CC BY
6Современная стратегия лечения гепатита С. Телапревир — новый препарат с прямым противовирусным
действием
Л.Ю. Ильченко1, И.Н. Гордейчук2
1 Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН, Московская обл. 2 ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздравсоцразвития РФ
Введение
Вирусный гепатит С является существенной проблемой здравоохранения мира. Среди населения земного шара инфицированность вирусом гепатита С (HCV) достигает 3% и у 170 млн человек выявляются маркеры этой инфекции [1]. У большей части пациентов с хронической HCV-инфекцией прогрессирование поражения печени приводит к возникновению цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и смерти; у ряда больных наблюдается развитие различных системных внепеченоч-ных поражений (криоглобулинемический вас-кулит, гломерулонефрит, B-клеточная лим-фома) [2].
Начиная с идентификации в 1989 г. генома HCV, на сегодня достаточно полно изучены его биология, генетическая неоднородность, естественное течение инфекции, которую он вызывает. Кроме этого, разработана противовирусная терапия (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС).
При прогнозе эффективности персонализированной терапии хронической HCV-ин-фекции учитывается вирусная кинетика (быстрый вирусологический ответ (БВО) и ранний вирусологический ответ (РВО) — неопределяемый уровень RNA HCV на 4 и 12 неделях ПВТ соответственно), динамика уровня виремии в процессе ПВТ, генотип HCV, квазивиды, возраст, раса, масса тела, генетический полиморфизм гена IL-28B, выраженность фиброза печени, приверженность пациента к лечению и ДР-
Оптимизация длительности лечения и доз препаратов в зависимости от вышеуказанных факторов, повышение приверженности пациента к лечению (профилактика и коррекция нежелательных явлений) способствуют повышению эффективности терапии ХГС. Однако почти в 40% случаев ПВТ оказывается неэффективной.
К категориям пациентов, нуждающихся в новых, более эффективных противовирусных препаратах, относятся больные с непереноси-
мостью интерферона-а(Р) (40-60%), с генотипом 1 и высокой вирусной нагрузкой, с ожирением и наличием синдрома инсулинорези-стентности, африканской расы, с генетическим полиморфизмом ТТ/ТС IL-28B, с деком-пенсированным циррозом печени (ЦП), с рецидивом инфекции после трансплантации, с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В (HBV).
Современные стандарты лечения ХГС (комбинация пегилированных интерферонов (ПЭГ-ИФН) и рибавирина — РБВ) обеспечивает стойкий вирусологический ответ (СВО — неопределяемый уровень RNA HCV через 24 недели после завершения ПВТ) в среднем в 50-60% случаев (40-50% — при 1 генотипе HCV, 60-80% — при остальных генотипах). Однако эта терапия сопровождается развитием существенного спектра нежелательных явлений — НЯ, а именно: гриппоподобного синдрома, слабости, цитопений (лейкопения, тромбоци-топения и анемия) и психических нарушений (чаще депрессия), которые развиваются, как правило, в первые 12 недель ПВТ.
Недостаточная эффективность, побочные эффекты, а также необходимость уменьшения продолжительности лечения (до 24-48 нед.) являются основанием для разработки препаратов новых классов.
В течение ближайших 3-5 лет ожидается внедрение новых схем комбинированной терапии, когда вместе с ПЭГ-ИФН и РБВ будут использоваться один (тройная терапия) или 2 (квадротерапия) препарата прямого противовирусного действия (ПППД). Также обсуждается возможность применения комбинированных схем без участия ПЭГ-ИФН, что особенно актуально для пациентов с непереносимостью или имеющих противопоказания для применения ИФН.
Одним из представителей нового класса ингибиторов протеаз HCV является телапревир (VX-950), уже дана оценка его эффективности в завершившейся III фазе клинических исследований. К настоящему времени телапревир уже зарегистрирован в США под торговым
названием INCIVEKTM [3], одобрение выхода препарата на рынки Европы ожидается в сентябре 2011 г.
Структура вируса гепатита С и таргетная терапия
HCV относится к семейству Flaviviridae к роду Hepacii'irus [4,5]. Геном вируса представлен одноцепочечной РНК, имеющей положительную полярность. Она содержит одну открытую рамку считывания, ограниченную с 5'- и З'-концов нетранслируемыми областями, кодирующую белок-предшественник. При участии клеточных и вирусных ферментов из него образуются все полипептиды HCV: сердцевинный (core), оболочечные (El и Е2), виропо-рин (р7), NS2-npoTea3a, сериновая протеаза-хеликаза (NS3), кофактор сериновой протеазы (NS4a), компоненты репликативного комплекса (NS4b и NS5a), РНК-зависимая РНК-поли-мераза (NS5b).
Один из терапевтических подходов, позволяющих повысить эффективность лечения — это разработка препаратов, специфично влияющих на цикл репликации вируса, т.е. препаратов с ПППД. Теоретически мишенью для этих лекарственных средств может быть любой этап жизненного цикла HCV.
В клинических исследованиях, проводимых в настоящее время, получены доказательства эффективности специфической целенаправленной противовирусной терапии гепатита С — Specifically Targeted Antiviral Therapy for hepatitis С (STAT-C) или таргетной терапии (target (англ.) — мишень, цель, объект).
Выделяют ПППД, которые оказывают прямое ингибирующее воздействие на сериновую протеазу NS3/4A (обеспечивающую процес-синг полипротеина HCV с получением зрелых вирусных белков), NS5B полимеразу (воспроизводящую РНК вирусного генома) и NS5A (функционирующую в составе комплекса ре-пликазы).
Механизм действия ингибиторов протеазы связан с блокадой расщепления вирусного полипротеина на структурные и неструкурные компоненты, которые необходимы для функционирования вируса; противовирусная эффективность ингибиторов полимеразы определяется блокированием репликации вирусной РНК. В настоящее время наиболее хорошо изучены ингибиторы сериновой протеазы NS3/4A HCV.
Телапревир (VX-950) в лечении хронического гепатита С
Телапревир (VX-750), который представляет собой производное а-кетоамида, является
мощным и высокоизбирательным ингибитором протеазы NS3/ 4А HCV, соединяясь кова-лентной обратимой связью с NS3/NS4A проте-азой вируса в инфицированных гепатоцитах [6,7].
Результаты мульцентровых рандомизированных исследований телапревира II фазы (PROVE-1 [8], PROVE-2 [9], PROVE-3 [10]), проведенных в США и Европе, свидетельствуют о том, что применение телапревира в комбинации с Пег-ИФН-а2а и РБВ позволяет достичь СВО в 61-69% случаев среди больных с генотипом 1 HCV, не получавших до этого терапии (против 41-46% пациентов, на стандартной терапии) и в 51% случаев — у пациентов с неэффективностью предшествующей терапии Пег-ИФН-сс2а и РБВ (среди них у 69-76% у больных с предшествующим рецидивом и у 38-39% больных, ранее не ответивших на лечение), значительно превосходя по эффективности повторный курс лечения ПЭГ-ИФН и РБВ (14%).
Исследования II фазы телапревира продемонстрировали статистически достоверное преимущество тройной терапии (телапревир+ Пег-ИФН-а2а +РБВ) по сравнению со стандартным режимом (Пег-ИФН-а2а +РБВ).
Кроме того, добавление телапревира позволяет сократить общую продолжительность ПВТ у больных с 1 генотипом HCV с 48 до 24 недель, что представляет очевидный прогресс в терапии ХГС.
В исследовании PROVE-3 было показано, что результаты лечения зависели от исхода предыдущей терапии: наибольшая эффективность была отмечена в группе пациентов с рецидивом виремии (обнаружение RNA HCV в течение 24 недель после получения СВО) в сравнении с пациентами, не ответившими на лечение, а также у пациентов с ХГС в отсутствие мостовидных некрозов и без формирования ЦП.
В другом исследовании II фазы С208 изучались различные схемы тройной терапии с применением телапревира, РБВ и ПЭГ-ИФН-а2а или ПЕГ-ИФН-а2Ь у пациентов с ХГС, ранее не получавших лечения. Терапия продолжалась в течение 24 или 48 недель, при этом телапревир применялся на протяжении первых 12 недель по схеме 1125 мг 2 раза в сутки или 750 мг 3 раза в сутки. СВО наблюдался с одинаковой частотой независимо от режима дозирования телапревира (750 мг 3 раза или 1125 мг 2 раза в сутки) и типа ПЕГ-ИФН (доля пациентов с СВО в группах, получавших ПЭГ-ИФН-а2а составила 83% и 85% при дозах телапревира 1125 и 750 мг в сутки соответственно, а в группах, принимавших ПЭГ-ИФН-а2Ь — 82% и 81% соответственно) [11,12].
Опубликованы данные экспериментальных и клинических исследований, посвященных риску развития резистентных штаммов HCV на фоне применения ингибиторов вирусной протеазы.
Популяционное секвенирование протеазы NS3/4A у пациентов с хронической HCV-инфекцией, ранее не получавших ПВТ, показало, что варианты, в разной степени устойчивые к ингибиторам протеазы вируса, встречаются с очень низкой частотой (1 % ) [9]. Однако, для развития резистентности достаточно формирования одной мутации, что указывает на низкий генетический барьер к устойчивости не только у телапревира, но и у других представителей этой группы лекарственных средств. Кроме того, при появлении множества общих мутаций наблюдается развитие перекрестной резистентности между препаратами [13].
Высокочувствительный метод секвенирова-ния выявил несколько мутаций, связанных с резистентностью к телапревиру. Мутации, обуславливающие резистентность к препарату, возникают в каталитическом домене NS3 белка либо в виде одиночных мутаций (V36A/M, Т54А, R155K/T, A156S/T/V), либо в виде двойных мутаций (в положениях 36 + 155 или 36 + 156). Наблюдается как низкий (V36A/M, Т54А, R155K/T и A156S), так и высокий (A156V/T, 36 + 155, 36 + 156) уровни развития мутаций.
В клинических исследованиях было показано, что частота развития вирусологического прорыва в несколько раз выше у пациентов, получавших двойную комбинированную терапию телапревиром и ПЕГ-ИФН-а2Ь по сравнению с тройной комбинацией (телапревир, ПЕГ-ИФН-а2а, РБВ) [9], что позволяет предположить, что РБВ играет важную роль в супрессии репликации HCV и предотвращает быстрое развитие резистентности, тем самым приводит к снижению частоты развития прорыва.
Уменьшение развития лекарственной резистентности ПППД к HCV во многом определяется увеличением частоты достижения СВО. В оптимизации частоты достижения СВО при применении ПППД важную роль играют множество факторов, а именно: мощность и внутриклеточная концентрация ингибитора, генетические барьер для развития лекарственной резистентности, жизнеспособность устойчивых вариантов HCV, факторы организма хозяина, продолжительность и схемы комбинированного лечения, дозы ПППД, интервал дозирования препарата, соблюдение режима лечения.
Результаты исследований II фазы были подтверждены в ходе рандомизированных
двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III ADVANCE, ILLUMINATE и REALIZE, проведенных с участием более 2 тысяч пациентов.
В исследование ADVANCE были включены пациенты с ХГС, генотипом 1, ранее не получавшие ПВТ [14]. Целью исследования являлась оптимизация частоты достижения СВО при использовании комбинации стандартной терапии ПЕГ-ИФН-а2а и РБВ с включением телапревира в дозе 750 мг 3 раза в сутки.
Пациенты (п=1095) были разделены на три группы в зависимости от длительности применения телапревира (8 недель, 12 недель и прием плацебо в течение 12 недель). Общая продолжительность ПВТ составила 48 недель для всех групп. В зависимости от включения в схему ПВТ телапревира и длительности его приема СВО составил 69%, 75% и 44% соответственно.
Исследованиие ILLUMINATE (ILLUstrating the Effects of CoMblNAtion Therapy with TElaprevir) было нацелено на подтверждение возможности сокращения общего срока терапии до 24 недель в случае достижения БВО у пациентов, ранее не получавших ПВТ [15]. Проводили сравнительный анализ достижения СВО у ранее не леченных пациентов с ХГС и наличием 1 генотипа HCV (п=540) в зависимости от развития БВО и продолжительности комбинированной ПВТ (ПЕГ-ИФН-сс2а и РБВ), включавшей телапревир (в дозе 750 мг 3 раза в сутки в течение 12 недель). СВО через 24 недели и 48 недель при неопределяемом уровне RNA HCV (< 25 МЕ/мл) на 4 неделе лечения наблюдался у 92% и 88% пациентов соответственно. Отмечено снижение частоты рецидивов среди пациентов с ХГС, ПВТ которых составила 48 недель в сравнении с больными, получавшими курс лечения в 24 недели (1,9% и 5,7% соответственно).
Таким образом, результаты исследования ILLUMINATE свидетельствуют о возможности сокращения срока лечения до 24 недель в случае достижения БВО.
Полученные данные о высокой эффективности и достаточной безопасности телапревира в протоколах ILLUMINATE и ADVANCE получили подтверждение и в группе из 662 пациентов с ХГС, имевших генотип 1 HCV, ранее не отвечавших на лечение, вошедших в исследование III фазы REALIZE (Re-treatment of Patients with Telaprevir-based Regimen to Optimize Outcomes) [16-19].
Критериями включения явились: отсутствие РВО в ходе предшествующей ПВТ; неде-тектируемый уровень RNA HCV к 24 недели при наличии частичного РВО или рецидив виремии после развития СВО. В исследовании
изучалось применение 2 режимов терапии телапревира: в комплексной терапии (в дозе 750 мг трижды в сутки) в течение первых 12 недель и после 4 недель стандартной терапии (ПЕГ-ИФН-а2а и РБВ + плацебо) в течение последующих 12 недель (5-16 недели). Общая продолжительность лечения для всех пациентов исследования REALIZE составила 48 недель. Контрольная группа больных ХГС получала стандартную терапию (ПЕГ-ИФН-а2а и РБВ) в сочетании с плацебо.
Было показано, что назначение ПЕГ-ИФН-а2а, РБВ и плацебо в течение 1 месяца пациентам с HCV 1 генотипа и неэффективностью предшествующего лечения (вводный период), не оказывает влияния на эффективность последующей терапии с включением телапреви-Ра.
Кроме того, совместное назначение тела-превира с ПЕГ-ИФН-а2а и РБВ существенно увеличивает эффективность стандартной терапии во всех исследуемых группах, включая пациентов, ранее не ответивших на лечение, частично ответивших и больных с рецидивом. Независимо от предшествующей терапии, включавшей ПЕГ-ИФН-а2а, РБВ и плацебо, доля пациентов, достигших СВО в группах, получавших телапревир, достоверно превосходила группу контроля, получавшую стандартную терапию совместно с плацебо (среди пациентов, не ответивших на лечение, СВО составил 33% с вводным периодом и 29% — без вводного периода против 5% в группе контроля, у частичных ответчиков — 54%, 59% и 15% соответственно, у пациентов с рецидивом -88%, 83% и 24% соответственно).
На настоящий момент получены промежуточные результаты международного трехлетнего исследования EXTEND, целью которого явилась оценка длительности сохранения вирусологического ответа пациентов и динамики изменения вариантов HCV, у пациентов не достигших СВО. Наблюдение за больными в течение 22 месяцев выявило, что у 99% пациентов, достигших СВО на фоне терапии с включением телапревира, СВО сохранялся. У пациентов, же не достигших СВО, резистентные варианты HCV замещались диким типом (WT): за период наблюдения более 2 лет после окончания предыдущего исследования у 89% пациентов не обнаруживалось резистентных форм. Наличие феномена преходящего развития мутаций, связанных с использованием телапревира, свидительствует о принципиальной возможности обсуждения повторных курсов комбинированного лечения ХГС с использованием те лапревира [20].
Наибо лее распространенными НЯ те лапревира, выявленными в ходе клинических иссле-
дований II/III фазы являлись кожный зуд (51% против 26% в контроле) и сыпь (55% против 33% соответственно). Необходимо отметить, что в более чем 90% случаев сыпь была легкой или умеренной степени тяжести, редко прогрессировала (менее чем у 10% пациентов), хорошо поддавалась лечению. Отмена телапревира вследствие беспокоящих пациента кожных реакций наблюдалась в 6% случаев, после отмены препарата сыпь и зуд исчезали. Кроме этого, на фоне терапии телапревиром несколько чаще, чем при стандартной схеме лечения, выявляли анемию, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, аноректальный дискомфорт), которые, однако, практически не вызывали беспокойства у пациента и ве ли к отмене препарата менее чем в 0,5-0,8% случаев. Во всех проведенных исследованиях телапревира профиль безопасности сохранялся неизменным.
Таким образом, многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования оценки эффективности и безопасности лекартвенного режима, включающего телапревир, свидетельствуют об его достаточном уровне безопасности и выраженном противовирусном эффекте, позволяющем существенно увеличить частоту достижения СВО у пациентов с ХГС генотипа 1, наиболее трудно отвечающих на стандартную ПВТ.
Телапревир является одним из первых представителей таргетной терапии, благодаря внедрению которой в клиническую практику возможность успешного подавления репликации HCV становится реальной. Дальнейшее развитие таргетной терапии, начало которой уже положено, позволит решить проблемы, обусловленные наличием генетической (первичной) резистентности HCV к препаратам, уменьшить селекцию резистентных штаммов в ходе терапии и снизить частоту развития побочных эффектов.
Литература
[1] World Health Organization 2008. Available at: http://www.who.int/ith/es/index.html.
[2] Chevaliez S., Pawlotsky J.M. Hepatitis С virus: virology, diagnosis and management of antiviral therapy // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13. — P. 2461-2466.
[3] INCIVEKTM (telaprevir) film coated tablets initial U.S. Approval: 2011. Prescribing information. http://www.incivek.com
[4] Михайлов M.И. Вирусы гепатитов / Сб. тр. ИПВЭ им. М.П. Чумакова РАМН: Мед. вирусол., М., 2007. — Т. XXIV. — С. 205-223.
[5] Chevaliez S., Pawlotsky J.M. Hepatitis С virus: virology, diagnosis and management of antiviral therapy //
World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13. — P. 2461-2466.
[6] Jennings T.A., Chen Y., Sikora D. et al. RNA unwinding activity of the hepatitis C virus NS3 helicase is modulated by the NS5B polymerase. Biochemistry // 2008.
— Vol. 47. — P. 1126-1135.
[7] Li X.D., Sun L., Seth R.B. et al. Hepatitis C virus protease NS3/4A cleaves mitochondrial antiviral signaling protein off the mitochondria to evade innate immunity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA — 2005. — Vol. 102. — P. 17717-17722.
[8] McHutchison J.G., Everson G.T., Gordon S.C. et al. PROVE1 Study Team. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 360. — P. 1827-1838.
[9] Hezode C., Forestier N., Dusheiko G. et al. PROVE2 Study Team. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection // N. Engl. J. Med. — 2009. —Vol. 360. — P. 1839-1850.
[10] McHutchison J.G., Manns M.P., Muir A.J. et al. PROVE3 Study Team. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 362.
— P. 1292-1303.
[11] Serfaty L., Forns X., Goeser T. et al. No Impact of Insulin Resistance on Antiviral Efficacy of Telaprevir-based Regimen in HCV Genotype 1 Treatment-naive Patients: Subanalysis of C208 Study / Program and abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 29 - November 2, 2010; Boston, Massachusetts. Abstract 805.
[12] Marcellin P., Forns X., Goeser T. et al. Virological analysis of patients receiving telaprevir administered q8h or ql2h with peginterferon-alfa-2a or -alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C: Study C208 // Hepatol. — 2009. — Vol. 50. — 395 A.
[13] Sarrazin C., Zeuzeum S. Resistance to direct antiviral agents in patients with hepatitis C virus infection // Gastroenterol. — 2010. — Vol. 138. — P. 447-462.
[14] Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G.M. et al. Telaprevir in combination with peginterferon and riba-
virin in genotype 1 HCV treatment-naive patients: final results of phase 3 ADVANCE study / Program and abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 29 -November 2, 2010; Boston, Massachusetts. Abstract 211.
[15] Sherman K.E., Flamm S.L., Afdhal N.H. et al. Telaprevir in combination with peginterferon alfa2a and ribavirin for 24 or 48 weeks in treatment-naive genotype 1 HCV patients who achieved an extended rapid viral response: final results of phase 3 ILLUMINATE study // Program and abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2010); October 29 - November 2, 2010; Boston, Massachusetts. Abstract LB-2.
[16] Nelson D.R. Hepatitis C drug development at a crossroads // Hepatol. — 2009. — Vol. 50. — P. 997-999.
[17] Ghany M.G., Strader D.B., Thomas D.L., Seef L.B. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C: an update // Hepatol. — 2009. — Vol. 49. — P. 1-40.
[18] Chronic hepatitis C virus infection: developing direct-acting antiviral agents for treatment. United States FDA www.federalregister.gov/articles/2010/09/14/20 10-22806/draft-guidance-for-industry-on-chronic-hepatitis-c-virus-infection-developing-directacting-antiviral.
[19] Zeuzem S., Andreone P., Pol S. et al. REALIZE Trial Final Results: Telaprevir-based regimen for genotype 1 hepatitis C virus infection in patients with prior null response, partial response or relapse to peginterfer-on/ribavirin / Program and abstracts of the European Association for the Study of the Liver (EASL) 46th Annual Meeting; March 30- April, 2011; Berlin, Germany.
[20] Zeuzem S., Sulkowski M.S., Zoulim F. et al. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis C treated with telaprevir in combination with peginterferon Alfa-2a and ribavirin: interim Analysis of the Extend study/ Program and abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, 29 October - 2 November 2010, Boston, MA. Abstract 227.
