CC BY
216
Вакцинация в современном мире
В.Ф. Учайкин, Т.В. Чередниченко, О.Б. Ковалев
Российский государственный медицинский университет, Москва
Клиническое течение, отдаленные последствия и исходы гепатита А у детей
Контактная информация:
Учайкин Василий Федорович, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, заведующий кафедрой инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
Адрес: 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., д. 1, тел.: +7 (495) 236-25-51, e-mail: [email protected], [email protected] Статья поступила: 15.02.2009 г., принята к печати: 04.05.2009 г.
Гепатит А является наиболее распространенным вирусным заболеванием печени у человека. Доля этого гепатита в общей структуре вирусных гепатитов составляет не менее 90%. Гепатит А, как правило, проходит самостоятельно. После перенесенного заболевания формируется пожизненный иммунитет. В то же время, гепатит А имеет большое клиническое значение у детей. Вирус гепатита А обусловливает как развитие клинически яркого острого заболевания, так и бессимптомной инфекции. Бессимптомная форма гепатита А встречается как правило, у детей младшего возраста. Гепатит А острого течения заканчивается обычно полным выздоровлением в течение 2-3 мес или приобретает затяжное течение — состояние, при котором вирус медленно элиминируется и функции печени восстанавливаются тоже очень долго в течение 5-6 мес. Гепатит А не ведет к развитию хронической инфекции, но осложнения возможны. Из 1158 детей, пролеченных в клинике, у 85,7% наблюдалось поражение желчевыводящих путей, у 76,7% — поражение двенадцатиперстной кишки, у 4,5% — остаточный фиброз печени. Таким образом, гепатит А является значимым заболеванием детского возраста и может привести к значительному клиническому или экономическому ущербу. Внедрение в России программы универсальной массовой вакцинации приведет к снижению количества случаев, отдаленных эффектов и осложнений гепатита А у детей.
Ключевые слова: гепатит А, дети, исходы, ущерб, программа вакцинопрофилактики.
Гепатит А — острая, циклически протекающая инфекционная болезнь, вызываемая РНК-содержащим вирусом из семейства РюогпачШае, рода НераШГив, передающаяся энтеральным путем, характеризующаяся кратковременными симптомами интоксикации, нарушением печеночных функций и доброкачественным течением.
Гепатит А является наиболее распространенным вирусным заболеванием печени у человека, его доля в общей структуре вирусных гепатитов составляет не менее 90%. Проблема гепатита А относительно хорошо изучена [1-3]. Достаточно полно исследован возбудитель болезни, разработаны критерии клинической и лабора-
V.F. Uchaikin, T.V. Cherednichenko, O.B. Kovalev
Russian State Medical University, Moscow
Clinical course, long-term effects and outcomes hepatitis A in children
Hepatitis A — the most widespread virus disease of the liver in human. In the general structure of virus hepatitis no less than 90% makes hepatitis A. Hepatitis A is usually a self-limiting disease and infection confers lifelong immunity. However, the hepatitis A has of great clinical importance in children. Hepatitis A virus causes both acute disease and asymptomatic infection. The disease is usually asymptomatic in young children. Acute hepatitis A usually lead to full liver recovery during 2-3 months or protracted hepatitis A — a condition in which the virus is slow to clear and the liver takes longer than usual to regain its normal function and can last for up to 5-6 weeks. Hepatitis A does not cause chronic infection, but can lead to some complications. From 1158 children treated for hepatitis A in our clinic, 85,7% has developed affection biliary tracts, 76,7% — affection duodenum, 4,5% — was registered residual liver fibrosis. So, Hepatitis A is a serious disease and can lead to considerable clinical and economical burden. Introduction the mass vaccination programme in Russia will lead to decrease incidence, long-term effects and complications of Hepatitis A in children.
Key words: Hepatitis A, children, outcomes, burden, vaccination programme.
Вакцинация в современном мире
торной диагностики. Хорошо изучены клинические проявления. Установлено, что гепатит А — относительно доброкачественная инфекция, при ней не наблюдается злокачественных форм и хронического гепатита.
Заболевание характеризуется широким диапазоном клинических проявлений: от инаппарантных субклинических форм, протекающих без клинических симптомов, до клинически выраженных форм с яркими симптомами интоксикации и довольно тяжелыми метаболическими нарушениями [2-4].
При типичном течении болезни отчетливо выражена цикличность с последовательной сменой четырех периодов: инкубационного, преджелтушного (продромального), желтушного (разгара) и постжелтушного (реконвалес-центного).
Период реконвалесценции в соответствии с его сущностью часто называют восстановительным в ранние или поздние сроки болезни. Этим подчеркивается его большое клиническое значение, поскольку процесс выздоровления при гепатите А, хотя и является неизбежным, но все же осуществляется многоступенчато и имеет несколько вариантов.
Течение гепатита А по продолжительности может быть острым или затяжным, а по характеру — гладким без обострений, с обострениями, а также с осложнениями со стороны желчных путей и с наслоением интеркуррентных заболеваний.
В основу разграничения острого и затяжного течения положен временной фактор. При остром течении полное восстановление структуры и функции печени наступает через 2-3 мес, тогда как при затяжном течении — через 5-6 мес и даже в более поздние сроки.
Острое течение. По данным нашей клиники, острое течение наблюдается у 96,5% детей с верифицированным гепатитом А. В рамках острого течения может быть очень быстрое исчезновение клинических симптомов, и к концу 2-3 нед болезни наступает полное клиническое выздоровление с нормализацией функционального состояния печени. Однако, может быть и более медленная обратная динамика клинических проявлений с замедленным темпом восстановления функций печени. У этих детей общая продолжительность болезни, хотя и укладывается во временные рамки острого гепатита (2-3 мес), но в течение 6-8 нед после исчезновения желтухи могут оставаться те или иные жалобы (нарушение аппетита, неприятные ощущения в области печени и др.). При этом может сохраняться также увеличение, уплотнение или болезненность печени, редко — увеличение размеров селезенки, неполная нормализация функций печени (по результатам функциональных проб) и др. Среди обследованных нами 1158 детей, перенесших гепатит А, к моменту выписки из стационара (25-30-й день болезни) у 2/3 детей полностью отсутствовали клинические симптомы болезни и происходила нормализация большинства функциональных проб печени. При этом симптомы интоксикации у 73% детей исчезли уже к 10 дню болезни. Желтушность кожных покровов у 70% детей исчезла к 15 дню болезни, у остальных 30% она держалась в виде небольшой иктеричности склер до 25 дня. Полная нормализация показателей пигментного обмена у 2/3 детей наступила к 20 дню, у остальных — к 25-30 дню болезни. Активность печеночно-клеточных ферментов достигала нормальных значений к этому сроку у 54% больных; у 41% детей к этому периоду нормализовались размеры печени, у остальных (59%) край печени хотя и выступал из-под реберной дуги не более чем на 2-3 см, но у большинства из них это увеличение можно было связать с возрастны-
ми особенностями. Через 2 мес от начала заболевания лишь у 14,2% детей, перенесших гепатит А, отмечалась незначительная гиперферментемия (показатели АлАТ превышали нормальные значения не более, чем в 2-3 раза) в сочетании с небольшим увеличением размеров печени (край печени выступал из-под реберной дуги на 1-2 см), повышением тимоловой пробы и явлениями диспротеинемии. Патологический процесс в этих случаях мы расценили как затянувшуюся реконвалесценцию. Дальнейшее течение болезни у большинства этих больных также было доброкачественным. Затяжное течение наблюдалось у 5% больных. Формирования хронического гепатита не отмечалось.
Затяжное течение. По современным представлениям, под затяжным гепатитом следует понимать такой патологический процесс, который характеризуется стойкими клиническими, биохимическими и морфологическими признаками активного гепатита длительностью от 3 до 6-9 мес. При гепатите А затяжной гепатит встречается относительно редко. С.Н. Соринсон наблюдал затяжное течение у 2,7% больных, И.В. Шахгильдян — у 5,1%, П.А. Даминов — у 10%. Относительно широкий диапазон колебаний частоты затяжного течения гепатита А можно объяснить не только разным составом больных, но в первую очередь неодинаковым подходом к его диагностике. К затяжному гепатиту принято относить все случаи заболевания, продолжающиеся от 3 до 6 мес. По нашему мнению, при гепатите А у детей затяжной гепатит следует диагностировать при продолжительности заболевания более 2 мес.
У наблюдавшихся нами больных с затяжным гепатитом А начальные проявления болезни мало чем отличались от таковых при остром гепатите. Заболевание, как правило, начиналось остро, с подъема температуры тела до 38-39°С и появления симптомов интоксикации. Длительность преджелтушного периода в среднем составляла 5 ± 2 дней. С появлением желтухи симптомы интоксикации обычно ослабевали. Максимальной выраженности желтуха достигала на 2-3 день желтушного периода. В большинстве случаев симптомы интоксикации и желтухи исчезали в сроки, соответствующие острому течению болезни. Нарушение цикличности выявлялось лишь в периоде ранней реконвалесценции. При этом длительно оставались увеличенными размеры печени, редко селезенки. В сыворотке крови активность печеночно-клеточных ферментов не обнаруживала тенденции к нормализации, и оставались высокими показатели тимоловой пробы. У четверти больных с отчетливой первоначальной положительной динамикой клинических и биохимических показателей в периоде реконвалесценции вновь повысилась активность АлАТ и фруктозо-1-фосфатальдолазы (Ф-1-ФА) и наросла величина тимоловой пробы, при этом только в единичных случаях появлялась незначительная (количество билирубина не превышало 35 мкмоль/л) и кратковременная желтуха.
Важно подчеркнуть, что затяжной гепатит А у детей, как правило, заканчивается выздоровлением. Среди наблюдавшихся нами 73 детей с затяжным гепатитом А у 63 выздоровление наступило в сроки от 3 до 5 мес и лишь у 6 детей в более поздние сроки, в том числе у 3 детей полное восстановление функции печени наступило на 9-м и даже 12-м мес от начала болезни. Морфологические данные, полученные нами при пункцион-ной биопсии печени на 4-6 мес от начала болезни, свидетельствовали о продолжении воспалительного процесса. Следовательно, фактические данные показывают, что процесс выздоровления при затяжном гепатите А может существенно затягиваться и быть более 6 мес, что дает
_ тм
Хаврикс
Вакцина против Гепатита Л
надежная защита против гепатита А
Для плановой вакцинации и борьбы со вспышками
быстрая и длительная защита после однократной вакцинации гибкая схема ревакцинации (6- 60 мес) специальная педиатрическая дозировка
Хаврикс 720 - детям с 12 месяцев до 16 лет Хаврикс 1440 - лицам старше 16 лет
Инструкция по применению вакцины Хаврикс (в сокращении)
Хаврикс - инактивированная вакцина для профилактики гепатита А Регистрационное удостоверение: П № 013236/01 от 09.08.2007 г.
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: суспензия для внутримышечного введения для детей - 720 ЕД/1 доза. Суспензия для внутримышечного введения для взрослых -1440 ЕД/1 доза.
Хаврикс6 - инактивированная вакцина для профилактики гепатита А, представляющая собой стерильную суспензию инактивированных формальдегидом вирионов гепатита А (штамм НМ175), выращенных в культуре диплоидных клеток человека МВС5, концентрированных и адсорбированных на алюминия гидроксиде. 1,0 мл вакцины содержит 1440 ИФА-единиц антигена вируса гепатита А.
Вспомогательные вещества: алюминия гидроксид - 0,5 мг (сорбент), 2-фено-ксиэтанол - 5 мг (консервант), смесь аминокислот, натрия гидрофосфат, калия дигидрофосфат, полисорбат 20, калия хлорид, натрия хлорид, неоми-цина сульфат (следы), вода для инъекций.
Гомогенная суспензия белого цвета. При стоянии образуются бесцветная надосадочная жидкость и медленно выпадающий осадок белого цвета, легко разбивающийся при встряхивании. Вакцина отвечает всем требованиям Всемирной организации здравоохранения к производству медицинских иммунобиологических препаратов.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Вакцина для профилактики вирусного гепатита А.
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Вакцина Хаврикс9 обеспечивает защиту против гепатита А, формируя специфический иммунитет путем индукции выработки антител против вируса гепатита А (ВГА), а также активации клеточных механизмов иммунитета. Клинические исследования показали, что у 99% вакцинированных через 30 дней после введения первой дозы достигается серопротекция (> 20 мМЕ/мл). Данные, полученные при двукратном введении вакцины с интервалом 6-12 месяцев, позволяют сделать заключение, что 97% привитых через 25 лет после проведения курса будут иметь защитный титр антител (> 20 мМЕ/мл). Установлено, что после введения одной дозы вакцины Хаврикс8 у 79% вакцинированных серопротекция достигается на 13-й день, у 86,3% - на 15-й день, у 95,2% - на 17-й день и у 99% - на 19-й день, т.е. эти временные интервалы короче, чем средний инкубационный период гепатита А (4 недели).
Эффективность вакцины Хаврикс1* была оценена во время вспышек заболевания, поражавших большие группы населения (Аляска, Словакия, США, Великобритания, Израиль, Италия), а также в семейных очагах и организованных детских коллективах. Эти исследования показали, что вакцинация Хаврикс® привела к прекращению вспышек. При охвате прививками не менее 80% восприимчивого контингента купирование вспышки заболевания достигается в течение 4-8 недель. Для обеспечения долговременной защиты следует вводить вторую (ревакцинирующую) дозу в период между 6 и 12 месяцев после введения первой дозы. Было установлено, что ревакцинация, проведенная в период до 12-60 месяцев после вакцинации, индуцирует выработку такого же уровня антител, как и ревакцинация, проведенная через 6-12 месяцев. На основании имеющихся данных можно заключить, что лицам с неизмененным иммунным статусом после проведения курса вакцинации, состоящего из двух доз, нет необходимости проводить дополнительную ревакцинацию.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Профилактика гепатита А с 12-месячного возраста.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Гиперчувствительностъ к какому-либо компоненту вакцины; симптомы гиперчувствительности на предыдущее введение вакцины Хаврикс9. Острые инфекционные и неинфекционные заболевания, обострение хронических заболеваний являются временными противопоказаниями для проведения прививок; при нетяжелых ОРВИ, острых кишечных заболеваниях прививки проводят сразу после нормализации температуры.
СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ И ДОЗИРОВКИ Способ введения
Вакцина Хаврикс предназначена для внутримышечного введения. Взрослым и детям старшего возраста вакцину следует вводить в область дельтовидной мышцы, а детям 12-24 месяцев - в переднелатеральную поверхность бедра. Схемы введения
Разовая доза при первичной вакцинации для взрослых и подростков старше 16 лет составляет 1,0 мл, для детей и подростков до 16 лет - 0,5 мл. Ревакцинацию проводят через 6-12 месяцев после вакцинации, используя дозировку препарата, соответствующую возрасту. Оптимальный интервал между прививками составляет 6-12 месяцев. Ревакцинирующий (бустер) эффект достигается при введении бустер-дозы и в период 12-60 месяцев после введения вакцинирующей дозы.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ПРОЧИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ
Вакцина Хаврикс может вводиться одновременно с инактивированными вакцинами Национального календаря профилактических прививок РФ. Препараты вводят с использованием разных шприцев и игл в разные части тела.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Вакцина Хаврикс® обычно хорошо переносится. Возможно развитие местных реакций: кратковременная болезненность в месте введения (оценивалась как сильная менее чем в 0,5% случаев); покраснение и припухлость, частота которых составляла около 4% от общего числа проведенных вакцинаций. Общие реакции относятся преимущественно к слабым, при этом продолжительность большинства из них не превышала 24 часов. Общие реакции проявлялись головной болью, недомоганием, рвотой, лихорадкой, тошнотой и потерей аппетита. Частота этих явлений составляла от 0,8% до 12,8% от общего числа вакцинаций. Все эти нежелательные явления проходили без последствий. Характер нежелательных реакций и симптомов у детей был таким же, как у взрослых, однако у них нежелательные реакции наблюдались с меньшей частотой. В ходе пострегнстрационных наблюдений отмечали в редких случаях такие явления, как утомляемость, диарея, миалгия, артралгия, аллергические реакции, включая анафилактоидные реакции, а также судороги.
ПРИМЕНЕНИЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ
Применение во время беременности и лактации не рекомендуется.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
В регионах с низкой или умеренной эндемичностью гепатита А иммунизация вакциной Хаврикс® особо рекомендуется лицам с повышенным риском инфицирования, а также лицам, у которых гепатит А может иметь тяжелое течение
или заболевание которых гепатитом А в силу их профессиональной принадлежности может привести к возникновению вспышек. К ним относятся:
• Путешественники: лица, выезжающие в гиперэндемтные регионы или в регионы, где регистрируется вспышечная заболеваемость гепатитом А.
• Военнослужащие: служащие воинских частей, дислоцированных в районах с неудовлетворительными санитарными условиями или негарантированным водоснабжением.
• Лица, заболевание которых гепатитом А в силу их профессиональной принадлежности может привести к возникновению вспышек и для которых существует профессиональный риск заражения вирусом гепатита А: работники школ и детских дошкольных учреждений, средний и младший медицинский персонал, особенно в инфекционных, гастроэнтерологических и педиатрических лечебно-профилактических учреждениях, работники систем канализации и водоочистительных сооружений, работники предприятий общественного питания, пищевой промышленности, продуктовых складов, персонал закрытых учреждений системы ГУИН, соцобеспечения и медицинских учреждений.
• Лица, проживающие или находящиеся в очагах гепатита А, в том числе семейных, или проживающие на территориях, где регистрируется вспышечная заболеваемость.
• Лица с поведенческим риском заражения вирусом гепатита А: гомосексуалисты, лица, ведущие беспорядочную половую жизнь, наркоманы, употребляющие инъекционные наркотики.
• Пациенты, страдающие гемофилией.
■ Лица, имеющие бытовые контакты с инфицированным. Выделение вируса может происходить в течение довольно длительного времени. В связи с этим проведение вакцинации рекомендуется для всех лиц, находящихся в контакте с инфицированным.
• Группы населения с известно высоким уровнем заболеваемости гепатитом А или те группы населения, в которых заболеваемость гепатитом А повышена в силу неудовлетворительных санитарно-гигиенических условий.
• Лица с хроническими заболеваниями печени или повышенным риском заболеваний печени (хронические носители вирусов гепатита В, С, дельта, лица, страдающие хроническими гепатитами алкогольного, аутоиммунного, токсического, лекарственного и другого генеза, лица с болезнью Вильсона-Коновалова, гепатозами и гепатопатиями).
В регионах умеренной или высокой эндемичности вакцинация против гепатита А рекомендуется всему восприимчивому населению. Введение вакцины Хаврикс6 на фоне протекающего заболевания гепатитом А в инкубационном периоде не ухудшает течения заболевания. Хаврикс® можно вводить ВИЧ-инфицированным пациентам. Наличие антител к вирусу гепатита А после первой прививки не является противопоказанием к ревакцинации.
ФОРМА ВЫПУСКА
По 0,5 мл в шприце одноразовом вместимостью 1,5 мл. По 1,0 мл в шприце одноразовом вместимостью 1,5 мл. По 1 шприцу в пачке картонной вместе с инструкцией по медицинскому применению.
УСЛОВИЯ ТРАНСПОРТИРОВАНИЯ
Транспортировать при температуре от 2 до 8 ‘С. Не замораживать.
СРОК ГОДНОСТИ
Згода.
Россия, 121614, Москва, §
ул. Крылатская, д. 17, стр. 3. 3
Тел.: (495) 777-89-00, факс: (495) 777-89-01 ]
www.gsk.com.ru -
Вакцинация в современном мире
формальное право считать такие формы хроническим гепатитом. В основе возникновения затяжного гепатита А лежат особенности иммунологического реагирования. Показатели клеточного иммунитета у таких больных на протяжении всего острого периода характеризуются незначительным снижением количества Т лимфоцитов и почти полным отсутствием сдвигов со стороны иммунорегуля-торных субпопуляций. При этом коэффициент отношения Т хелперы/Т супрессоры не отклоняется от нормальных значений. Отсутствие перераспределения иммунорегуля-торных субпопуляций, надо полагать, не способствует гло-булинопродукции. У больных с затяжным гепатитом А количество В лимфоцитов и концентрация сывороточных ^ на высоте острого периода обычно находятся в пределах нормальных значений, а уровень специфических анти-HAV класса ^М хотя и повышается, но незначительно. Лишь в конце 2-3-го мес от начала заболевания наблюдается некоторое понижение количества Т супрессоров, что в конечном итоге приводит к увеличению количества В лимфоцитов, возрастанию концентрации сывороточных иммуноглобулинов в 1,5-2 раза и увеличению уровня специфических анти-НАУ класса ^М. Такие иммунологические сдвиги приводили, хотя и к запоздалой, но все же полной элиминации вируса и выздоровлению.
Таким образом, по характеру иммунологического реагирования затяжной гепатит А приближается к острому гепатиту, с той лишь особенностью, что при нем отмечается замедленный специфический антительный ответ и формируется удлиненный цикл инфекционного процесса. Течение с обострением. Под обострением следует понимать усиление клинических признаков гепатита и ухудшение функциональных печеночных проб на фоне сохраняющегося патологического процесса в печени. Обострения следует отличать от рецидивов — повторного возникновения (после периода отсутствия видимых проявлений болезни) основного синдрома заболевания в виде увеличения размеров печени, нередко селезенки, появления желтухи, возможного повышения температуры тела и др. Рецидивы могут возникать и в виде без-желтушного варианта. Как обострения, так и рецидивы всегда сопровождаются повышением активности печеночно-клеточных ферментов, которое обычно предшествует их появлению и как бы сигнализирует об их возникновении. Обнаруживаются также соответствующие изменения осадочных белковых проб и других лабораторных тестов. В ряде случаев отмечается только отклонение со стороны печеночных тестов без каких-либо клинических проявлений болезни. Это так называемые биохимические обострения.
Причины возникновения обострений и рецидивов в настоящее время точно не установлены. Учитывая, что рецидивы возникают в большинстве случаев на 2-4 мес от начала гепатита А, можно предполагать суперинфицирование вирусами другого вида гепатита. По данным литературы, в половине случаев во время «рецидива» обнаруживается транзиторная НВв-антигенемия, что свидетельствует в пользу наслоившегося гепатита В. Показано, что при наслоении гепатита В течение гепатита А бывает волнообразным за счет ферментативных обострений, или возникают «рецидивы», протекающие с типичной клинической картиной гепатита В. Исследования, проведенные в нашей клинике, подтверждают ведущую роль суперинфекции в генезе возникновения рецидивов при гепатите А. Практически у всех детей с так называемым «рецидивом» гепатита А мы документировали суперинфекцию НВ-вирусом или не могли исключить наслоение гепатита С.
Но если вопрос о генезе возникновения рецидивов гепатита А большинством исследователей решается однозначно и расценивается как наслоение другого вида гепатита, то понять причину обострений не всегда бывает просто. Весьма часто обострения гепатита А возникают у детей с так называемой затянувшейся реконвалесцен-цией, то есть на фоне еще сохраняющейся активности печеночно-клеточных ферментов и нарушений других печеночных проб. Усиление активности патологического процесса в печени в таких случаях возникает без видимых причин и, как правило, на фоне циркуляции в крови специфических анти-НАУ класса ^М. Можно, конечно, предполагать, как это делает, например, И.В. Шахгиль-дян, что в этих случаях имеет место заражение другим антигенным вариантом вируса гепатита А, но все же больше оснований считать, что основной причиной возникновения обострения является активация вируса, возникающая у ребенка с функциональной недостаточностью иммунитета и запаздыванием полноценного иммунологического реагирования, следствием чего может явиться низкий уровень специфического антителогенеза и повторный прорыв вируса в свободную циркуляцию. В ряде случаев в периоде, предшествующем возникновению обострения, мы наблюдали снижение титра анти-НАУ класса ^ в сыворотке крови.
Течение с поражением желчных путей. При гепатите А поражение желчных путей обычно проявляется дискине-тическими явлениями, которые могут быть диагностированы в любом периоде болезни. Преобладающим типом дискинезии является гипертонический, характеризующийся гипертонией мышцы-сжимателя, повышенным тонусом пузырного протока и желчного пузыря. Эти изменения отмечаются при любой форме гепатита А, но более резко выражены при среднетяжелой форме, особенно у больных с холестатическим синдромом.
У большинства детей дискинетические явления в желчевыводящих путях проходят без какого-либо лечения по мере ликвидации симптомов вирусного поражения печени, что дает основание их возникновение в остром периоде болезни связывать непосредственно с НАУ-инфекци-ей. Поражение желчных путей в остром периоде гепатита А существенно не влияет на характер течения патологического процесса в печени. Общая продолжительность болезни в большинстве случаев укладывается в рамки острого гепатита. Только в редких случаях поражение желчных путей сопровождается холестатическим синдромом. Нередко поражение желчных путей выявляется в периоде реконвалесценции. При этом дети жалуются на периодически возникающие боли в животе, тошноту, иногда рвоту. Часто у них бывает отрыжка натощак. При объективном осмотре удается обнаружить болезненность печени, преимущественно в проекции желчного пузыря. В части случаев отмечаются положительные «пузырные» симптомы и гепатомегалия без отчетливых субъективных жалоб.
Течение с наслоением интеркуррентных заболеваний. Принято считать, что сочетание двух инфекционных болезней всегда оказывает взаимное влияние на их клиническое течение. Многие рассматривают и ин-теркуррентные заболевания как одну из возможных причин обострений, рецидивов и затяжного течения гепатита А.
В литературе высказывается мнение об отягощающем влиянии на течение болезни таких интеркуррентных инфекций, как дизентерия, пневмония, брюшной тиф, ОРИ, корь, коклюш, а также глистной инвазии, гастродуоденита, язвенного колита и многих других.
Следует, однако, отметить, что большинство данных литературы по проблеме микст-гепатитов мало убедительны, так как наблюдения проводились на неверифицирован-ном гепатите А, и, следовательно, у этой группы больных не исключали гепатит В, С и «ни А, ни В».
Среди наблюдавшихся нами 987 детей с верифицированным гепатитом А в 33% случаев заболевание протекало в сочетании с другими инфекциями, в том числе, у 23% с ОРИ и у 4% — с инфекцией мочевыводящих путей. Существенного влияния интеркуррентных заболеваний на выраженность клинических проявлений, степень функциональных нарушений, а также характер течения, ближайшие и отдаленные исходы гепатита А мы не наблюдали. Лишь у отдельных больных при наслоении интер-куррентного заболевания вновь отмечалось увеличение размеров печени, оживление активности печеночно-клеточных ферментов, увеличение показателя тимоловой пробы и даже замедленный темп функционального восстановления печени. Однако, и у этих детей связать отмеченные изменения исключительно только с наслаивающейся инфекцией не представлялось возможным. Очевидно, что вопрос о взаимном влиянии гепатита А и сопутствующих заболеваний нельзя считать полностью решенным; по нашему мнению, нет достаточных оснований преувеличивать значение интеркуррентных заболеваний для тяжести, характера течения и исходов гепатита А у детей.
Исходы гепатита А у детей. Исходами гепатита А являются выздоровление с полным восстановлением структуры и функции печени, выздоровление с анатомическим дефектом (остаточным фиброзом) или с формированием различных осложнений со стороны желчных путей и гастродуоденальной зоны.
Выздоровление с полным восстановлением структуры и функции печени. По данным нашей клиники, из 1158 детей, перенесших гепатит А, к моменту выписки из стационара (25-30 день болезни), клиническое выздоровление и нормализация биохимических тестов отмечались в 50% случаев, через 2 мес — в 67,6%, через 3 мес — в 76%, через 6 мес — в 88,4% у остальных 11,6% детей — через 6 мес от начала заболевания выявлялись различные последствия гепатита А, в том числе у 4,4% — увеличение и уплотнение печени при полном сохранении ее функций, у 7,2% — боли в животе за счет дискинезии желчных путей (3%), холецистита или холангита (1,5%), гастродуоденита (2,5%), панкреатопатии (0,2%). Ни в одном случае мы не наблюдали формирования хронического гепатита.
Выздоровление с анатомическим дефектом, постге-патитная гепатомегалия (остаточный фиброз) — это
длительно или пожизненно сохраняющееся увеличение размеров печени после перенесенного гепатита А при полном отсутствии клинических симптомов и лабораторных сдвигов. Морфологической основой гепатомегалии является остаточный фиброз печени, при этом дистрофические изменения со стороны гепатоцитов полностью отсутствуют, но возможны пролиферация Купферовских клеток и огрубение стромы. Следует, однако, отметить, что не любое увеличение печени после острого гепатита можно трактовать как остаточный фиброз. По данным нашей клиники, увеличение размеров и уплотнение печени через 1 мес после выписки из стационара отмечается у 32,4% детей, через 3 мес — у 24%, а через 6 мес — у 11,6% детей. У всех этих детей печень выступала из-под края реберной дуги на 1,5-2,5 см и была безболезненной, а биохимические тесты указывали на полное восстановление ее функциональной активности. По формаль-
ным признакам такое увеличение размеров печени можно было бы трактовать как остаточный фиброз печени в исходе гепатита А. Однако, при тщательном изучении анамнеза и в результате целенаправленного обследования (УЗИ, иммунологические тесты и др.) у большинства этих детей увеличение размеров печени мы расценили как конституциональную особенность или как результат перенесенных ранее других заболеваний. Только у 4,5% детей мы смогли документировать остаточный фиброз в исходе гепатита А.
Поражение желчных путей правильнее трактовать не как исход, а как осложнение гепатита А, возникающее в результате сочетанного поражения желчевыводящих путей вирусом и вторичной микробной флорой. По своей природе это дискинетический или воспалительный процесс. Нередко он сочетается с поражением других отделов желудочно-кишечного тракта: гастродуоденитом, панкреатитом, энтероколитом.
Клинически поражение желчных путей проявляется наличием различного характера жалоб: боли в правом подреберье или эпигастрии, чаще периодические или приступообразные, связанные с приемом пищи, иногда чувство тяжести или давления в правом подреберье, тошнота, рвота. Как правило, боли в животе у этих детей появляются спустя 2-3 мес после перенесенного гепатита А.
Среди наблюдавшихся нами 1158 детей с гепатитом А боли в животе через 6 мес от начала заболевания отмечались в 84 случаях, что составляет 7,2%. У всех этих детей, наряду с умеренной гепатомегалией отмечались жалобы на боли в животе, тошнота, иногда рвота, отрыжка натощак или связанная с приемом пищи. При пальпации обнаруживалась болезненность в эпигастральной области. У части детей выявлялись положительные «пузырные» симптомы и гепатомегалия без отчетливых субъективных жалоб. Комплексное клинико-лабораторное обследование позволило исключить формирование хронического гепатита у всех этих детей. Для уточнения диагноза эти дети были обследованы в условиях гастроэнтерологического центра с применением современных методов исследования (эзофагогастродуоденофиброскопия, коло-носкопия, ирригоскопия, фракционное исследование желудочного сока, дуоденальное зондирование и др.). При анализе анамнестических данных выяснилось, что у половины детей жалобы на боли в животе и диспепсические расстройства отмечались и до заболевания гепатитом А. Часть из них лечилась в соматических стационарах по поводу хронического гастродуоденита, дискинезии желчевыводящих путей, хронического колита и др. Длительность указанных болезней до возникновения гепатита А составляла 1-7 лет. В ранние сроки реконвалесценции (спустя 2-4 нед после выписки из гепатитного стационара) у всех этих детей вновь появились боли в животе и диспептические симптомы. При обследовании у большинства было диагностировано обострение хронического гастродуоденита. При эзофа-гогастродуоденофиброскопии в 82% случаев были обнаружены изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. В отдельных случаях при отсутствии эндоскопических признаков поражения выявлены функциональные нарушения кислото- и секретообразующей функции желудка. Нередко выявлялась сочетанная патология гастродуоденальной системы, кишечника и желчевыводящих путей.
Ретроспективный анализ анамнестических данных показал, что у большинства этих детей (62%) отмечалась отягощенная наследственность по гастроэнтерологической патологии, проявляющаяся явлениями пищевой или
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2009/ ТОМ 6/ № 3
Вакцинация в современном мире
поливалентной аллергии, бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и др.
У другой половины детей жалоб на боли в животе или каких-либо диспептических расстройств до заболевания гепатитом А не отмечалось. Боли у этих детей появились спустя 2- 3 мес после начала гепатита и носили различный характер, чаще в ранние сроки после приема пищи, реже в поздние сроки или были постоянными. Как правило, боли возникали в связи с физической нагрузкой, носили приступообразный или ноющий характер. Из диспептических явлений обычно отмечались тошнота, реже рвота, неустойчивый стул, отрыжка, изжога, запоры.
При клиническом обследовании выявлялась болезненность при пальпации в эпигастральной и пилородуоде-нальной областях, в правом подреберье и в точке желчного пузыря. У всех этих детей отмечалось увеличение размеров печени (нижний край выступал из-под реберной дуги на 2-3 см) и выявлялись положительные «пузырные» симптомы. При эндоскопическом исследовании у 76,7% детей были обнаружены признаки поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. У 63% детей патология была сочетанной (гастродуоденит), а у 16,9% — изолированной (гастрит или дуоденит). Только у 17,8% детей визуально не выявлено изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако, при фракционном исследовании желудочного сока у части из них были установлены нарушения кислото- и секретообразующей функции желудка.
В подавляющем большинстве случаев (85,7%), наряду с поражением гастродуоденальной зоны, выявлены диски-нетические нарушения желчного пузыря. У отдельных детей они сочетались с аномалией развития желчного пузыря или с явлениями вялотекущего холецистита.
Таким образом, выявляемые у реконвалесцентов гепатита А так называемые остаточные явления или отдаленные последствия в виде длительно сохраняющихся симптомов общей астенизации, неопределенных болей в животе, увеличения размеров печени, жалоб диспепти-ческого характера и др., которые в практической работе принято трактовать как «постгепатитный синдром», при тщательном целенаправленном обследовании в большинстве случаев расшифровываются как хроническая гастродуоденальная или гепатобилиарная патология, выявившаяся или возникшая в связи с гепатитом А. Поэтому при наличии жалоб на боли в животе, изжогу, тошноту или рвоту в периоде реконвалесценции гепатита А необходимо проводить углубленное обследование ребенка с целью выявления патологии со стороны гастродуоде-
нальной и билиарной систем. Такие дети должны наблюдаться у гастроэнтеролога и получать соответствующую терапию.
Постгепатитную гипербилирубинемию или синдром Жильбера лишь условно можно связать с перенесенным вирусным гепатитом. По современным представлениям, этот синдром обусловлен наследственным дефектом обмена билирубина, приводящего к нарушению трансформации неконъюгированного билирубина или нарушению экскреции конъюгированного и, как следствие, — накоплению в крови непрямой фракции билирубина (синдром Жильбера) или прямой фракции (синдром Ротора, Даби-на-Джонсона и др.). Это наследственное заболевание, а вирусный гепатит в этих случаях является провоцирующим фактором, выявляющим эту патологию так же, как и различные другие, как, например, физические или эмоциональные нагрузки, ОРВИ и др.
В исходе гепатита А синдром Жильбера развивается у 1-3% детей, обычно в течение первого года после острого периода болезни. Чаще он возникает у мальчиков в пубертатном периоде. Ведущим клиническим симптомом является нерезко выраженная желтуха за счет умеренного повышения в крови неконъюгированного билирубина (обычно не более 80 мкмоль/л) при полном отсутствии признаков, свойственных для гемолитических желтух и вирусных гепатитов. То же можно сказать и в отношении синдрома Ротора и Дабина-Джонсона с той лишь особенностью, что в крови в этих случаях оказывается повышенным содержание исключительно конъюгированного билирубина.
Широко распространенное представление о гепатите А как о доброкачественном заболевании с благоприятным исходом нуждается в переосмыслении. Даже при остром течении болезни у большинства детей отмечается медленное восстановление функционального состояния печени, и часто формируются нежелательные отдаленные последствия, существенно нарушающие состояние здоровья человека и нации в целом. Даже при наблюдающейся в последние годы тенденции снижения заболеваемости гепатитом А, экономические потери, связанные с этим заболеванием, высоки. Решение проблемы гепатита А возможно только на пути проведения массовой вакцинопрофилактики в рамках национального календаря профилактических прививок.
Данная статья опубликована при финансовой поддержке компании ГлаксоСмитКляйн
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Шамшева О.В. Инфекционные болезни и вакцинопрофилактика у детей. — М.: Гэотар Медицина, 2006. — 687 с.
2. Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Чередниченко Т.В. Вирусные гепатиты от А до ТТУ. — М., 2003. — 431 с.
3. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system. 10th ed. — London: Blackwell Science Ltd., 1997. — 400 p.
4. Майер К-П. Гепатит и последствия гепатита. Практическое руководство. Пер. с нем. / Под ред. А.А. Шептулина. — М.: Гэотар Медицина, 1999. — 432 с.
