CC BY
140
1 МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
Ю.В. Лобзин1'2, Л.Г. Горячева1,3, Н.В. Рогозина1,3
Возможности и перспективы лечения хронического гепатита С у детей и взрослых (обзор литературы)
1 ФГБУ «Научно-исследовательский институт детских инфекций» ФМБА России, г. Санкт-Петербург; 2 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова,
г. Санкт-Петербург;
3 Санкт-Петербургский педиатрический медицинский университет, г. Санкт-Петербург
Yu.V. Lobzin12, L.G. Goryacheva1,3, N.V. Rogozina1,3
Capabilities and Perspectives of Chronic Hepatitis C Treatment
in Children and Adults
1 Federal State Budgetary Institution Scientific Research Institute of Pediatric Infectious
Deseases, Saint-Petersburg, Russia;
2 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg;
3 Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Saint-Petersburg
Ключевые слова: хронический гепатит С, дети, интерферон, пегилированный интерферон, ингибиторы протеаз, нуклеоз(т)идные и ненуклеоз(т)идные ингибиторы NS5B полимеразы, ингибиторы NS5A.
Хронический гепатит С (ХГС) в структуре хронических поражений печени в настоящее время занимает лидирующую позицию, достигая 60—65%. Эпидемиологические данные последних 5 лет указывают на отсут-
Keywords: chronic hepatitis C, children, interferon, pegylated interferon, PEG-IFN, nucleoside and non-nucleoside NS5Bpolymerase inhibitors, NS5A inhibitors.
The article consistently presents the stages of the antiviral therapy development used in children and adults with chronic hepatitis C (standard IFN-a, PEG-IFN-a, ribaverin). The main emphasis is on the current state of the problem and on the prospects of the new groups of antiviral drugs — alternatives to the nucleosides, including the latest-generation that are acting at the molecular level. These drugs cause complete inhibition of virus replication and gene expression and they are the most promising antiviral medications.
ствие существенной динамики в показателях заболеваемости этой инфекцией (39,14 и 39,26 на 100 тыс. населения). Новые случаи ХГС продолжают выявляться во всех возрастных группах с максимальной часто-
Последовательно охарактеризованы этапы развития противовирусной терапии у детей и взрослых, больных хроническим гепатитом С (стандартные ИФН-а, ПЕГ-ИФН-а, ри-баверин). Основной упор сделан на современном состоянии проблемы и перспективах, открывающихся перед клиницистами благодаря созданию новых групп противовирусных препаратов — аналогов нуклеозидов, в том числе последнего поколения, блокаторов кода вирусов, препаратов, действующих на молекулярном уровне. Последние обеспечивают полное торможение репликации вируса и экспрессии гена и являются наиболее перспективными в будущем.
той их регистрации в группе 23—45 лет [4; 8; 23]. В детском возрасте данные показатели значительно ниже (2,7—2,8 на 100 тыс. населения), однако это не снижает остроты проблемы ХГС в педиатрии, поскольку ведущим путем инфицирования детей становится перинатальный путь передачи инфекции от матери к ребенку, и заболевание так же, как у взрослых, имеет прогрессирующий характер течения [13; 19; 22; 27]. Клинические наблюдения показывают, что ХГС в течение 20—30 лет приводит к развитию цирроза печени (ЦП) и гепатокарцино-мы (ГКЦ) у 10-40% больных [20]. Сегодня ЦП в исходе ХГС занимают первое место в структуре смертности больных с заболеваниями печени и являются наиболее частым показанием к проведению трансплантации печени [5; 7; 9; 10; 23]. Сказанное дает все основания отнести ХГС к разряду социально значимых болезней. За 20-летний период лечение этой формы инфекции претерпело длительный путь эволюции, однако по-прежнему представляется сложной задачей. Сегодня известно 5 групп препаратов, используемых в терапии ХГС.
Интерфероны и синтетические ну-клеозиды
С середины 1990-х годов в лечении ХГС начали применять интерфероны-альфа (ИФН-а), сначала в качестве монотерапии, затем в комбинации с рибавири-ном (РБВ). ИФН-а (стандартные ИФН-а) характеризовались коротким периодом действия и требовали введения 3 раза в неделю, что приводило к скачкообразному изменению их концентрации в крови и неудобствам в применении. В связи с этим была разработана пегилированная форма препарата (ПЕГ-ИФН-а), в которой ИФН-а постепенно высвобождался из комплекса с по-лиэтиленгликолем, обеспечивая стабиль -ную концентрацию в крови при введении 1 раз в неделю. В 2000-е годы комбинация ПЕГ-ИФН-а в сочетании с РБВ стала «золотым стандартом» противовирусной терапии (ПВТ). Механизмы действия ИФН-а и рибавирина различны. ИФН-а, обладая иммуностимулирующим и иммуномодулиру-ющим эффектами, инициирует последова-
тельность внутриклеточных реакций с индукцией определенных ферментов, что приводит в подавлению репликации НСУ в инфицированных клетках, ингибированию пролиферации клеток, усилению фагоцитарной активности макрофагов и специфической цитотоксичности лимфоцитов [1; 16; 41]. Механизм действия РБВ до конца неясен. Полагают, что он участвует в усилении иммунного ответа ТЫ, в ингибировании активности РНК-зависимой РНК-полимеразы и в усилении внутриклеточных эффекторов ИФН-а. Он значительно повышает эффективность лечения и предотвращает рецидив заболевания, но обладает выраженной гепа-тотоксичностью [37; 46].
Основным критерием эффективности ПВТ является достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) — сохранение отрицательной РНК НСУ в сыворотке (полученной на 4—12-й неделе лечения) в течение 24 недель после завершения ПВТ. УВО свидетельствует об элиминации вируса из организма, что у большинства пациентов сопровождается и регрессией фибро-тического процесса в печени. В ходе совершенствования схем лечения частота УВО у взрослых пациентов с НСУ 1-го генотипа возрастала с 2—10% при монотерапии стандартными ИФН-а до 42—54% при комбинации ПЕГ-ИФН-а с РБВ, а у больных с НСУ 2-го и 3-го генотипов достигала 76—88% [36; 45]. Эффективность комбинированной терапии во многом зависит от генетических факторов пациента, возраста, пола, расы, индекса массы тела, сопутствующих заболеваний. Исследования, проведенные за рубежом и в России, показали, что и сегодня стандартные ИФН-а в комбинации с РБВ могут быть использованы при лечении больных ХГС даже 1-го генотипа НСУ, но при условии, что у больного низкая вирусная нагрузка (не более 6,0х105МЕ/л) и минимальная степень фиброза (Р1-2). Ключевым прогностическим фактором, по мнению авторов, является достижение быстрого вирусологического ответа (БВО) на 4-й неделе терапии. Именно он определяет целесообразность продолжения терапии стандартным ИФН-а и высокую вероятность достижения У В О (48—57,5%).
При отборе больных с учетом полиморфизма гена ИЛ-28В (вариант СС в локусе ге12979860 и ТТ в локусе ге8099917) эффективность данной схемы может быть сопоставимой с ПЕГ-ИФН-а, имея значимые экономические преимущества [2].
В настоящее время отсутствует единое мнение о возможности применения ПВТ у детей раннего возраста. Во многом это связано с тем, что спонтанная элиминация НСУ у них достаточно высока и может достигать 35—45%, хотя в большей мере это относится к посттрансфузионному острому гепатиту С (ОГС) [51]. При перинатальном инфицировании спонтанный клиренс НСУ регистрируется всего в 2,4—15% случаев, а после 4-летнего возраста практически невозможен [25; 28]. Принимая во внимание возможные сроки спонтанного клиренса, неблагоприятный долгосрочный прогноз ХГС и хорошие результаты ПВТ, ВОЗ рекомендует проведение ПВТ препаратами ИФН-а у детей с 3 лет. С этого возраста разрешено и использование комбинированной терапии с ПЕГ-ИФН-а, а именно пегинтро-на (60 мкг/м2/нед.) и ребетола (15 мг/кг/ сут) — регистрационный № 31-3-413285 от 12.05.2011 г. Сегодня накоплен достаточный опыт эффективного применения ПВТ у детей с ХГС [13; 28]. Доказано, что у детей чаще, чем у взрослых, удается достичь УВО даже при использовании монотерапии ИФН-а — в 19—31,6% случаев [15], а эффективность комбинированной терапии ин-терферонами длительного действия (ПЕГ-ИФН-а + РБВ) повышается до 81—84,6% [25—27]. Переносимость этой терапии также оказалась лучше у детей, чем у взрослых [26; 28; 30; 35]. В литературе представлены единичные данные об успешном использовании ректальных форм ИФН-а (отечественного препарата — виферона) у детей с перинатальным гепатитом С. Эрадикация вируса из организма в группе детей, получавших виферон на 1—2-м году жизни, регистрировалась в 2,5—3 раза чаще (42,8— 58,8%), чем спонтанный клиренс (18,7%) в группе нелеченных детей [6; 21].
Вместе с тем следует признать, что достичь полного успеха терапии как у взрослых больных, так и у детей удается не всег-
да, особенно это относится к пациентам с 1-м генотипом HCV, у которых чаще регистрируются и отсутствие ответа на терапию, и рецидив болезни. Развитие рецидивов заболевания возможно у 15—20% пациентов через несколько лет даже при лечении ПЕГ-ИФН-а. А именно данный генотип вируса превалирует во всех возрастных группах больных ХГС на территории Российской Федерации. Кроме того, лечение препаратами ИФН-а сопровождается широким спектром и высокой частотой нежелательных явлений (НЯ). Все это заставляет исследователей продолжать разработку новых схем ПВТ с включением препаратов прямого противовирусного действия (ПППД).
Ингибиторы протеаз (ИП)
Сегодня уже создан целый ряд ПППД, одни из которых проходят различные фазы клинических исследований, а другие внедряются в клиническую практику. Лидерами ПППД стали ингибиторы протеазы (ИП) первого поколения — телапревир (Janssen Vertex/Tibotec) и боцепревир (MSD), зарегистрированные в 2011 г. в США и странах Евросоюза для клинического применения в сочетании с ПЕГ-ИФН-а и РБВ у пациентов с генотипом 1 HCV. Мишенью их действия является сериновая протеиназа NS3/4A HCV — уникальный ключевой фермент, участвующий в ряде жизненно важных процессов HCV. Завершившиеся клинические исследования по изучению эффективности и безопасности тройной терапии с боцепревиром показали, что УВО достигался у 65—75% пациентов с генотипом 1в, ранее не получавших лечение, и у 40—50% пациентов без эффекта от проведенного лечения [18]. Данная схема обязательно включала вводную фазу — двойную терапию (ПЕГ-ИФН-а, РБВ) в течение первых 4 недель с последующим переходом на тройную (ПЕГ-ИФН-а, РБВ + боцепревир) длительностью 24 недели. В зависимости от полученных результатов на 8-й и 12-й неделях лечение либо завершалось на 28-й неделе, либо продолжалось двумя препаратами (ПЕГ-ИФН-а, РБВ) до 48 недель. При достижении БВО на двойной терапии и сохранении полученного результата при лечении
тремя препаратами на 8-й и 12-й неделях частота УВО возрастала до 96%, а длительность курса сокращалась до 28—36 недель. Показанием для прекращения лечения был уровень РНК > 100 МЕ/мл на 8-й или 12-й неделе либо определяемый уровень РНК на 24-й неделе [3; 18; 49].
Схема лечения с включением телапре-вира предполагает проведение тройной терапии (ПЕГ-ИФН-а, РБВ + телапревир) с начала курса в течение 12 недель и далее — двойной терапии (ПЕГ-ИФН-а, РБВ) в течение 12 недель (при неопределяемой РНК на 4-й и 12-й неделях) либо 36 недель. Иными словами, длительность курса в зависимости от вирусологического ответа может быть 24 или 48 недель. По литературным данным, частота УВО существенно зависела от стадии фиброза и предшествующей терапии. УВО у наивных пациентов с фиброзом Р0-3 регистрировался в 73—80% случаев, а с фиброзом Р3-4 — в 51— 72% случаев, тогда как у пациентов, не ответивших ранее на терапию, — соответственно в 41,2-64 и 28-53,3% случаев [31; 50]. Показанием к прекращению терапии был уровень РНК > 1000 МЕ/мл на 4-й или 12-й неделе либо РНК выше порога определения на 24-й неделе.
Несмотря на повышение УВО в 1,5 ра -за по сравнению с терапией ПЕГ-ИФН-а и РБВ, эффективность ИП первого поколения во многом зависела от ответа на ПЕГ-ИФН-а, генотипа НСУ (неэффективность боцепревира при генотипе 1а) . При их использовании отмечался высокий риск развития НЯ — 9-17% и более (до 44% при применении боцепревира у больных с ЦП) и межлекарственных взаимодействий. У ряда больных также отмечался «вирусный прорыв», связанный с селективным отбором устойчивых вирусных штаммов. Неудобствами лечения были также прием большого количества таблеток (боце-превир — 4 капли 3 раза в день, телапре-вир - 3 таблетки 2 раза в день), привязанность к пище. Кроме того, были недопустимыми снижение дозы, прекращение, а затем возобновление приема препарата.
В настоящий момент в стадии изучения находится целый ряд перспективных ИП второго поколения (данопревир, фал-
депревир, асуиапревир), отчасти лишенных этих недостатков. Они активны против большинства штаммов вируса, устойчивых к ИП первого поколения [49]. Один из этих препаратов — симепревир (Janssen) — уже прошел регистрацию в США, странах Евросоюза, а в 2014 г. — и в Российской Федерации [44; 47]. Модификация циклической структуры молекулы существенно повлияла на изменение фармакокине-тических и фармакодинамических свойств препарата и привела к увеличению периода его полувыведения и снижению кратности приема до 1 раза в сутки [32]. Схема тройной терапии с включением симепреви-ра одна — как для пациентов наивных, так и для ранее леченных препаратами ИФН с генотипами 1а и 1в (но препарат неактивен в отношении генотипа 3) и не зависит от стадии фиброза — 24 недели (ПЕГ-ИФН-а, РБВ + симепревир — 12 недель, далее - ПЕГ-ИФН-а, РБВ - 12 недель). Показаниями к прекращению терапии является уровень виремии > 25 МЕ/мл на 4-й и 12-й неделях терапии. Проведенные клинические исследования показали высокий УВО, который отмечался у наивных пациентов без ЦП в 84-86% случаев, с ЦП — в 60—71%, у пациентов с рецидивом болезни — в 85—91%, с частичным ответом — в 69—79%, а с нулевым ответом от предшествующей терапии — в 33—66% случаев. Снижение показателей эффективности регистрировалось у больных с ЦП (компенсированным). Но симепревир имел улучшенный профиль безопасности по сравнению с ИП первого поколения, особенно у больных с ЦП [32; 44]. Сегодня тройная терапия с симепревиром — наиболее современная схема лечения ХГС у больных, инфицированных HCV 1-го генотипа. Однако частота НЯ (сыпи, зуд, тошнота) остается достаточно высокой — 12—22% случаев, в 5,4% отмечается гипербилирубине-мия [11]. Поскольку метаболизм препарата происходит преимущественно в печени при участии изоферментов цитохрома P450 3A (CYP3A), CYP2C8 и 2C19, возникает высокий риск развития межлекарственных взаимодействий, в связи с чем недопустим одновременный прием симепревира с препара-
тами, являющимися индукторами или ингибиторами изофермента СУР3Л. Несмотря на явные успехи тройной терапии, она выявила и новые проблемы, осложнившие и без того труднопереносимое лечение ПЕГ-ИФН-а и РБВ, существенно влияющее на качество жизни пациента.
Для лечения детей с ХГС ИП первого и второго поколений в настоящее время не используются. В связи с перечисленными недостатками, а также разработкой новых групп препаратов прямого противовирусного действия, имеющих большие преимущества и меньший риск развития НЯ, клинические исследования по изучению эффективности и безопасности ИП приостановлены.
Нуклеоз(т)идные и ненуклеоз(т)ид-ные ингибиторы NS5B полимеразы
Появление ПППД, относящихся к нуклеоз(т)идным и ненуклеоз(т)идным ингибиторам (НИ и ННИ) К85Б полимеразы, открыло новый, безинтерфероновый, путь лечения ХГС. К85Б РНК-зависимая РНК-полимераза — ключевой фермент репликации, отвечающий за синтез новых цепочек РНК вируса. НИ полимеразы, встраиваясь в цепь РНК в высококонсервативном активном участке фермента, обрывают ее репликацию. В эксперименте показаны их высокая противовирусная активность в отношении ряда генотипов НСУ и высокий барьер развития устойчивости [36]. ННИ полимеразы также снижают ферментную активность, но у них более низкие барьер развития устойчивости и зависимость от генотипа или подтипа вируса.
К НИ полимеразы относится препарат софосбувир (ОНеаё), уже зарегистрированный в США и Евросоюзе и проходящий клинические испытания в России, в том числе у детей. Он имеет хороший фармакологический профиль ( его активность не зависит от количества и качества принимаемой пищи) и благоприятный профиль безопасности. Препарат выводится в основном почками и не требует коррекции дозы при снижении клиренса креатинина до 30 мл/ мин/1,73 м2. Однако одновременно с софос-бувиром не следует назначать препараты, являющиеся мощными индукторами глико-
протеина Р (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой и др.), поскольку они значительно снижают его концентрацию в плазме крови и способствуют уменьшению эффекта ПВТ [29; 34].
К ННИ полимеразы относятся разрабатываемые препараты — АВТ-072, АВТ-333 [34]. Несмотря на уникальный механизм их действия, проведение монотерапии с использованием только одного лекарственного средства данной группы не позволяет достичь полной эрадикации вируса. В исследовательских работах продемонстрированы перспективные схемы комбинации НИ с ИП (софосбуфир + симепре-вир) и ННИ с ИП, поскольку не имеют с ними перекрестной устойчивости, а также другие схемы [38; 52]. Клинические исследования, завершившиеся в 2013 г., показали, что терапия софосбувиром в сочетании с РВН в течение 12 недель у 207 больных ХГС генотипа 2/3 способствовала достижению УВО через 12 месяцев после окончания лечения в 78% случаев без серьезных НЯ и побочных эффектов, характерных для ИФН [49]. Наиболее частыми НЯ, наблюдавшимися при назначении софосбувира в сочетании с другими ПППД, были усталость и головная боль, чаще встречающиеся при комбинации с РБВ.
Ингибиторы NS5A
В настоящее время продолжается работа по созданию препаратов, направленных на белок NS5A, который многофункционален, но наиболее важной его функцией является сборка репликативного комплекса HCV. Ингибиторы NS5A нарушают формирование новых комплексов. Один из перспективных ингибиторов этого белка — препарат даклавир, или даклатасвир, дасасбу-вир (BMS). Исследования его проводились в комбинированной терапии с ПЕГ-ИФН-а и РБВ при 1-м генотипе (непосредственный вирусологический ответ (НВО) после окончания лечения — 83%), а также с ИП асу-напревиром, с НИ софосбувиром (УВО — 100%) [38; 52]. Изучается эффективность этой терапии в зависимости от комбинации с РБВ и генотипом ИЛ-28В. В клинических испытаниях находятся и другие лекарствен-
ные средства, которые планируется применять без ПЕГ-ИФН-а и РБВ - GS-5885, GS-9256, а также схемы терапии с использованием 2ПППЛ + РБВ [33; 39]. Уже завершены клинические испытания комбинированных препаратов, таких как харвони (софосбувир — НИ полимеразы + ледипас-вира — ингибитор NS5A) и виекиракс (ом-битасвир — ингибитор NS5A + паритапре-вир — ингибитор протеазы NS3/4A + рито-навир). Эти препараты показали высокую частоту УВО через 12 недель у пациентов с генотипом 1 не только в сочетании с РБВ, но и без него (90—93%) [24; 41].
Эксперты Комитета по лекарственным средствам, предназначенным для применения у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP), Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) рекомендовали одобрить экспериментальную пероральную терапию ХГС 1-го и 4-го генотипов, предложенную компанией «AbbVie». Данная схема лечения включала комбинацию препаратов виекиракс (омбитасвир, паритапревир, ри-тонавир) и эксвиера (дасабувир) с приме -нением или без применения РБВ. Основой для рекомендации стали результаты шести базовых клинических исследований III фазы SAPPHIRE-I, SAPPHIRE-II, PEARL-II, PEARL-III, PEARL-IV и TURQUOISE-II. Для участия в них были привлечены более 2,3 тыс. пациентов из 25 стран с ХГС 1-го генотипа. Также эксперты рассматривали данные исследований PEARL-I II фазы (пациентов с ХГС 4-го генотипа), TURQUOISE-I (пациентов с коинфекцией ВИЧ и ХГС 1-го генотипа), CORAL-I (пациентов после трансплантации печени с рецидивом ХГС 1-го генотипа, не получавших лечения). Окончательное решение будет принято ЕМА в первом квартале 2015 г. [24].
Заключение
Представленные в обзоре данные дают все основания говорить о ХГС как о болезни, поддающейся полному излечению от вируса. Разработка новых препаратов и схем лечения этих больных позволит ближе подойти к решению этой сложнейшей проблемы. Несмотря на недостаточную эффек-
тивность и тяжелую переносимость двойной терапии (ПЕГ-ИФН + РБВ), у детей в ближайшие годы двойная терапия (ПЕГ-ИФН + РБВ) останется основной, поскольку ее эффективность и переносимость у них значительно лучше, чем у взрослых. Однако будущее — за безинтерфероновой терапией, которая должна быть таблетированной, проще, короче и безопаснее. Именно безинтер-фероновая терапия даст шанс на достижение УВО больным, у которых использование ИФН неприемлемо, в том числе из-за уже имеющейся продвинутой стадии фиброза печени — цирроза. Использование терапии у женщин детородного возраста позволит не только излечить их, но и предупредить развитие перинатального гепатита у новорожденных. Безусловно, новые и безопасные схемы безинтерфероновой терапии будут доступны и для лечения детей и придут на смену интерферонам.
Литература
1. Бацких С.Н. Безинтерфероновая терапия хронического гепатита С: смена препаратов или новая парадигма лечения? / / Российский журнал гастроэнтерологии, гепатол огии, кол опроктол огии. 2014. № 4. С. 23—31.
2. Богомолов П.О., Дубинина Н.В., Буеве-ров А.О. и др. Стандартный интерферон-альфа при 1-м генотипе вируса гепатита С: клинический и экономический анализ его эффективности // Инфекционные болезни. 2013. Т. 11. № 3. С. 8—14.
3. Бурневич Э.З. Новая парадигма индивидуализированной противовирусной терапии хронического гепатита С ( часть 1: Боцепривир в комбинации с пегилирован-ными интерфероном и рибавирином) / / Гепатологический форум. 2011. № 4. С. 21—31.
4. Вирусные гепатиты в Российской Федерации: Справочник / Под ред. Г. Г. Они-щенко, А.Б. Жебруна. СПб.: НИИЭМ им. Пастера, 2013.
5. Герасимова О.А., Гранов Д.А., Жеребцов Ф.К. Сравнительная оценка результатов трансплантации печени больным с циррозом вирусной этиологии и ауто-
иммунными заболеваниями // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2012. T. XIV. № 1. С. 36-40.
6. Горячева Л.Г., Рогозина Н.В., Мамаева В.А., Иванова В.В Перинатальный вирусный гепатит С и возможности его лечения // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2014. T. 18. № 3. С. 4-8.
7. Готье С. В. Трансплантация печени: современное состояние проблемы // Альманах Института хирургии им. А.В. Вишневского. 2008. Т. 3. № 3. С. 9-17.
8. Доклад ВОЗ «Вирусные гепатиты». 63-я сессия Всемирной ассамблеи здравоохранения. 25.03.2010 г.
9. Жданов К.В., Гусев Д.А., Козлов К.В. и др. Взаимосвязь полиморфизмов гена ИЛ-28В, клинико-лабораторных и вирусологических показателей при хронической HCV-инфекции // Журнал инфек-тологии. 2014. Т. 6. № 4. С. 19-26.
10. Знойко О.О., Маевская М.В., Климова Е.А. и др. Ранний вирусологический ответ при использовании препарата цепэг-интерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином в терапии хронического гепатита С // Журнал инфектологии. 2013. Т. 6. № 1. С. 83-91.
11. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Совриад (капсулы 150 мг). Регистрационное удостоверение ЛП-002384 от 27.02.2014 г.
12. Каганов Б.С., Строкова Т.А., Орлова И.И. Хронический гепатит С у детей: клиническое течение и эффективность терапии интерфероном // Вопросы современной педиатрии. 2005. Т. 4. № 3. С. 5-10.
13. Малиновская В.В., Холодняк Г.Е., Московская И.А. и др. Алгоритм профилактики вертикальной трансмиссии и реализации перинатальной инфекции вирусов гепатита С и В // Лечащий врач. 2011. № 2. С. 5-10.
14. Мартынова Г.П., Соловьева И.А., Жуковская Т.А. и др. Эффективность комбинированной противовирусной терапии у детей с хроническим гепатитом С // Журнал инфектологии. 2013. Т. 5. № 2. С. 37-42.
15.Потапов А.С., Пахомовская Н.Л., Волы-нец Г. В. Эффективность противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С у детей / / Вопросы современной педиатрии. 2009. Т. 8. № 6. С. 101-105.
16. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. М.: Новые печатные технологии, 2014.
17. Саввина Н.В., Дмитриева Т.Г., Александрова С. Л. Оценка эффективности противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов у детей в Якутии // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012. № 1. С. 26-29.
18. Сапронов Г.В., Николаева Л.И. Новые перспективы персонифицированной терапии хронического вирусного гепатита С // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2013. № 3. С. 27-35.
19. Сенягина Н.Е., Лаврова А.Е., Зорин В.В., Галова Е.А. Факторы риска перинатальной передачи вирусного гепатита С // Медицинский альманах. 2011. № 4 (17). С. 34-36.
20.Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в 2013 году: Государственный доклад». M., 2014.
21. Чередниченко Т. В. Современные методы лечения вирусного гепатита С // Эпидемиология и инфекции. 2012. № 1. С. 15-19.
22.Чередниченко Т.В., Московская И.В. Вирусный гепатит у детей первого года жизни // Детские инфекции. 2003. № 3. С. 11-14.
23.Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Они-щенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты ( эпидемиология, диагностика, профилактика). М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003.
24.AbbVie press realize 2014 (accessed: 21.03.2014).
25.American Academy of Pediatrics. Hepatitis C // Red Book: 2006 report of the Committee on Infectious Diseases / Ed.
by L.K. Pickering, C.J. Baker, S.S. Long, J.A. McMillan, 27th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics. 2006. P. 355-359.
26.Bortolotti F., Indolfi G., Zancan L. et al. Management of chronic hepatitis C in childhood: the impact of therapy in the clinical practice during the first 2 decades // Digestive and Liver Disease. 2011. No. 43. P. 325-329.
27.Bortolotti F., Iorio R., Resti M. et al. Epidemiological profile of 806 Italian children with hepatitis C virus infection over a 15-year period // Journal Hepatology. 2007. Vol. 46. P. 783-790.
28.Bortolotti F., Verucchi G., Camma C. et al. Long-term course of chronic hepatitis C in children: from viral clearance to end-stage liver disease // Gastroenterology. 2008. No. 134. P. 1900-1907.
29.Brainard D.M., Anderson M.S., Petry A. et al. Safety and antiviral activity of NS5B polymerase inhibitor MK-3281, in treatment-naive genotype 1a, 1b and 3 HCV-infected patients // Hepatology. 2009. No. 50 (Suppl. 4). P. 263A.
30.Di Marco V. Chronic hepatitis C in children is a mild and curable liver disease // Digestive and Liver Disease. 2011. No. 43. P. 266-267.
31. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection // Journal of Hepatology. 2014. No. 60. P. 392-420.
32.Forns X., Lawitz E., Zeuzem S. et al. Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial // Gastroenterology. 2014. No. 146. P. 1669-1679.
33.Gane E.J., Roberts S.K., Stedman C.A. et al. Oral combination therapy with a nucleoside polymerase inhibitor (RG7128) and danoprevir for chronic hepatitis C 1 genotype infection (INFORM 1): a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial // Lancet. 2010. No. 376. P. 1467-1475.
34.Guedi J., Dahari H., Shudo E. et al. Hepatitis C viral kinetics winh the nucleoside polymerase inhibitor mtricitabini (RG 7128) // Hepatology. 2011. No. 55. P. 1030-1037.
35.Guido M., Bortolotti F. Viral hepatitis: Treating hepatitis C in children: an open horizon // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2011. No. 8. P. 247-248.
36.Hadziyannis S.J., Sette H. Jr., Morgan T.R. et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose // Annals of Internal Medicine. 2004. No. 140. P. 346-355.
37.Hofmann W.P., Herrmann E., Sarrazin C. et al. Ribavirin mode of action in chronic hepatitis C: from clinical use back to molecular mechanisms / / Liver International Journal. 2008. No. 28. P. 1332-1343.
38.Lalezari J., Gane E., Rodriguez-Torres M. et al. Potent antiviral activity of the HCV nucleoside polymerase inhibitor R7128 with PEG-IFN and ribavirin interim results of R7128 500 mg bid for 28 days // Hepatology. 2008. No. 48. P. 29.
39.Lawitz E., Hezode C., Varunok P. et al. Interferon- and Ribavirin-free regimen of ABT-450/r + ABT-267 in HCV genotype 1b-infected treatment-naive patients and prior null responders // Hepatology. 2013. No. 58. P. 244.
40.Lawitz E., Sulkowski M.S., Ghalib R. et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-respon-ders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study // Lancet. 2014. No. 384. P. 1756-1765.
41. Lok A.S.F. New all-oral HCV therapies for genotype 1: A final good-bye to interferon // Clinical Liver Disease. 2014. No. 3. P. 10.
42. Manns M., Fried M.W., Zeuzem S. et al. Simeprevir with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 infection: pooled safety analysis from Phase IIb and III studies // Journal of Viral Hepatitis. 2014. doi: 10.1111/jvh.12346.
43.Manns M., Marcellin P., Poordad F. et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial // Lancet. 2014. No. 384. P. 414-426.
44.McHutchison J.G., Gordon S.C., Schiff E.R. et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group // The New England Journal of Medicine. 1998. No. 339. P. 1485-1492.
45.Pawlotsky J.M., Dahari H., Neumann A.U. et al. Antiviral action of ribavirin in chronic hepatitis C // Gastroenterology. 2004. No. 126. P. 703-714.
46.Reddy K.R., Zeuzem S., Zoulim F. et al. Simeprevir versus telaprevir with peginter-feron and ribavirin in previous null or partial responders with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (ATTAIN) : a randomised, double-blind, non-inferiority phase 3 trial // The Lancet. Infectious Diseases. 2014. No. 15. P. 27-35.
47.Rodriguez-Torres M., Lawitz E., Conway B. et al. Safety and antiviral activity of the HCV non-nucleoside polymerase inhibitor VX-222 treatment-naive genotype 1 HCV-infected patients // Hepatology. 2010. No. 52 (Suppl. 1). S. 14.
48.Sanchez-Tapias J.M. Treatment of HCV genotype I naive patients with triple therapy: who, when and how long // Therapy liver diseases / Ed. by P. Giner, X. Forns, J.G. Abraldes. Barcelona: Elsevier Doyma, 2011. P. 23.
49.Telaprevir for previously treated chronic HCV infection. McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ et al. N Engl J Med . 2010, 362 (14): 1292-303.
50. Vogt M., Lang T., Frosner G. et al. Prevalence and clinical outcome of hepatitis C infection in children who underwent cardiac surgery before the implementation of blood-donor screening // The New England Journal of Medicine. 1999. No. 341. P. 866-870.
51. Zeuzem S., Buggisch P., Agarwal K. et al. The protease inhibitor, GS-9256, and non-nucleoside polymerase inhibitor tegobuvir alone, with ribavirin, or pegalated interferon plus ribavirin in hepatitis C // Hepatology. 2012. No. 55. P. 749-758.
Контакты:
Горячева Лариса Георгиевна,
руководитель отдела вирусных гепатитов и заболеваний печени,
ведущий научный сотрудник ФГБУ НИИДИ ФМБА России,
профессор кафедры инфекционных заболеваний у детей ГБОУ ВПО СПбГПМУ. Тел. раб.: (812) 234 34 16. E-mail: goriacheva@list.ru
