CC BY
68
КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ АЛЬТЕРНАТИВНЫХ СХЕМ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С ГЕНОТИПА 1 У ПАЦИЕНТОВ, НЕ ОТВЕТИВШИХ НА ПРЕДШЕСТВУЮЩУЮ ТЕРАПИЮ, В УСЛОВИЯХ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Пядушкина Е. А.1-2, Авксентьева М. В.2- 3, Омельяновский В.В2., Хачатрян Г. Р.1
1АНО «Национальный центр по оценке технологий в здравоохранении», Москва
2 Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации, РАНХиГС, Москва
3 Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России
CLINICAL AND ECONOMIC ANALYSIS OF ALTERNATIVE SCHEMES OF ANTIVIRAL THERAPY OF CHRONIC HEPATITIS C GENOTYPE 1 IN PATIENTS WHO DID NOT ANSWER TO THE PRIOR THERAPY, IN THE RUSSIAN FEDERATION
Pyadushkina E. A.1- 2, Avxentyeva M. V.2- 3, Omelyanovsky V. V.2, Khachatryan G. R.1
1 The «National Centre for Health Technology Assessment», Moscow
2 Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration, RANEPA, Moscow
3 First Moscow State Medical University. na I. M. Sechenov Russian Ministry of Health
Авксентьева Мария Владимировна — заместитель директора Центра оценки технологий в здравоохранении Российской академии народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации, профессор Высшей школы управления здравоохранением Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова Минздрава России, д-р мед. наук;
Пядушкина Елена Александровна — научный сотрудник отдела клинико-экономического анализа АНО «Национальный центр по оценке технологий в здравоохранении», научный сотрудник Центра оценки технологий в здравоохранении Российской академии народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации;
Омельяновский Виталий Владимирович — директор Центра оценки технологий в здравоохранении Российской академии народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации, д-р мед. наук, профессор;
Хачатрян Георгий Рубенович — научный сотрудник отдела доказательной медицины, биостатистики и математического моделирования АНО «Национальный центр по оценке технологий в здравоохранении».
Avxentyeva Maria Vladimirovna — Deputy Director of the Center for Health Technology Assessment Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration, Professor of Higher School of Health Administration of the First Moscow State Medical University named after I. M. Sechenov Russian Ministry of Health, Dr. of med. Science; Pyadushkina Elena Aleksandrovna — Researcher of the Department of clinical and economic evaluation of «National Centre for Health Technology Assessment», researcher of the Center for Health Technology Assessment Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration; Omelyanovsky Vitaliy Vladimirovich — Director of the Center for Health Technology Assessment Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration, Dr. of med. Science, Professor;
Khachatryan George Rubenovich — Researcher of the Department of evidence-based medicine, biostatistics and mathematical modeling of "National Centre for Health Technology Assessment'.
Резюме
Проведен клинико-экономический анализ применения ингибитора протеазы симепревира по сравнению с доступными на сегодняшний день в РФ ингибиторами протеазы (боцепревиром и телапревиром), применяемые в комбинации с пегилированным интерфероном и рибавирином, а также с двойной терапией пегинтерфероном и рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С, инфицированных вирусом генотипа 1 без полиморфизма Q80K, не ответивших на предшествующее лечение, в Российской Федерации. Использован метод анализа «затраты-эффективность», расчеты проведены в глобальной фармакоэкономической модели, адаптированной к условиям системы здравоохранения РФ. Рассчитаны различия в прямых медицинских затратах на применение сравниваемых схем противовирусной терапии и на лечение отдаленных осложнений хронического гепатита С, а также затраты на достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) на терапию и показатель приращения эффективности затрат (инкрементный показатель «затраты-эффективность») — дополнительные затраты на год сохраненной жизни. Для расчетов использованы данные доступных литературных источников и нормативы финансовых затрат в системе здравоохранения РФ.
Показано, что симепревир обладает большей эффективностью по сравнению с двойной терапией при приемлемых дополнительных расходах, а относительно боцепревира и телапревира является более эффективным по числу лет сохраненной жизни и менее затратным вариантом терапии.
Ключевые слова: хронический гепатит С, симепревир, боцепревир, телапревир, противовирусная терапия, клинико-экономический анализ.
Авксентьева Мария Владимировна
Avxentyeva Maria V.
E-mail:
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 115 (3):55-65
Summary
We conducted clinical and economic analysis of the protease inhibitor simeprevir versus currently available in Russia protease inhibitors (boceprevir and telaprevir) in combination with pegylated interferon and ribavirin and dual therapy with pegylated interferon and ribavirin in patients with chronic hepatitis C genotype 1 without polymorphism Q80K, who had not responded to previous treatment. Global cost-effectiveness model was adapted to the Russian health care system. We calculated differences in direct medical costs between the antiviral therapy schemes, treatment of long-term complications of chronic hepatitis C and the costs of achieving sustained virological response (SVR) to treatment. The incremental cost-effectiveness ratio — additional cost per life year saved was calculated as well. Available published data and the tariffs of the Russian healthcare system were used for the calculations. Simeprevir was shown to be more effective than dual therapy with acceptable additional costs and more effective than boceprevir and telaprevir in the number of life years saved being less costly therapy option.
Keywords: chronic hepatitis C, simeprevir, boceprevir, telaprevir, antiviral therapy, clinical and economic analysis. Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015; 115 (3):55-65
Ежегодная регистрация высоких уровней впервые выявленных хронических форм заболевания вирусными гепатитами (ХВГ) определяет сохраняющуюся высокую эпидемическую и социально-экономическую значимость вирусных гепатитов в Российской Федерации. За последнее десятилетие заболеваемость ХВГ в РФ выросла более чем в 2,2 раза: с 23,6 (в 1999 г.) до 52,2 на 100 тыс. населения (в 2012 г.). При этом рост заболеваемости ХВГ обусловлен, главным образом, почти трехкратным увеличением заболеваемости хроническим гепатитом С (далее — ХГС): с 12,9 в 1999 г. до 36,1 на 100 тыс. населения в 2012 г. [1]. ХВГ характеризуются высоким риском развития неблагоприятных исходов заболевания, включая цирроз печени и (или) первичную гепатоцеллюлярную карциному. По данным ВОЗ, 57 % случаев цирроза печени и 78 % случаев первичного рака печени обусловлены инфицированием вирусами гепатитов В или С [1]. При вирусных гепатитах сочетанной этиологии тяжесть и прогноз заболевания значительно ухудшаются.
Социально-экономический ущерб государству, обусловленный ростом распространенности ХГС и его отдаленных последствий, несоизмеримо велик. Согласно исследованию, проведенному НИИ клинико-экономической экспертизы и фармако-экономики Российского государственного медицинского университета, затраты системы здравоохранения РФ на оказание медицинской помощи пациентам с гепатитом С в 2008 году составили 6,18 млрд. руб [2,3], а экономическое бремя гепатоцел-люлярной карциномы для государства в том же году — 2,6 млрд. руб. [4,5]. В выполненном другими авторами и опубликованном в 2010 г. поперечном исследовании было выявлено еще большее экономическое бремя гепатита С в РФ, рассчитанное на основе сведений об официально зарегистрированных к концу 2010 года больных ХГС: 555 009 человек [6]. Суммарные затраты в ценах 2010 года составили 48,47 млрд. руб. или 0,108 % от внутреннего валового продукта (ВВП) [7].
До 2011 года в медицинском сообществе золотым стандартом противовирусной терапии (ПВТ) ХГС являлось одновременное назначение пегилиро-ванного интерферона и рибавирина (ПР), однако у пациентов с ХГС генотипа 1 и высокой вирусной нагрузкой двойная терапия ПР зачастую
оказывается неэффективна, и возникает необходимость проведения повторного лечения. Новые подходы к терапии пациентов без опыта ПВТ и не ответивших не предшествующее лечение, включают совместное применение ПР и ингибиторов протеазы ВГС (ИП) — боцепревира, телапревира, симепревира) [8, 9, 10, 11].
Несмотря на тот факт, что в РФ в стандарт специализированной медицинской помощи при ХГС включены только интерферон альфа и рибавирин [12], российские клинические рекомендации указывают на целесообразность трехкомпонентной терапии с ИП (симепревиром, боцепревиром, те-лапревиром) в комбинации с ПР [13] у пациентов с генотипом 1 ХГС, как ранее не леченых, так и имеющих неудачный опыт ПВТ.
Отсутствие клинико-экономических исследований, сравнивающих симепревир в комбинации с ПР с двухкомпонентной терапией ПР и с другими ИП в составе трехкомпонентной терапии в РФ, определило необходимость проведения данной работы.
Цель исследования: с позиции системы здравоохранения РФ провести оценку клинико-эко-номической целесообразности назначения ПВТ с включением ИП ВГС — симепревира — в комбинации с ПР в сравнении с боцепревиром или телапревиром в комбинации с ПР, а также ПР без ИП у пациентов с ХГС генотипа 1 без полиморфизма Q80K, не ответивших на предшествующую терапию интерфероном (пегилированным или непегилированным) и рибавирином.
Для достижения поставленной цели были последовательно решены следующие задачи:
1. Проведена экспертиза разработанной производителем симепревира глобальной фармакоэ-кономической модели для сравнения экономической эффективности альтернативных видов ПВТ у пациентов с ХГС генотипа 1, оценена возможность ее использования в условиях системы здравоохранения России;
2. Проведен сбор данных о характеристиках пациентов с ХГС генотипа 1 и объемах медицинской помощи, оказываемой в РФ при ХГС и его неблагоприятных исходах, для моделирования экономической эффективности сравниваемых видов ПВТ;
3. Проведен анализ «затраты-эффективность» для сравнения рассматриваемых альтернативных
аза ПЕГ 3 - " 1
ПрЕ Г рЕГГНЯ за П ПЛ ЕЕЗНКЯ
72 к^я^п:- г^юдапжктаьЕость лунку.
Рисунок 1.
Структура фармакоэконо-мической модели для проведения анализа «затраты-эф-фективность» симепревира по сравнению с другими препаратами в терапии пациентов с ХГС 1 генотипа.
вариантов ПВТ у пациентов с ХГС генотипа 1 без полиморфизма Q80K, не ответивших на предшествующее лечение. 4. Проведена количественная (балльная) оценка клинико-экономической эффективности
Материал и методы исследования
Исследование выполнялось с использованием глобальной фармакоэкономической модели для сравнения экономической эффективности альтернативных видов ПВТ пациентов с ХГС генотипа 1. Фармакоэкономи-ческий анализ проводился для четырех схем ПВТ:
Общая характеристика модели
В модели в зависимости от частоты достижения УВО при применении рассматриваемых схем прогнозируются неблагоприятные исходы ХГС или клинические ситуации в исходе ХГС, требующие оказания дорогостоящих видов медицинской помощи, такие как декомпенсированный цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома, трансплантация печени, посттрансплантационное ведение пациента и смерть, связанная с заболеваниями печени (рис. 1). Параллельно рассчитываются ассоциированные с ПВТ и исходами ХГС затраты.
В итоге в модели рассчитываются:
• общие медицинские затраты, обусловленные применением рассматриваемых схем ПВТ и дальнейшим течением ХГС и его осложнений;
• конечные исходы терапии (число лет сохраненной жизни);
• показатели соотношения «затраты/эффект» с использованием различных критериев эффективности: затраты на достижение УВО у одного пациента с ХГС генотипа 1 и на стоимость сохраненного года жизни при применении каждой из рассматриваемых схем;
препарата симепревир по сравнению с препаратом телапревир для обоснования целесообразности включения симепревира в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.
1. симепревир + ПР,
2. боцепревир + ПР,
3. телапревир + ПР,
4. ПР без ИП.
• показатель приращения эффективности затрат (инкрементный показатель соотношения «затраты/эффект»1) для схемы с симепревиром в сравнении с другими схемами ПВТ.
На первом этапе работы нами была проведена экспертиза модели, включающая:
• поиск и анализ публикаций исследований по оценке клинической эффективности и безопасности применения симепревира в комбинации с пегинтерфероном и рибавирином (ПР) в сравнении с боцепревиром, телапревиром в комбинации с ПР и с двухкомпонентной терапией ПР без ИП у пациентов с ХГС генотипа 1 — с целью проверки обоснованности базовой гипотезы модели;
• проверку математической валидности модели. Гипотезой, положенной в основу модели, является
сравнимая эффективность, лучшая переносимость и безопасность, а также сокращение длительности курса терапии (в группе пациентов, получавших терапию, в зависимости от ответа) при применении симепревира в комбинации с ПР в сравнении с трехкомпонентной терапией боцепревиром или телапревиром в комбинации с ПР и двухкомпонентной терапией ПР у пациентов с ХГС генотипа 1.
1 Показывает соотношение дополнительных расходов и дополнительного эффекта при применении более эффективной, но и более дорогой технологии.
Таблица 1.
Результаты мета-анализа V. Taieb и соавт. по критерию частоты достижения УВО пациентами с ХГС генотипа 1, использованные для расчетов в фармакоэкономической модели.
Примечание:
СМВ — симепревир, БОЦ — боцепревир, ТВР — телапревир.
2 Отношение шансов (ОШ) = 1,0 соответствует отсутствию различий в эффективности; ОШ > 1,0 — препарат A эффективнее препарата B; ОШ < 1,0 — препарат B эффективнее препарата A.
3 ДИ — доверительный интервал (95 % ДИ — интервал значений изучаемого параметра, включающий с вероятностью 95 % истинное значение этого параметра). Показывает различие вероятностей наступления изучаемого исхода
в сравниваемых группах:
• если ДИ включает 1, то вероятности исходов в двух группах не различаются;
• если ДИ не включает 1 — вероятности различаются.
3 Здесь и далее: режимам терапии присвоены названия в зависимости от их длительности. Например, «СМВ12 + ПР48» — означает применение СМВ в течение 12 недель в комбинации с ПР в течение 48 недель. В случаях, когда речь идет о терапии в зависимости от ответа (англ. response guided therapy, RGT) обозначения следующие: «ПР24/48» т.е. пациенты получали ПР в течение 24 или 48 недель — в зависимости от ответа на терапию.
Сравниваемые препараты Частота достижения УВО
Препарат A Препарат B медиана ОШ1 (95% ДИ2)
СМВ123 + ПР24/48 ПР48 9,02 (5,54; 15,01)
СМВ12 + ПР48 ПР48 8,73 (5,42; 14,19)
БОЦ32 + ПР36/48 ПР48 5,18 (3,07; 8,96)
БОЦ44 + ПР48 ПР48 7,18 (4,57; 11,56)
ТВР12 + ПР48 ПР48 8,38 (5,41; 13,15)
СМВ12 + ПР48 БОЦ44 + ПР48 1,21 (0,62; 2,37)
СМВ12 + ПР48 БОЦ32 + ПР36/48 1,68 (0,81; 3,44)
СМВ12 + ПР48 ТВР12 + ПР48 1,04 (0,78; 1,38)
СМВ12 + ПР24/48 БОЦ44 + ПР48 1,26 (0,64; 2,48)
СМВ12 + ПР24/48 БОЦ32 + ПР36/48 1,74 (0,84; 3,61)
СМВ12 + ПР24/48 ТВР12 + ПР48 1,08 (0,55; 2,10)
Гипотеза модели основана на результатах сетевого мета-анализа, кратко изложенных в работе V. Та1еЬ и соавт. 2014 [14], в котором было проведено непрямое сравнение эффективности и безопасности применения альтернативных видов ПВТ ХГС генотипа 1 у пациентов, не ответивших на предшествующую терапию. В отсутствие прямых сравнительных исследований рассматриваемых схем ПВТ этот подход является обоснованным [15].
Оценка клинической эффективности рассматриваемых схем в мета-анализе осуществлялась по критерию частоты достижения УВО.
Оценка клинической безопасности проводилась по общей частоте прекращения терапии, частоте прекращения терапии из-за нежелательных явлений (НЯ), частоте возникновения анемии, нейтропении, сыпи и зуда.
В табл. 1 представлены результаты сетевого мета-анализа и непрямого сравнения [14], использованные как основа для прогнозирования исходов лечения ХГС в фармакоэкономической модели.
Таблица 2.
Базовое распределение пациентов по степени тяжести ХГС, %
Степень фиброза Пациенты с неудачей предшествующей ПВТ
F0-F1 10,53
F2 26,32
F3 31,58
F4 31,58
Всего 100
Таблица 3.
Частоты возникновения НЯ при применении препаратов интереса у пациентов с ХГС генотипа 1, использованные в фармакоэкономической модели.
5 Отношение шансов (ОШ) = 1,0 соответствует отсутствию различий в эффективности; ОШ > 1,0 — препарат А эффективнее препарата В; ОШ < 1,0 — препарат В эффективнее препарата А.
6 ДИ — доверительный интервал (95% ДИ — интервал значений изучаемого параметра, включающий с вероятностью 95% истинное значение этого параметра). Показывает различие вероятностей наступления изучаемого исхода в сравниваемых группах:
• если ДИ включает 1, то вероятности исходов в двух группах не различаются;
• если ДИ не включает 1 — вероятности различаются.
** Комбинированный анализ для всех режимов СМВ в дозировке 150 мг один раз в день.
*** В отсутствие данных по критерию частоты возникновения нейтропении для режима терапии в зависимости от ответа (БОЦ32 + ПР36/48) использовались данные, полученные для фиксированного режима терапии (БОЦ44 + ПР48).
Сравниваемые Сравниваемые Частота
НЯ препараты препараты достижения УВО
Препарат A Препарат B медиана ОШ4 (95% ДИ5)
СМВ + ПР (комбинированный анализ**) ПР48 0,93
Анемия БОЦ32 + ПР36/48 ПР48 2,55 (1,52; 4,35)
БОЦ44 + ПР48 ПР48 2,67 (1,73; 4,21)
ТВР12 + ПР48 ПР48 2,12 (1,45; 3,43)
СМВ + ПР (комбинированный анализ) ПР48 1,18
Нейтропения БОЦ32 + ПР36/48 ПР48 2,14 (1,06; 4,61)***
БОЦ44 + ПР48 ПР48 2,14 (1,06; 4,61)
ТВР12 + ПР48 ПР48 1,51 (0,89; 2,62)
СМВ + ПР (комбинированный анализ) ПР48 1,16
Сыпь БОЦ32 + ПР36/48 ПР48 4,28 (1,87; 10,74)
БОЦ44 + ПР48 ПР48 3,43 (1,69; 7,73)
ТВР12 + ПР48 ПР48 2,42 (1,56; 3,84)
СМВ + ПР (комбинированный анализ) ПР48 1,53
Зуд БОЦ32 + ПР36/48 ПР48 1,09 (0,58; 2,08)
БОЦ44 + ПР48 ПР48 1,14 (0,67; 2,03)
ТВР12 + ПР48 ПР48 2,94 (1,99; 4,43)
Характеристики пациентов, ведение кото
В модели отдельно прогнозируются результаты лечения для пациентов с различной степенью фиброза печени, которая оценивается по шкале METAVIR [16].Данные по базовому распределению пациентов с ХГС генотипа 1 в российской клинической практике получены путем анкетирования 19 экспертов-клиницистов с последующей стандартизацией медианы значений (табл. 2).
Данные по распределению пациентов, с неудачей предшествующей ПВТ, по уровню ответа, заложенные в модель, были получены из РКИ симепревира II фазы ASPIRE [17].
Используемые в базовой версии модели данные о распределении пациентов с ХГС по подтипам генотипа 1 (генотип 1a или 1b) были заменены на актуальные для РФ показатели структуры установленных в 2010 г. генетических вариантов вируса гепатита C у больных с ХГС [18]: 7,1 % — 1а, 92,9 % — 1b.
Распространенность QBOK-полиморфизма рассчитана на основании исследований [17,19-22], посвященных оценке эффективности и безопасности симепревира в комбинации с ПР у пациентов
Расчет затрат
Расчет затрат в модели производится за два временных периода и включает следующие виды затрат на оказание медицинской помощи пациенту с ХГС генотипа 1:
1-й этап — фаза противовирусной терапии (0-72 недели)
• затраты на ЛП;
>ых изучается в модели
с ХГС генотипа 1. Учитывая полученное распределение пациентов с ХГС генотипа 1а в зависимости от наличия/отсутствия О80К-полимор-физма (28,3 %/71,7 %), в модели было принято допущение — рассматривать в анализе только когорту без полиморфизма Q80K как наиболее характерную для РФ.
Для прогнозирования частоты НЯ в фармако-экономической модели использовались результаты сетевого мета-анализа и непрямого сравнения V. Та1еЬ и соавт., оценивающего безопасность рассматриваемых препаратов по критериям частоты возникновения анемии, нейтропении, сыпи и зуда. Результаты анализа представлены в табл. 3.
Данные из других источников, заложенные в основу модели (базовое распределение пациентов в зависимости от пола, возраста, веса, ответа на предшествующую терапию (рецидив, частичный или нулевой ответ), вероятности перехода ХГС генотипа 1 из одного состояния/стадии в другое), пригодны для использования в условиях здравоохранения РФ и не изменялись.
• затраты на диспансерное наблюдение пациентов, включая мониторинг лабораторных параметров перед постановкой диагноза ХГС, перед назначением и в процессе проведения ПВТ;
• затраты на терапию нежелательных явлений (НЯ) ПВТ.
Ресурсы здравоохранения
Используемые данные
Источник данных
Препараты, входящие в состав схем ПВТ
Режим дозирования препаратов ПВТ
Инструкции по применению лекарственных препаратов (ЛП) и данные РКИ
Цены на противовирусные препараты
Данные аукционов (http://zakupki.gov.ru) по закупке препаратов противовирусной терапии учреждениями здравоохранения РФ в 2014 г.
Цена упаковки симепревира
Ориентировочная цена компании-производителя в случае включения препарата в ПЖНВЛП
Диспансерное наблюдение пациентов до, в процессе и после проведения ПВТ, включая визиты к специалистам и диагностические тесты
Частота и интенсивность наблюдения пациентов для подтверждения диагноза ХГС перед назначением ПВТ, в процессе ПВТ
Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С [13], результаты клинико-экономического анализа «Стоимость отдаленных осложнений хронического гепатита С в РФ», [2, 3]
Цены на медицинские услуги
Действующие в системе ОМС г. Москвы тарифы на медицинские услуги за 2013 год с поправочным коэффициентом 1,46*
Стоимость количественного анализа вирусной нагрузки (РНК вируса гепатита С)
Цена анализа в лабораториях Invitro (2700
руб.)_
Коррекция НЯ в ходе терапии
Основные НЯ и частота их возникновения
Данные РКИ и мета-анализа РКИ [14]
Частота и структура обследования и лечения, включая внеплановые посещения лечащих врачей, врачей-специалистов, диагностические тесты и наиболее часто применяемые лекарственные препараты для симптоматического лечения НЯ
Данные экспертного опроса специалистов-клиницистов
Стоимость внеплановых посещений лечащего врача и врачей-специалистов, стоимость пациенто-дня в дневном стационаре гематологического профиля, стоимость госпитализации в стационар для переливания крови
Действующие в системе ОМС г. Москвы тарифы на стационарное лечение и на медицинские услуги за 2013 год с поправочным коэффициентом 1,46
Таблица 4.
Данные для расчета затрат.
Примечание:
Поскольку действующие на сегодняшний день тарифы в системе ОМС не покрывают всех затрат на ведение пациентов и в 2013 г. составляли 68,59% от всех расходов по территориальной программе государственных гарантий г. Москвы [26], при расчетах использовался соответствующий поправочный коэффициент равный 1,46, использование которого позволяет отражать совокупные расходы системы здравоохранения.
окончание таблицы 4.
Данные для расчета затрат.
Ресурсы здравоохранения Используемые данные Источник данных
Коррекция НЯ в ходе терапии Цены на препараты, назначаемые в условиях стационара, включая стимуляторы эритропоэза и лейкопоэза Реестр предельных оптовых цен на препараты из перечня ЖНВЛП
Стоимость препаратов для симптоматического лечения НЯ, назначаемые амбулаторно для местного применения и приема внутрь Реестр предельных оптовых цен на препараты из перечня ЖНВЛП, данные электронного ресурса aptechka.ru
Терапия неблагоприятных событий в результате прогрессии заболевания Стоимость ведения пациентов с циррозом печени на госпитальном этапе Действующие в системе ОМС г. Москвы тарифы на законченный случай лечения за 2013 год с поправочным коэффициентом 1,46
Частота госпитализаций пациентов с циррозом в год Результаты клинико-экономического исследования «Стоимость отдаленных последствий гепатита С в РФ» [2,3]
Частота и перечень услуг, оказываемых пациентам с циррозом печени в условиях амбулаторно-поликли-нической практики (диспансерное наблюдение) Результаты клинико-экономического исследования «Стоимость отдаленных последствий гепатита С в РФ» [2,3],
Стоимость ведения пациентов с циррозом печени в условиях амбула-торно-поликлинической практики (диспансерное наблюдение) Действующие в системе ОМС г. Москвы тарифы на медицинские услуги за 2013 год с поправочным коэффициентом 1,46
Затраты на оказание медицинской помощи пациентам с ГЦК в зависимости от стадии заболевания, объема и вида оказываемой помощи, включая лекарственное обеспечение Результаты исследования «Социально-экономическое бремя гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в РФ» [4,5]
Актуализация данных по затратам на ведение ГЦК по ценам 2013 года Индексы потребительских цен на здравоохранение по данным Росстата
Затраты на проведение трансплантации печени Норматив финансовых затрат на оказание ВМП по профилю трансплантология
Стоимость лекарственного обеспечения в пострансплантационном периоде Средняя стоимость рецепта на препараты для лечения больных высокозатратными нозологиями из перечня централизованно закупаемых за счет средств федерального бюджета в 2013 году [23,24]
Частота повторной трансплантации печени в течение года по причине тромбоза печеночной артерии и первично не функционирующего трансплантата Данные ФНЦ трансплантологии и искусственных органов имени академика Шумакова [25]
Стоимость проведения повторной операции трансплантации печени Норматив финансовых затрат на оказание ВМП по профилю трансплантология
Наблюдение пациентов, достигших и не достигших УВО в зависимости от степени фиброза печени.
Частота и интенсивность наблюдения пациентов после завершения ПВТ
Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С [13]
Цены на медицинские услуги
Действующие в системе ОМС г. Москвы тарифы на медицинские услуги за 2013 год с поправочным коэффициентом 1,46
2-й этап -72 недели — вся продолжительность жизни:
• затраты на неблагоприятные события в исходе ХГС, включая цирроз печени, гепатоцеллюляр-ную карциному, трансплантацию печени и посттрансплантационное ведение пациентов;
• затраты на наблюдение пациентов, достигших и не достигших УВО, в зависимости от стадии фиброза печени
Учитываемые затраты и источники необходимых для расчетов данных о ценах на препараты и медицинские услуги приведены в табл. 4.
Основные исходные ценовые показатели, включая цены препаратов ПВТ, затраты на терапию
НЯ от ПВТ, а также стоимостные характеристики терапии неблагоприятных событий в исходе ХГС, используемые в модели, представлены в табл. 5.
Поскольку моделирование проводилось на длительный срок (вся продолжительность жизни пациентов), возникла необходимость адаптации показателей смертности населения по полу и возрасту, заложенных в модель, к условиям РФ. В качестве источника данных по таблицам дожития населения РФ по полу и возрасту была использована информация, представленная институтом демографии Национального исследовательского университета «Высшая школа экономики» [27].
Показатель Величина показателя, руб.
Затраты на препараты ПВТ (стоимость недели терапии)
Симепревир, капс.28 по150 мг 57 039,15
Боцепревир, капс.336 по 200 мг 32 352,62
Телапревир, капс. 168 по 375 мг 72 162,16
Пегинтерферон альфа-2а, шприц-тюбик 1 по 180 мкг 9 813,54
Пегинтерферон альфа-2^ фл. лиоф.пор 1 по 50 мкг 8 631,41
Рибавирин (Ребетол), капс.140 по 200 мг 1 202,81
Рибавирин (Триворин), капс.18 по 200 мг 1 329,16
Затраты на случай лечения НЯ от ПВТ в год
Анемия 14 349,57
Нейтропения 7 057,08
Сыпь 4 112,15
Зуд 2 064,74
Затраты на год лечения пациента с осложнениями в результате ХГС в год
Компенсированный цирроз печени 144 245,20
Декомпенсированный цирроз печени 280 118,78
ГЦК 336 868,12
Транспалантация печени 808 500,00
Пострансплантационное ведение 670 728,00
Таблица 5.
Ключевые показатели расчета затрат, заложенные в модель.
На заключительном этапе настоящего исследования была проведена количественная (балльная) оценка клинико-экономической эффективности препарата симепревир по сравнению с препаратом телапревир для обоснования целесообразности включения симепревира в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных
Результаты исследования
Показатели эффективности ПВТ у пациентов с ХГС генотипа 1, не ответивших на предшествующее лечение, выраженные в уровне достижения УВО, а также в числе сохраненных лет жизни, рассчитанные в модели, представлены в таблице 6. Трех-компонентная терапия с симепревиром позволяет достигать УВО у большей доли пациентов с опытом ПВТ в анамнезе в сравнении со всеми другими схемами терапии. Число сохраненных лет жизни при использовании всех трехкомпонентных схем несколько отличается: в сравнении с ПР они позволяют продлить жизнь примерно на 0,6-0,7 года, при этом максимальное число лет сохраненной жизни отмечается при применении схемы с симе-превиром.
Стоимость достижения УВО у одного пациента, (показатель «затраты/эффективность») в зависимости от назначенной схемы ПВТ в краткосрочной перспективе (24 недели после завершения курса
препаратов. При этом использовалась методика, изложенная в постановлении правительства РФ «Об утверждении правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи» [28].
ПВТ) представлена в таблице 7: она минимальна у ПВТ с симепревиром.
Ожидаемые затраты на применение симепре-вира в дополнение к двухкомпонентной терапии ПР по сравнению с ПР без симепревира и с другими ИП в дополнение к ПР у пациентов с ХГС генотипа 1, не ответивших на предшествующую ПВТ, представлены в таблице 8, результаты анализа «затраты-эффективность» — в таблицах 9 и 10.
В таблице 9 представлен расчет соотношения «затраты/эффект» для каждой схемы ПВТ. Выявлено снова, что стоимость года сохраненной жизни максимальна при применении ПВТ с боцепреви-ром и далее убывает в ряду: ПВТ с телапревиром, симепревиром, ПР.
Результаты анализа демонстрируют, что для пациентов с неудачей предшествующей ПВТ стоимость курса лечения схемой с симепревиром:
Исходы терапии СМВ+ПР БОЦ+ПР TBP+ПР ПР
УВО, % 60,40 55,74 59,25 16,71
Число сохраненных лет жизни 16,016 15,942 15,997 15,320
Таблица 6.
Эффективность сравниваемых схем (результаты моделирования).
Показатель СМВ+ПР БОЦ+ПР TBP+ПР ПР
УВО, % 60,40 55,74 59,25 16,71
Затраты на ПВТ (0 -72 недели)*, руб. 1 049 587 1 616 170 1 339 512 592 951
Стоимость достижения УВО у 1 пациента, руб. 1 737 727 2 899 479 2 260 780 3 368 945
Таблица 7.
Затраты на достижение УВО у 1 пациента с ХГС генотипа 1 с опытом ПВТ при применении различных схем терапии.
Примечание:
*При расчете данного показателя соотношения «затраты/эффект» учитывались только затраты на 72 недели, поскольку достижение УВО оценивалось за этот период времени.
Таблица 8.
Затраты, связанные с применением различных схем ПВТ на 1 пациента, руб.
Таблица 9.
Соотношение «затраты/ эффект» для каждой из рассматриваемых схем (руб. на год жизни).
Категория затрат СМВ+ПР БОЦ+ПР TBP+ПР ПР
0-72 недели (в процессе ПВТ) 1 049 587 1 616 170 1 339 512 562 951
ЛП, в том числе: 1 004 985 1 561 847 1 287 216 512 867
ИП 638 545 1 100 395 840 835 -
ПР 366 440 461 452 446 381 512 867
Обследование перед назначением ПВТ 13 718 13 718 13 718 13 718
Мониторинг в процессе ПВТ 26 209 31 751 30 806 31 920
Нежелательные явления ПВТ 4 675 8 853 7 772 4 446
72 недели - время жизни (неблагоприятные события в исходе гепатита С) 445 972 484 411 455 450 806 256
УВО, F0-F2 545 503 535 151
УВО, F3 467 431 458 129
УВО, F4 59 099 54 538 57 974 16 352
F0-F2 4 389 4 906 4 517 9 233
F3 4 375 4 890 4 502 9 202
F4 235 156 262 838 241 982 494 617
Декомпенсированный цирроз печени 80 341 89 799 82 673 168 986
Гепатоцеллюлярная карцинома 27 601 29 015 27 950 40 852
Трансплантация печени 5 761 6 354 5 907 11 320
Посттрансплантационный период 28 237 31 137 28 952 55 414
Общие затраты 1 495 560 2 100 580 1 794 963 1 369 207
Показатель СМВ+ПР БОЦ+ПР TBP+ПР ПР
Число сохраненных лет жизни 16,016 15,942 15,997 15,320
Общие затраты, руб. 1 495 560 2 100 580 1 794 963 1 369 207
Затраты на год сохраненной жизни, руб. 93 379 131 764 112 296 89 374
Таблица 10.
Результаты анализа клини-ко-экономической эффективности сравниваемых схем терапии.
Примечание:
* В ячейках, где вместо цифр стоит подпись «Доминирует» схема СМВ+ПР является менее затратной и более эффективной, что делает расчет ICER бессмысленным.
Показатель СМВ+ПР Препараты сравнения
ТВР+ПР БОЦ+ПР ПР
Стоимость курса лечения лекарственным препаратом 1 004 985 1 287 216 1 561 847 512 867
Разница в стоимости курса лечения по сравнению с симепревиром, % -22% -36% +96%
Затраты на оказание медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи 1 495 560 1 794 963 2 100 580 1 369 207
Инкрементные (дополнительные) затраты, руб. - -299 403 -605 021 126 353
Инкрементные затраты, разница с симепревиром в % -17% -29% +9%
Инкрементные (дополнительные) годы жизни - 0,018 0,074 0,695
Показатель «затраты/эффективность» ICER, руб. на 1 год сохраненной жизни - СМВ+ПР доминирует* СМВ+ПР доминирует* 181 731
Таблица 11.
Количественная оценка клинико-экономической эффективности препарата симепревир по сравнению с препаратом телапревир.
Критерии оценки Результат оценки Процент отклонения Шкала оценки (баллы)
Представленная стоимость курса лечения лекарственным препаратом Ниже стоимости лечения препаратом сравнения 20 - 40 + 2
Преимущества по клинико-экономи-ческой эффективности лекарственного препарата с препаратами сравнения (по каждому из представленных или найденных самостоятельно исследований) Применение лекарственного препарата приводит к снижению общих затрат (указать отдельно прямые и непрямые затраты) на оказание медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи (влияние на бюджет) до 20 + 2
Оценка затрат и эффективности (отношение показателя лекарственного препарата и препаратов сравнени я) снижение показателя + 1
Итоговая оценка клинико-экономической эффективности лекарственного препарата +5
• ниже стоимости лечения телапревиром+ПР на 22 %;
• ниже стоимости лечения боцепревиром+ПР на 36 %;
• выше стоимости лечения ПР на 96 %.
С учетом оценки потенциального влияния на бюджет РФ, выделяемый на лечение больных с ХГС с неудачей предшествующей ПВТ, лечение схемой с симепревиром позволит:
• снизить общие затраты (прямые затраты) на 17 % по сравнению с применением схемы с телапревиром+ПР;
• снизить общие затраты (прямые затраты) на 29 % по сравнению с применением схемы с боцепре-виром+ПР;
• увеличить общие затраты (прямые затраты) на 9 % по сравнению с применением схемы с ПР. При сравнении показателей соотношения «затраты/эффективность» схема с симепревиром является более дешевой и более эффективной терапией по сравнению с телапревиром и боцепревиром, дополнительные затраты по сравнению с терапией ПР и показатель ICER на год сохраненной жизни составляют 126 353 руб. и 181 320 руб. соответственно.
При этом, согласно рекомендациям комиссии Всемирной организации здравоохранения по макроэкономике, пороговый показатель готовности платить за достижение эффекта можно сравнивать с величиной ВВП на душу населения, при этом, в качестве критерия достижения эффекта ВОЗ предлагает использовать годы жизни с поправкой на
нетрудоспособность (disability-adjusted life years, DALY), а порогом готовности платить для стран с невысоким ВВП считать величину, равную трем ВВП на душу населения. Число лет сохраненной жизни не является эквивалентом DALY, однако идеологически представляется возможным в РФ сравнивать стоимость года сохраненной жизни с величиной ВВП, так как продолжительность жизни в нашей стране рассматривается обычно как более важный критерий, чем качество жизни. Трехкратный ВВП на душу населения для РФ в 2013 году составлял 1 756 030 руб. (расчет по данным международного валютного фонда и центрального банка РФ). Таким образом размер ICER на год сохраненной жизни для симепревира по сравнению с ПР можно считать приемлемым с экономической точки зрения.
С учетом того, что препарат телапревир входит в ПЖНВЛП для медицинского применения на 2015 год [29], согласно методике, приведенной в постановлении правительства [28] была проведена количественная оценка клинико-экономической эффективности препарата симепревир по сравнению с препаратом телапревир (табл. 11).
Итоговая оценка клинико-экономической эффективности препарата симепревир составляет +5 баллов, что позволяет рекомендовать препарат для включения в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения.
Обсуждение полученных результатов
Результаты проведенного исследования демонстрируют, что использование симепревира в комбинации с ПР по сравнению с телапревиром или боцепревиром в комбинации с ПР и с двойной терапией ПР у пациентов, имеющих неудачный опыт ПВТ, экономически оправдано. Все схемы трех-компонентной терапии требуют дополнительных затрат по сравнению с лечением пегилированными интерферонами и рибавирином, при этом схема СМВ + ПР обходится дешевле других трехкомпо-нентных схем, и дополнительные затраты представляются приемлемыми для здравоохранения с учетом повышения эффективности лечения.
Тем не менее, наше исследование не лишено определенных ограничений. В частности моделирование исходов на длительный срок в отсутствие объективных данных всегда сопряжено с некоторой неопределенностью и требует принятия ряда допущений. Так, для оценки затрат на терапию НЯ от ПВТ расчеты проводились на основе результатов опроса экспертов, которые, как обычно, выявили большую вариабельность тактики ведения больных при возникновении анемии, нейтропении, сыпи и зуда. Однако в сложившихся условиях это был оптимальный способ учета затрат на коррекцию НЯ от ПВТ в реальной практике российского здравоохранения. Ряд ограничений нашего исследования связан с необходимостью использовать различные источники информации о ценах на медицинские услуги. Например, в связи с отсутствием в тарифах ОМС г. Москвы сведений о стоимости количественного анализа вирусной нагрузки (РНК вируса гепатита С), проведение которого обязательно перед
назначением ПВТ и для мониторинга эффективности проводимой терапии, мы вынуждены были использовать цены коммерческих лабораторий INVITRO.
Следует отметить, что экономическое бремя ХГС складывается не только из средств здравоохранения, но и в значительной мере из экономического ущерба обществу из-за временной и постоянной нетрудоспособности и преждевременной смертности, в нашем анализе имеет место недооценка затрат с позиции общества в целом (не учитываются немедицинские и косвенные затраты). Не исключено, что комплексные экономические потери, обусловленные помимо перечисленных выше, утратой трудоспособности и преждевременной смертью от осложнений ХГС, могут превышать затраты на ПВТ и полностью или в значительной степени покрывать издержки на достижение пациентом с ХГС генотипа 1 целевых значений УВО и дополнительные затраты на сохраненный год жизни.
Результаты нашего исследования, как следует из описания характеристик, включенных в модель пациентов, распространяются на инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1 без полиморфизма Q80K, так как имеющиеся данные позволяют утверждать, что именно эта популяция является наиболее характерной для РФ.
Мы не нашли ни отечественных, ни зарубежных опубликованных исследований по изучению затратной эффективности симепревира в комбинации с ПР в сравнении с другими ИП. В зарубежных исследованиях других ИП (боцепревира и телапревира в комбинации с ПР у пациентов, не
ответивших на предшествующую ПВТ) трехком-понентная терапия требует больших затрат даже с учетом расходов на лечение неблагоприятных исходов ХГС, но расценивается как затратно-эффективная альтернатива ПР благодаря невысокому значению показателя приращения затрат, который в экономически развитых странах обычно определяется стоимостью года сохраненной качественной жизни [8, 9]. Среди отечественных исследований изучался боцепревир в комбинации с ПР по сравнению с двухкомпанентной терапией ПР при проведении повторного курса ПВТ [30]; расчитывались стоимости предотвращенных неблагобриятных исходов ХГС в долгосрочной перспективе (25 лет) при применении сравниваемых схем. Несмотря на тот факт, что не было показано экономии при применении боцепревира авторы трактовали
Выводы
1. Прогнозируемая в модели частота достижения УВО при применении симепревира в комбинации с ПР у пациентов с ХГС генотипа 1, не ответивших на предшествующую ПВТ, существенно выше по сравнению с двухкомпонентной терапией ПР и несколько больше в сравнении со схемами «телапревир в комбинации с ПР» и «бо-цепревир в комбинации с ПР»; прогнозируемое число лет сохраненной жизни при применении симепревира в комбинации с ПР также максимально в сравнении с другими рассматриваемыми схемами терапии.
2. Соотношение «затраты/эффект» — стоимость достижения УВО у одного пациента с ХГС генотипа 1 без полиморфизма Q80K, не ответившего на предшествующее лечение,— минимальна для схемы «симепревир + ПР» в сравнении с другими рассматриваемыми (боцепревир+ПР, телапре-вир+ПР, ПР).
3. Применение симепревира в дополнение к двухкомпонентной терапии ПР по сравнению с ПР
Литература
1. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 11.03.2013 N 9 «О мероприятиях, направленных на стабилизацию заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в Российской Федерации» (Зарегистрировано в Минюсте России 28.05.2013 N 28542)
2. Отчет «Стоимость отдаленных осложнений хронического гепатита С» НИИ клинико-экономической экспертизы и фармакоэкономики. 2009 год [неопу-блик. результаты].
3. Omelyanovsky V, Avksentieva M, Krysanov I, Ivakhnenko O. Hepatitis C burden in Russia. Value in Health. Volume 13. Number 7. 2010
4. Omelyanovsky V., Avksentieva M., Krysanov I., Ivakhnenko O. Analysis of socioeconomic burden of hepatocellular carcinоma in Russia // Medical technologies. Assessment and Choice, 2011.— № 4.— С.22-26
5. Базин И. С., Омельяновский В. В., Авксентьева М. В.. Крысанов И.С., Ивахненко О. И. Анализ социально-экономического бремени гепатоцеллюлярной карциномы в России. Медицинские технологии: оценка и выбор.— 2010. № 2. С.22-27
дополнительные расходы на трехкомпонентную терапию с ИП и ПР как приемлемые.
Мы не использовали в расчетах число лет качественной жизни (хотя базовая модель позволяет это сделать), так как отечественных данных о качестве жизни пациентов с ХГС в различных состояниях здоровья, полученных с помощью подходящего для расчета полезности опросника, нет, а целесообразность использования самого показателя числа лет сохраненной качественной жизни в качестве единого критерия оценки эффективности технологий в фармакоэкономическом анализе подвергается сомнению [31].
Таким образом, выводы нашего исследования в целом совпадают с результатами других авторов, изучавших трехкомпонентную терапию ХГС в сравнении с ПР.
без симепревира в лечении ХГС генотипа 1 у пациентов без полиморфизма Q80K с опытом ПВТ является более эффективным вариантом лечения, однако требует дополнительных затрат; дополнительные затраты на дополнительно сохраненный год жизни (показатель приращения эффективности затрат) составляют 181,73 тыс руб., что является приемлемым с экономической точки зрения для российского здравоохранения, не превышая суммы, эквивалентной 3 ВВП на душу населения в год.
4. Итоговая оценка клинико-экономической эффективности препарата симепревир, выполненная по методике, предложенной постановлением правительства РФ № 871, составляет +5 баллов, что позволяет рекомендовать препарат для включения в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения.
6. Пименов Н. Н., Чуланов В. П., Комарова С. В. и др. Гепатит С В России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора. Эпидемиология и инфекционные болезни,
2012, № 3, с.4-10
7. Ющук Н. Д., Знойко О. О., Якушечкина Н. А., Дуди-на К. Р., Шутько С. А., Козина А. Н., Сафиуллина Н. Х., Федосеева Н. В. и др. Оценка социально-экономического бремени гепатита С в Российской Федерации. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. № 2 (29)
2013.
8. National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE technology appraisals [TA253] «Boceprevir for the treatment of genotype 1 chronic hepatitis C», 2012. (http://www.nice.org.uk/News/Article/new-drugs-a-major-benefit-for-patients-with-chronic-hepatitis-c)
9. National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE technology appraisals [TA252] « Telaprevir for the treatment of genotype 1 chronic hepatitis C», 2012. (http://www.nice.org.uk/News/Article/new-drugs-a-major-benefit-for-patients-with-chronic-hepatitis-c)
10. Ghany M. G., Nelson D. R., Strader D. B. et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus
infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Disease. Alexandria (VA): American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); 2013 Jan 11. 10 p.
11. FDA Approval. Olysio (simeprevir) for the treatment of chronic hepatitis C in combination antiviral treatment, November 2013 (http://www.fda.gov/forconsumers/ byaudience/forpatientadvocates/ucm377234.htm).
12. Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 685н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при хроническом вирусном гепатите С» (Зарегистрировано в Минюсте России 23.01.2013 N 26699)
13. Ющук Н. Д., Ивашкин В. Т. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. (разработаны в соответствии с поручением Министра здравоохранения Российской Федерации от «06» августа 2012 г. № 68). Москва, 2014 г.с.75
14. Taieb V., Pacou M. et al. Mixed treatment comparison (MTC) to assess the relative efficacy and safety of simeprevir in combination with peg-interferon alpha and ribavirin in treatment-experienced patients infected with hepatitis С virus (HCV) genotype 1.AASLD/EASL Special Conference on Hepatitis C. Sept. 12-13 2014.
15. Горяйнов С. В., Реброва О. Ю. Непрямые сравнения в оценке медицинских технологий. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2011;3 (5):9-12. (19).
16. Bedossa P., Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology. 1996 Aug;24 (2):289-93.
17. Zeuzem S., Berg T., Gane E. et al. Simeprevir increases rate of sustained virologic response among treatment-experienced patients with HCV genotype-1 infection: a phase lib trial. Gastroenterology. 2014 Feb;146 (2):430-441.e6. doi: 10.1053/j.gastro.2013.10.058. Epub 2013 Nov 1.
18. Мукомолов С. Л., Левакова И. А., Сулягина Л.Г., Синайская Е. В., Болсун Д. Д., Иванова Н. В. Современная эпидемиология гепатита С в России. Эпидемиология и Инфекционные болезни. Актуальные вопросы, № 6 / 2012.
19. Forns X., Lawitz E., Zeuzem S. et al. Simeprevir (TMC435) with pegylated interferon-a-2a/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in patients who relapsed after previous interferon-based therapy: efficacy and safety in patient sub-populations in the PROMISE Phase III trial. 2014.
20. Fried M. W., Buti M., Dore G. J. et al. Once-daily simeprevir (TMC435) with pegylated interferon and ribavirin in treatment-naive genotype 1 hepatitis C: the randomized PILLAR study. Hepatology. 2013 Dec;58 (6):1918-29. doi: 10.1002/hep.26641. Epub 2013 Oct 11.
21. Jacobson I., Dore G. J., Foster G. R. et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for chronic hCV genotype 1 infection in treatment-naive patients: results from QUesT-1, a Phase III trial. 2014.
22. Jacobson I., Dore G. J., Foster G. R. et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in treatment-naïve patients: efficacy in difficult-to-treat patient subpopulations in the QUEST-1 and 2 Phase III trials. 2014.
23. Распоряжение Правительства РФ от 31.12.2008 N 2053-р (ред. от 27.12.2010) «О перечне централизованно закупаемых за счет средств федерального бюджета лекарственных средств».
24. ФАС России «Доклад о результатах оценки доступности лекарственных препаратов на основе анализа потребительских цен и ценообразования на лекарственные препараты в Российской Федерации (в том числе в разрезе субъектов Российской Федерации) и на сопоставимых рынках стран, в том числе входящих в СНГ, Европейский союз и БРИКС», 2013 г. (http://www.fas.gov.ru/analytical-materials/?curPos=10).
25. Готье С. В., Мойсюк Я. Г., Попцов В.Н и соавт. Опыт 100 трансплантаций трупной печени в одном центре. Вестник трансплонтологии и искусственных органов. 2012 № 1. С. 6-15. http://www.transpl.ru/uploaded/ vestnik_1_2012_web.pdf
26. Постановление Правительства Москвы от 25.12.2012 N 799-ПП «О Территориальной программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи в городе Москве на 2013 год и на плановый период 2014 и 2015 годов»
27. Институт демографии Национального исследовательского университета «Высшая школа экономики Таблица смертности населения России для календарного года 2010 http://www.demoscope.ru/weekly/ ssp/rus_lt.php?year=52).
28. Постановления Правительства Российской Федерации от 28 августа 2014 г.№ 871. Об утверждении правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи.
29. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2014 г. № 2782-р. Москва «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2015 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи».
30. Ивахненко О. И., Омельяновский В. В., Хачатрян Г. Р., Реброва О.Ю, Никитин И. Г. Клинико-экономиче-ская оценка использования альтернативных вариантов повторного курса противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом C, инфицированных вирусом генотипа 1// Медицинские технологии. Оценка и выбор.— 2013.— № 2 (12) — С. 15-25.
31. «Экономический фактор при принятии решений о применении медицинских технологий». Авксентьева М. В., Воробьев П. А. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2008. № 3. С. 3-8.
