все реконвалесценты ГА должны находиться на диспансерном наблюдении в течение 3-6 мес (в зависимости от их самочувствия, скорости нормализации размеров печени и динамики результатов биохимических исследований). При отсутствии у рекон-валесцентов каких-либо клинических и лабораторных отклонений от нормальных показателей они могут быть сняты с учета с рекомендацией освобождения от тяжелой физической работы и занятий спортом. После выписки из стационара в течение 6 мес противопоказаны профилактические прививки, кроме (при наличии показаний) противостолбнячного анатоксина и антирабической вакцины. В течение полугода после перенесенного ГА нежелательно проведение плановых операций и противопоказано назначение гепатотоксичных медикаментов.
При возобновлении у реконвалесцента ГА желтухи и гиперферментемии (АЛТ, АСТ) необходима повторная госпитализация для дифференциальной диагностики возможного рецидива ГА от манифестации гепатита иной этиологии (в том числе аутоиммунного). Реконвалесцентам со стойким умеренным повышением активности АЛТ и АСТ целесообразно назначение одного из гепатопротекторов: фосфоглива по 1 капсуле 3 раза в сутки, силимарина (си-либинина, карсила), эссенциале Н по 1-2 капсуле 3 раза в сутки, адеметонина по 2-4 таблетке в сутки, урсодезокси-холиевой кислоты по 15 мг/кг/сут.
Прогноз при ГА благоприятный. В подавляющем большинстве случаев наступает полное выздоровление в течение 1-3 мес после выписки из стационара. Среди других исходов ГА возможны остаточные явления в виде затянувшейся реконвалесценции (на протяжении 3-6 мес сохраняются астенический синдром, функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта, небольшое повышение активности аминотрансфераз и/или тимоловой пробы). В некоторых случаях в периоде реконвалесценции ГА впервые проявляется синдром Жильбера. Кроме того, после перенесенного ГА могут выявиться дис-кинезия или воспаление желчевыводящих путей.
В любом случае гепатит А, протекающий в виде моноинфекции, заканчивается полным выздоровлением. Перехода в хроническую форму не происходит [3, 36].
Профилактика ГА, как и других кишечных инфекций, включает санитарно-гигиенические мероприятия (в том числе соблюдение личной гигиены, употребление только кипяченой воды), обеспечение населения доброкачественными питьевой водой и продуктами питания, надлежащую утилизацию сточных вод.
Специфическая профилактика заключается в назначении инактивированных вакцин.
В профилактике ГА наиболее эффективным мероприятием является именно вакцинация, а не пассивная профилактика иммуноглобулином, назначавшаяся прежде [20, 46]. Появление вакцин против ГА - большое достижение медицинской науки. Впервые вакцина против гепатита А была создана нашим соотечественником М.С. Балаяном [20, 30].
Наиболее распространена в мире, в том числе в России, вакцина «Хаврикс» [8, 20, 38]. В РФ в настоящее время
применяют 4 инактивированные вакцины против ГА («Хаврикс», созданная впервые в 1992 г. фирмой «ГлаксоСмит-Кляйн» и с 2008 г. производимая в России; в дальнейшем появились французская вакцина «Аваксим», американская «Вакта» и отечественная «Геп-А-ин-ВАК», разработанная под руководством академика РАМН М.С. Балаяна, используемая в практике с 1997 г. и называемая «АЛЬГАВАК» с 2011 г.). Все эти вакцины получены путем культивирования ВГА на определенных культурах тканей с последующей его инактивацией.
Применяют двукратное введение вакцины против ГА, что обеспечивает длительную (до 25 лет) защиту. Обычно ее вводят с интервалом в 6 мес, но для некоторых вакцин (например, при использовании вакцины «Хаврикс») этот интервал может быть увеличен до 60 мес. Многочисленные исследования доказали безопасность и слабую реак-тогенность используемых вакцин против ГА, а также отсутствие поствакцинальных осложнений. Первоначально эти вакцины применяли селективно (в России с 2001 г. по эпидемическим показаниям). В Национальный календарь профилактических прививок вакцинация против ГА была включена только для отдельных групп риска по эпидемическим показаниям [23]. Вакцинация назначается детям с 3 лет, проживающим на территориях с высоким уровнем заболеваемости гепатитом А; медицинским работникам, воспитателям и персоналу детских дошкольных учреждений; работникам сферы общественного питания; рабочим, обслуживающим водопроводные и канализационные сооружения; лицам, выезжающим в гиперэндемичные по ГА регионы и страны, а также бывшим в очаге гепатита А и контактировавшим с зараженными.
Вакцинируются и воинские контингенты, дислоцированные в полевых условиях. Вакцинация против гепатита А показана также пациентам с хроническими заболеваниями печени (в том числе бессимптомным «носителям» НВэАд и больным хроническими гепатитами В и С) [2, 15, 16, 28].
Иммунизируют лиц, составляющих «группы риска», кроме того, с большой эффективностью вакцинацию используют для купирования вспышек ГА (что позволило полностью исключить использование для этой цели иммуноглобулины). Результаты применения вакцины «Хаврикс» для быстрого купирования вспышки среди российских миротворцев, находившихся в Косове в 1999 г., и в Москве в 2010 г., а также других вакцин во время вспышки гепатита в Нижнем Новгороде, наводнении в Краснодарском крае и не только, убедительно доказали это [12, 32, 34]. Во многом успех купирования вспышек ГА при своевременном проведении вакцинации связан с быстрым (уже на 10-12-й день) появлением в крови у большинства привитых специфических антител в защитной концентрации, что дает возможность опередить начало развития инфекционного процесса [8, 11, 17, 18].
Плановая вакцинация против ГА в Российской Федерации набирает темпы, но их нельзя признать достаточными и они нуждаются в ускорении [4, 16, 18, 25, 33].
Результаты математического моделирования показывают, что средний уровень заболеваемости вирусным гепатитом А в России в ближайшем будущем, учитывая
динамику изменений в демографической структуре населения, может вернуться к значениям 1980 гг.
На всех конгрессах педиатров России в 2010-2013 гг., многих научно-практических конференциях в регионах, заседании Общественной палаты в июне 2009 г. было поддержано предложение о как можно более скором расширении отечественного календаря профилактических прививок и включении в этот календарь вакцинации против ГА. Накопленный за рубежом и в ряде регионов России серьезный опыт проведения плановой иммунизации против этой инфекции убедительно свидетельствует о ее
эффективности и необходимости скорейшего решения этого вопроса [16, 20, 21, 25, 48]. В связи с разработкой вакцин против ГА появилась уникальная возможность перевести эту инфекцию в разряд управляемых средствами специфической профилактики.
Реализация программ широкомасштабной плановой иммунизации детей способна обеспечить дальнейший значительный прогресс в борьбе с данной инфекцией в нашей стране. При этом, учитывая высокую стойкость поствакцинального иммунитета, добиться снижения заболеваемости ГА до спорадических случаев - вполне реальная задача.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Кареткина Галина Николаевна - заслуженный врач РФ, кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Балаян М.С. Гепатит А: вчера, сегодня, завтра // Медицина для всех. - 1999. - Т. 2, № 13ю - С. 22-25.
2. Блохина Н.П., Воронкова Н.В., Малышев Н.А. Современные клинические аспекты гепатита А у взрослых. Материалы к научно-практической конференции «Гепатит А: эпидемиология, диагностика, лечение и вакцинопро-филактика». - М., 2002. - С 33-38.
3. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. - М.: М-Вести, 2002. - 416 с.
4. Брико Н.И., Миндлина А.Я., Полибин Р.В. Особенности проявлений эпидемического процесса и реализация программы иммунопрофилактики вирусного гепатита А в рамках Московского регионального календаря прививок // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. -
2012. - № 7. - С. 23-27.
5. Гепатит А. Информационный бюллетень ВОЗ. -
2013. - № 328.
6. Горчакова О.В., Эсауленко Е.В., Мукомолов С.Л. Длительность циркуляции РНК вируса в крови больного гепатитом А // Журн. микробиол. - 2007. - № 5. - С. 20-23.
7. Инфекционные болезни: Национальное руководство / Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. - М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2009. - 1056 с.
8. КаираА.Н. Особенности эпидемиологии и вакцино-профилактики гепатита А на территории Московской области. Материалы к научно-практической конференции «Гепатит А: эпидемиология, диагностика, лечение и вакцинопрофилактика». - М., 2002. - С. 70-75.
9. Кареткина Г.Н. Вирусный гепатит А: современные особенности клиники, диагностики и профилактики // Леч. врач. - 2010. - № 10. - С. 20-24.
10. Кареткина Г.Н., Климова Е.А., Чешик Д.С. Вирусные гепатит А - новый облик «старой» болезни. Тезисы докладов VI Всероссийской конференции «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». - М., 2005. - С. 127-128.
11. Каретный Ю.В., Каганов Б.С., Добротворский И.Л. Вирусный гепатит А: состояние проблемы // Вопр. соврем. педиатрии. - 2004. - Т. 3, прил. 4. - С. 70-76.
12. Княгина О.Н., Окунь И.Н., Погодина В.Л. Опыт купирования водной вспышки гепатита А с использованием экстренной вакцинопрофилактики в крупном промышленном городе // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2012. - № 7. - С. 60-62.
13. Лекции по инфекционным болезням. - 3-е изд. / Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. - М.: Медицина, 2007. - 1032 с.
14. Лобзин Ю.В., Волжанин В.М., Огарков П.И. и др. Клинико-эпидемиологические особенности гепатита А в Российской армии. Материалы к научно-практической конференции «Гепатит А: эпидемиология, диагностика, лечение и вакцинопрофилактика». - М., 2002. - С. 19-25.
15. Лошкарева В.Н., Семериков В.В., Софронова Л.В. и др. Эпидемиологическая эффективность вакцинопрофилактики гепатита А у детей с хроническими гепатитами // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2012. -№ 7. - С. 109-112.
16. Лошкарева В.Н., Семериков В.В., Софронова Л.В. Сравнительная оценка эпидемиологической и экономической эффективности разных стратегий вакцинопрофилактики гепатита А // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2012. - № 7. - С. 98-104.
17. Лыткина И.Н., Зайцев Б.Е., Солодовников Ю.П. и др. Результаты вакцинации против гепатита А в эпидемических очагах в коллективах детей и подростков. Материалы к научно-практической конференции «Гепатит А: эпидемиология, диагностика, лечение и вакцинопрофилактика». - М., 2002. - С. 64-69.
18. Лыткина И.Н., Шулакова Н.И., Филатов Н.Н. и др. Профилактика гепатита А в Москве // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2012. - № 7. - С. 18-22.
19. Михайлов М.И. Современное состояние проблемы гепатита А. Материалы к научно-практической конфе-
ренции «Гепатит А: эпидемиология, диагностика, лечение и вакцинопрофилактика». - М., 2002. - С. 5-11.
20. Михайлов М.И., Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г. Энтеральные вирусные гепатиты (этиология, эпидемиология, диагностика, профилактика) - М.: ВУНМЦ Росздрава, 2007. - 352 с.
21. Мукомолов С.Л.,Левакова И.А., СталевскаяА.В. Возрастная характеристика эпидемиологического процесса гепатита А в федеральных округах России в современный период. Обоснования необходимости введения плановой вакцинопрофилактики гепатита А у детей // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2012. - № 7. - С. 13-17.
22. Мукомолов С.Л., Сталевская А.В., Железнова Н.В. и др. Некоторые особенности эпидемического процесса гепатита А, определяющие стратегии профилактики и контроля этой инфекции на современном этапе // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2012. -№ 7. - С. 113-117.
23. Национальный календарь профилактических прививок и календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям Российской Федерации. Приказ минздравсоцразвития от 31.01.2011 г. № 51н. - М., 2011.
24. РейзисА.Р. Клиника, диагностика и лечение гепатита А у детей. Материалы к научно-практической конференции «Гепатит А: эпидемиология, диагностика, лечение и вакцинопрофилактика». - М., 2002. - С. 39-45.
25. Романенко В.В., Юровских А.И., Анкудинова А.В. и др. Эпидемиологические особенности гепатита А в условиях плановой иммунизации в Свердловской области // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. -2012. - № 7. - С. 86-92.
26. Руководство по вирусологии: Вирусы и вирусные инфекции человека и животных / Под ред. Д.К. Львова. - М.: Медицинское информационное агентство, 2013. - 1200 с.
27. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. Ю.В. Лобзина. - СПб.: Фолиант, 2000. - С. 362.
28. Сагалова О.И. Иммунопрофилактика гепатита А при хронических заболеваниях печени // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2012. - № 7. - С. 104-109.
29. Санитарно-эпидемиологическое правила СП 3.12825-10 «Профилактика вирусного гепатита А» (утверждены постановлением главного государственного санитарного врача Российской Федерации № 190 от 30.12.2010).
30. Франсис Андре, Пьер Ван Дамм, Ассад Сафари и др. Инактивированная вакцина против гепатита А: иммуно-генность, эффективность, безопасность и рекомендации к применению // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2002. - № 11. - С. 10-14.
31. Чуланов В.П., Неверов А.Д., Карандашова И.В. и др. Молекулярно-генетические исследования в эпидемиологии вирусных гепатитов: достижения и перспективы // Эпидемиология и инфекционные бол. - 2014. - № 2. - С. 28-32.
32. Шахгильдян И.В. Результаты применения вакцины HAVRIX для профилактики и купирования вспышек гепатита А. Материалы к научно-практической конференции «Гепатит А: эпидемиология, диагностика, лечение и вак-цинопрофилактика». - М., 2002. - С. 46-55.
33. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Ершова О.Н. и др. Современная стратегия контроля за гепатитом А: опыт проведения плановой вакцинации в рамках регионального календаря профилактических прививок // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2012. - № 7. - С. 9-12.
34. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Попова У.Е. и др. Эффективность вакцинации против гепатита А для профилактики и купирования вспышек этой инфекции // Бюлл. «Мир вирусных гепатитов». - 2006. - № 3. - С. 2-8.
35. Шляхтенко Л.И. Вирусный гепатит А в России: современное состояние // Медицина для всех. - 2001. -№ 1. - С. 28-32.
36. Ющук Н.Д., Климова ЕА., Знойко О.О. и др. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. - М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2012. - 160 с.
37. Ющук Н.Д., Цыганова Е.В., Знойко О.О. и др. Острый гепатит неуточненной этиологии: этиологическая структура и клинико-лабораторные особенности // Экспер. и клин. гастроэнтерол. - 2009. - № 8. - С. 12-18.
38. Abarca K., Ibanes I., Ftores J. et at. Efficacy of hepatitis A vaccination in children aged 12 to 24 months // Arch. Med. Res. - 2001. - Vol. 32, N 5. - P. 468-472.
39. Bower W.A., Nainan O.V., Margotis H.S. Duration of viremia in hepatitis A infection // J. Infect. Dis. -
2000. - Vol. 182, N 1. - P. 12-17.
40. Costa-Mattioti M., Monpoeho S., Nicand E. et at. Quantification and duration of viraemia during hepatitis A infection as determined by real-time RT-PCR // J. Viral Hepat. - 2002. - Vol. 9, N 2. - P. 101-106.
41. Davidkin I., Zheteznova N., Jokinen S. et at. Molecular epidemiology of hepatitis A in St. Petersburg, Russia, 19972003 // J. Med. Virol. - 2007. - Vol. 79. - P. 657-662.
42. Giberto Vaughan, Livia Maria Goncatves Rossi, Joseph C. Forbi et at. Hepatitis A virus: Host interactions, molecular epidemiology and evolution // Infect. Genet. Evol. - 2014. - Vol. 21. - P. 227-243.
43. http://www.rospotrebnadzor.ru/news
44. http://www.who.int
45. Jee Y.M., Go U., Cheon D. et at. Detection of hepatitis A virus from clotting factors implicated as a source of HAV infection among haemophilia patients in Korea // Epidemiol. Infect. - 2006. - Vol. 134, N 1. - P. 87-93.
46. Kaic B., Borcic B., Ljubicic M. et at. Hepatitis A control in a refugee camp by active immunization // Vaccine. -
2001. - Vol. 19, N 27. - P. 3615-3619.
47. Korsaya L.I., Lapin B.A., Shevtsova Z.V., Kritova R.I. Spontaneous and experimental hepatitis A in Old World monkeys are the models of human hepatitis A // Baltic J. Lab. Anim. Sci. - 2001. - Vol. 11. - Р. 135-141.
48. Lopatco P.L., Satferas L., Barduti S. et at. Hepatitis A and B children and adolescents-what can we learn Puglia (Italy) and Catalonia (Spain)? // Vaccine. - 2001. - Vol. 19. - P. 470.
49. Mukomotov, S., Kontio, M., Zheteznova N et at. Increased circulation of hepatitis A virus genotype IIIA over the last decade in St Petersburg, Russia // J. Med. Virol. - 2012. - Vol. 84. - P. 1528-1534.
50. Nainan, O.V., Armstrong, G.L., Han X.H. et at. Hepatitis a molecular epidemiology in the United States,
1996-1997: sources of infection and implications of vaccination policy // J. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 191. -P. 957-963.
51. Ngui, S.L., Granerod, J., Jewes, L.A. et al. Outbreaks of hepatitis A in England and Wales associated with two cocirculating hepatitis A virus strains // J. Med. Virol. -2008. - Vol. 80. - P. 1181-1188.
52. O'Donovan D., Cooke R.P., Joce R. et al. An outbreak of hepatitis A amongst injecting drug users // Epidemiol. Infect. - 2001. - Vol. 127, N 3. - P. 469-473.
53. Perrett K., Granerud J., Crowcroft N., Carlisle R. Changing epidemiology of hepatitis A: should we be doing more to vaccinate injecting drug users? // Commun. Dis. Public Health. - 2003. - Vol. 6. - P. 97-100.
54. Roy K., Howie H., Sweeney C. et al. Hepatitis A virus and injecting drug misuse in Aberdeen, Scotland: a case control study // J. Viral Hepat. - 2004. - Vol. 11. - P. 277-282.
55. Spada E., Genovese D., Tosti M.E. et al. An outbreak of hepatitis A virus infection with a high case-fatality
rate among injecting drug users // J. Hepatol. - 2005. -Vol. 43. - P. 958-964.
56. Stene-JohansenK., Jonassen T.,SkaugK. Characterization and genetic variability of hepatitis A virus genotype IIIA // J. Gen. Virol. - 2005. - Vol. 86. - P. 2739-2745.
57. Syed N.A., Hearing S.D., Shaw I.S. et al. Outbreak of hepatitis A in the injecting drug user and homeless populations in Bristol: control by a targeted vaccination programme and possible parenteral transmission // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003. - Vol. 15. - P. 901-906.
58. Tjon G.M., Gotz H., Koek A.G. et al. An outbreak of hepatitis A among homeless drug users in Rotterdam, The Netherlands // J. Med. Virol. - 2005. - Vol. 77. - P. 360-366.
59. Vong S., Fiore A.E., Haight D.O. et al. Vaccination in the county jail as a strategy to reach high risk adults during a community-based hepatitis A outbreak among methamphetamine drug users // Vaccine. - 2005. -Vol. 23. - P. 1021-1028.
