CC BY
19
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Лечение больных хроническим гепатитом С на стадии цирроза печени с использованием ингибиторов протеазы NS3/4A: практический опыт и перспективы
М. Г. Русанова, Н. П. Блохина, Е. А. Нурмухаметова
Консультативно-диагностический центр ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 1» Департамента здравоохранения г. Москвы
За последние годы большие успехи в лечении больных хроническим гепатитом С (ХГС) с генотипом 1 вируса связаны с введением в схему противовирусной терапии (ПВТ) препаратов прямого противовирусного действия, в частности ингибиторов протеазы NS3/4A (телапре-вир и симепревир). Однако большая часть публикаций по трехкомпонентной ПВТ освещает результаты клинических исследований. Цель и задачи данной работы - оценить эффективность и переносимость трехкомпонентной ПВТ у больных ХГС с генотипом 1 вируса и тяжелым
поражением печени в реальной клинической практике. В работе представлены данные промежуточного анализа результатов трехкомпонентной ПВТ с телапревиром у этой категории больных: определены высокая частота достижения вирусологического ответа на фоне лечения, но довольно низкий уровень безопасности. Внедрение в практику ингибитора протеазы NS3/4A второго поколения симепревира (совриад) позволит существенно улучшить переносимость тройной терапии больными ХГС на стадии тяжелого поражения печени.
Ключевые слова:
хронический гепатит С, цирроз печени, противовирусная терапия, телапревир, симепревир
NS3/4A protease inhibitors for the treatment of chronic hepatitis C in patients with cirrhosis: practical experience and perspectives
M. G. Rusanova, N. P. Blokhina, E. A. Nurmukhametova
Advisory and Diagnostic Center, Clinical Hospital for Infectious Diseases №1,
In the recent years great advances in the treatment of genotype 1 chronic hepatitis C (CHC) virus associated with the introduction of direct acting antiviral drugs in antiviral therapy regimens, in particular, NS3/4A protease inhibitors (telaprevir and simepre-vir). However, most publications on three-component antiviral therapy cover the results of clinical trials. Aim and goals of the work were to evaluate the efficacy and tolerability of three-component antiviral therapy in patients with genotype 1 chronic hepatitis
C virus and acute liver failure in real clinical practice. The paper presents the results of interim analyses of three-component antiviral therapy with telaprevir in this category of patients: high virologic response rate on a background of treatment was defined, but rather low safety level. Introduction in the clinical practice second generation NS3/4A protease inhibitors sim-eprevir (sovriad) will significantly improve tolerability of three-component antiviral therapy in patients with CHC at the stage of acute liver failure.
Keywords:
chronic hepatitis C, cirrhosis, antiviral therapy, telaprevir, simeprevir
Moscow
Хронический гепатит С (ХГС) - одна из наиболее частых причин формирования цирроза печени (ЦП) [1]. Прогноз для больных ХГС на стадии ЦП крайне неблагоприятный в связи с высокой частотой развития декомпенсации цирроза, формирования гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и, как следствие, летального исхода. Таким образом, лечение ХГС - одна из значимых проблем всемирного здравоохранения. Опыт применения противовирусной терапии (ПВТ) ХГС насчитывает почти 30 лет. За этот немалый период вре-
мени определены индивидуализированные подходы к лечению больных с учетом предикторов ответа, из них основными являются генотип вируса гепатита С (ВГС) и стадия фиброза печени [2]. Самые проблемные в плане эффективности и переносимости ПВТ - больные ХГС с генотипом 1 вируса на стадии ЦП. С введением в схемы ПВТ препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) наступила новая эра в лечении ХГС. В 2013 г. в России зарегистрированы ингибиторы протеазы МБ3/4Д первого поколения (телапревир и боцепревир),
а с февраля 2014 г. - ингибитор протеазы NS3/4A второго поколения - симепревир.
Задачей данной работы явилась оценка эффективности и переносимость трехкомпонентной ПВТ с тела-превиром больными ХГС с генотипом 1 вируса и тяжелым поражением печени в реальной клинической практике инфекционного лечебного учреждения.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Трехкомпонентная ПВТ больных ХГС с использованием ингибиторов протеазы NS3/4A проводится в Консультативно-диагностическом центре инфекционной клинической больницы № 1 с ноября 2012 г. Ниже представлены данные промежуточного анализа эффективности и переносимости трехкомпонентной терапии с телапревиром больными ХГС с генотипом 1 вируса и тяжелым поражением печени.
В анализ были включены данные 44 больных в возрасте от 29 до 68 лет (среднее значение 50,68+8,26, медиана - 51,5 года), которым проводилось или в настоящее время проводится лечение по схеме: телапревир («Янссен-Силаг С. п. А», Италия) 1250 мг/сут (первые 12 нед терапии), пег-интерферон-а 2a («Roche», Швейцария) и Рибавирин (ЗАО «Вертекс», Россия) в стандартных дозах в течение 2448 нед. У большинства пациентов был диагностирован ЦП (72,7%) в фазе компенсации, кроме того, имелся предшествующий опыт противовирусной терапии (68,2%). Общая характеристика больных представлена в табл. 1.
Оценивали быстрый вирусологический ответ (БВО) на 4-й неделе и ранний вирусологический ответ (РВО) на 12-й неделе терапии, устойчивый вирусологический ответ (УВО) через 24 нед после окончания лечения, а также побочные эффекты. Для выявления и количественного определения РНК ВГС в сыворотке крови использовали метод полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) в режиме реального времени с набором реагентов «РеалБест РНКВГС (количественный)» с аналитической чувствительностью менее 15 МЕ/мл («Вектор Бест», Новосибирск).
Таблица 1. Общая характеристика больных
Показатели Количество пациентов
Пол:
мужчины 30 (68,2%)
женщины 14 (31,8%)
Наличие осложнений цирроза печени 3 (6,8%)
до лечения (асцит, кровотечения)
Противовирусное лечение в анамнезе: 30 (68,2%)
отсутствие ответа 19 (43,2%)
рецидив 11 (25%)
первичные больные 14 (31,8%)
Клинико-лабораторные данные
Стадия фиброза:
F3 12 (27,3%)
F4 32 (72,7%)
Варикозно расширенные вены пищевода 14 (31,8%)
1-111 степени
Тромбоцитопения: 23 (52,3%)
<100 тыс. /мкл 9 (20,4%)
Гипоальбуминемия <35 г/л 3 (6,8%)
Высокая вирусная нагрузка (>400 МЕ) 15/30 (50%)
АЛТ:
<2N 14 (31,8%)
2-5N 20 (45,5%)
>5N 10 (22,7%)
РЕЗУЛЬТАТЫ
Медиана наблюдения составила 22,5 нед (6-78 нед). БВО достигнут у 70,5% больных (п=31/43), РВО - у 90,5% (п=38/42). На момент проведения анализа (6 мес после окончания терапии) УВО был достигнут у 6 из 8 пациентов (рис. 1, 2).
Только 1 больной не достиг ни БВО, ни РВО. Обращают на себя внимание рецидивы, развившиеся на фоне лечения. Они наблюдались в 2 случаях на 12-й неделе терапии и в 3 случаях на 24-й неделе терапии. Возможно, развитие рецидивов на фоне терапии связано с неудобным режимом дозирования препаратов, что снижает приверженность пациентов к лечению.
Рис. 1. Частота достижения быстрого вирусологического ответа
М.Г. Русанова, Н.П. Блохина, Е.А. Нурмухаметова ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С НА СТАДИИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕАЗЫ NS3/4A: ПРАКТИЧЕСКИЙ ОПЫТ И ПЕРСПЕКТИВЫ
4,8% (п=2), 2,4% (п=1)
■ РВО
■ Рецидив
□ Без ответа
Таблица 3. Причины преждевременной отмены противовирусной терапии
92,8% (п=39)
Рис. 2. Частота достижения раннего вирусологического ответа (РВО) (п=42)
Среди побочных эффектов наиболее часто наблюдалась анемия - в 59,1% случаев (п=26). При этом анемия <80 г/л отмечалась у 15,9% больных (п=7). Снижение дозы рибавирина и (или) перерывы в лечении в связи с анемией потребовались 47,7% больных (п=21), эритро-поэтин (ЭПО) для коррекции анемии применен в 3 (6,8%) случаях (табл. 2).
Таблица 2. Нежелательные явления трехкомпонентной терапии с телапревиром ХГС у пациентов с тяжелым поражением печени
Нежелательное явление Количество Меры
(grade) больных
Декомпенсация 2 (4,5%) Госпитализация,
цирроза печени отмена терапии
Инфекционные 3 (6,8%) Госпитализация,
осложнения отмена терапии
Сыпь: 12 (27,3%)
grade 1-2 10 (22,7%) Лечение
grade 3-4 2 (4,5%) Госпитализация, отмена терапии
Анемия: 26 (59,1%) Снижение дозы
grade 1-2 19 (43,2%) рибавирина и (или) перерывы: 21 (47,7%) ЭПО: 3 (6,8%)
grade 3-4 (<80г/л) 7 (15,9%)
Тромбоцитопения grade 10 (22,7%) Снижение дозы пег-
3-4 (<50 тыс. /мкл) ИФН, перерыв
Нейтропения 12 (27,3%) Снижение дозы
grade 3-4 пег-ИФН, перерыв,
(<1000 кл. /мкл) отмена
Кожная токсичность в виде сыпи отмечалась у 12 (27,3%) больных, при этом у 2 из них была определена III степень токсичности, и в связи с этим лечение отменили досрочно. Объективной оценкой безопасности ПВТ является частота ее преждевременной отмены. В данной популяции больных она составила 27,3% (п=12), в том числе в связи с развитием серьезных нежелательных явлений - 20,5% (п=9) (табл. 3).
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕАЗЫ NS3/4А В ПВТ ХГС У БОЛЬНЫХ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ
В феврале 2014 г. в Российской Федерации был зарегистрирован новый ПППД ингибитор NS3/4A-протеазы
Причина отмены ПВТ Количество больных
Отсутствие эффекта: 6 (13,6%)
на 4-й и 12-й неделе 1
на 12-й неделе 2
на 24-й неделе 3
Серьезные нежелательные явления: 9 (20,5%)
инфекционные осложнения (сепсис) и декомпенсация цирроза печени 1
инфекционные осложнения (острый гнойный холецистит, острый цистит) 2
декомпенсация цирроза печени 1
обострение неспецифического язвенного колита (кровотечение) 1
сыпь (grade 3*) 2
анемия (grade 3/4*) 2
* - Критерии ВОЗ по шкале токсичности Common Toxicity Criteria NCIC.
второго поколения - симепревир (совриад), который применяется в комбинации с пег-ИФН-а и рибавирином в течение первых 12 нед терапии. Включение симепревира в схему ПВТ позволяет сократить длительность лечения до 24 нед у всех первичных больных и больных с рецидивом, в том числе с ЦП. Симепревир удобен в применении - 1 капсула (150 мг) в сутки.
Эффективность телапревира и симепревира у больных с ЦП практически равноценна, частота достижения УВО составляет у первичных больных 61 и 60%, у больных с рецидивом - 85 и 85%, у не ответивших на лечение - 29 и 30% соответственно [3-6]. Однако симепревир отличает хорошая переносимость и высокий уровень безопасности по сравнению с телапревиром, что особенно важно для больных с тяжелым поражением печени. Наиболее частыми побочными эффектами являются сыпь (31%), зуд (32%), анемия (19%), нейтропения (19%), незначительная гипербилирубинемия (13%), фоточувствительность (3%). В целом пациенты переносят терапию с симепревиром хорошо: менее чем 3% больных понадобилась отмена лечения вследствие развития нежелательных явлений [7].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Описанный опыт применения трехкомпонентной ПВТ с телапревиром показал высокую эффективность в лечении ХГС с генотипом 1 вируса у пациентов с тяжелым поражением печени. Однако применение телапревира в значительной степени снизило профиль безопасности ПВТ у этой категории больных. У каждого пятого больного требовалась преждевременная отмена лечения в связи с возникновением серьезных нежелательных явлений, вплоть до декомпенсации ЦП. Исходя из результатов клинических исследований, представленных в литературе, ингибитор протеазы NS3/4A второго поколения симепревир при сравнительно равной с телапревиром эффективности имеет лучшую переносимость и не ухуд-
шает профиль безопасности ПВТ. Поэтому применение симепревира у данной категории больных имеет неоспоримое преимущество перед телапревиром. Кроме того,
это позволяет сократить курс лечения до 24 нед у первичных больных и больных с рецидивом даже при тяжелом поражении печени.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Нурмухаметова Елена Андреевна - кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по поликлинической работе ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 1» Департамента здравоохранения г. Москвы Блохина Наталья Петровна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением вирусных гепатитов, вирусных инфекций и паразитологии Консультативно-диагностического центра ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 1» Департамента здравоохранения г. Москвы
Русанова Марина Геннадьевна - кандидат медицинских наук, врач высшей категории ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 1» Департамента здравоохранения г. Москвы Телефон: (495) 942-40-52
ЛИТЕРАТУРА_
1. Thomas D.L., See L.B. Natural history of hepatitis C // Clin. Liver Dis. - 2005. - Vol. 9. - P. 383-398.
2. Hoofnagte J. H., See L. B. Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis C // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. -P. 2444-2451.
3. Reddy K.R., Zeuzem S. et at. A Phase III randomised, double-blind study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of simeprevir vs telaprevir in combination with pegylated interferon and ribavirin in chronic hepatitis C virus genotype 1 treatment-experienced patients: the ATTAIN study // Presentation at APASL, March, 2014.
4. Zeuzem S. et at. AASLD 2013: Abstract 1908; Pol S. et al. // Hepatology. - 2011. - Vol. 54 (suppl. S1). - P. 374A.
5. Jacobson I. et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in treatment-naïve patients: efficacy in difficult-to-treat patient sub-populations in the QUEST 1 and 2 phase III trial. 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver diseases, November 1-5, 2013. - Washington, USA; abstract 1122.
6. FornsXet al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in European patients who relapsed after previous interferon-based therapy: the PROMISE trial. EASL 2014, Oral presentation O13.
7. Manns M. et al. HEPDART 2013. Poster 57.
