CC BY
30
в помощь ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Боцепревир - по-прежнему актуальный игрок в лечении хронического гепатита С
Н.Ю. Тихонова1, Э.З. Бурневич2, 3, E.H. Никулкина2, С.Е. Щаницына2
1 ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»
2 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
3 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24» Департамента здравоохранения г. Москвы
В настоящее время быстро развиваются новые методы лечения хронического гепатита С (ХГС). В связи с этим обсуждается целесообразность применения ингибиторов протеазы вируса гепатита С I поколения первой волны, к которым относится боцепревир. В данной статье рассмотрены аспекты его практического применения. В частности обсуждаются вопросы эффективности его назначения как первичным больным хроническим гепатитом С,
так и больным ХГС, ранее пролеченным пегилиро-ванным интерфероном альфа и рибавирином, зарегистрированные схемы противовирусной терапии с боцепревиром, эффективность боцепревира в реальной клинической практике, правила преждевременного прекращения противовирусной терапии с боцепревиром, безопасность назначения препарата и межлекарственные взаимодействия при его использовании.
Ключевые слова:
хронический гепатит С, боцепревир, лечение
Boceprevir is still a relevant player in chronic hepatitis C treatment
N.Yu. Tikhonova1, E.Z. Burnevich2,3, E. N. Nikulkina2, S. E. ShchanitsYna2
1 Lomonosov Moscow State Universityy
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
3 Municipal Clinical Hospital N 24, Moscow
At the present time new methods of chronic hepatitis C treatment are rapidly developing. In connection with this there is a question about necessity of first-wave HCV first generation protease inhibitors prescription (boceprevir). This article discusses aspects of its practical application. In particular the questions of: prescription efficacy
for patients with essential chronic hepatitis C and HCV-patients previously treated with pegylated interferon alpha and ribavirin; registered schemes of antiviral therapy with boceprevir; effectiveness of boceprevir in clinical practice; rules for early discontinuation of antiviral therapy with boceprevir; safety and drug-drug interactions.
Keywords:
chronic hepatitis C, boceprevir, treatment
В настоящее время быстро развиваются новые методы лечения хронического гепатита С (ХГС). И в США, и в странах Европы уже зарегистрированы комбинации противовирусных препаратов: ледипасвир^ софосбувир и омбитасвир + паритапревир/ритонавир и дасабувир, которые иногда могут быть дополнены риба-вирином. Кроме того, зарегистрированы отдельные противовирусные препараты прямого действия (софосбувир, симепревир, даклатасвир^), которые можно применять в безинтерфероновых комбинациях (в частности софос-бувир + симепревир, софосбувир + даклатасвир^), иногда также в сочетании с рибавирином.
& - обозначение для лекарственных средств, не зарегистрированных в Российской Федерации.
Новые режимы противовирусной терапии (ПВТ) ХГС позволяют обходиться без пегилированного интерферона альфа (ИФН-а), благодаря чему они характеризуются улучшением переносимости и уменьшением числа нежелательных явлений. В связи с этим в настоящее время обсуждается целесообразность применения ингибиторов протеазы вируса гепатита С (НСТ) I поколения первой волны, к которым относится боцепревир, в составе трех-компонентного лечения в комбинации с пегилированным ИФН-а и рибавирином.
При принятии решения о выборе варианта лечения больного ХГС следует учитывать несколько факторов. В первую группу входит ряд факторов, зависящих исключительно от пациента, т.е. от обстоятельств конкретно-
го клинического случая, среди них генотип вируса, опыт предшествующей ПВТ гепатита С, степень фиброза печени. Следует отметить, что в нашей статье речь пойдет только о больных с 1-м генотипом вируса НСТ. Перечисленные факторы - немодифицируемые обстоятельства заболевания у конкретного пациента, определяющие вероятность достижения стойкого ответа на лечение.
К модифицируемым факторам относится мотивация самого пациента. Есть определенная доля больных, которые «не могут смириться с мыслью дальнейшей жизни с НСТ» независимо от стадии фиброза печени и других обстоятельств. В то же время некоторые больные с фиброзом печени средней выраженности ^2) или даже «продвинутым» фиброзом ^3) или циррозом печени ^4) менее мотивированы на лечение, несмотря на явные показания для проведения ПВТ. Обсуждая варианты лечения с пациентом, характеризуя преимущества и недостатки тех или иных вариантов ПВТ, врачу следует обращать внимание на личную настроенность и мотивацию.
Помимо субъективных факторов, существуют другие, которые врачи принимают во внимание при выборе конкретной схемы лечения и подробно обсуждают с больными при принятии решения о целесообразности применения того или иного режима ПВТ и сроках ее начала. К ним относятся эффективность данного режима лечения, безопасность, длительность, проблема межлекарственных взаимодействий, особенности режима дозирования и приема препарата, сложность режима контроля эффективности и определения сроков терапии, другие существующие и будущие альтернативные возможности ПВТ и сроки их появления, стоимость курса лечения. В данной статье рассмотрены эти факторы для основанной на боцепревире ПВТ в аспекте немодифицируемых факторов больного: так, эффективность лечения была рассмотрена отдельно у первичных и ранее леченных больных, учитывая степень фиброза и другие обстоятельства болезни.
эффективность боцепревира у первичных больных хроническим гепатитом с
По результатам клинических испытаний III фазы боце-превир в составе трехкомпонентной терапии продемонстрировал превосходство по эффективности в сравнении с двойной терапией пегилированным ИФН и рибавири-ном [1]. Так, по данным исследований SPRINT-2, стойкий вирусологический ответ (СВО) через 24 нед был достигнут у 63 и 66% больных в зависимости от различных режимом приема препарата в сравнении с 38% в группе плацебо (1,5-кратный прирост в частоте СВО) при снижении частоты рецидива до 9 и 9%, соответственно (в группе плацебо - 22%, более чем 2-кратное снижение частоты рецидива). Прогностически значимые факторы для достижения СВО при использовании в составе комбинированной, основанной на боцепревире ПВТ - уровень стартовой вирусной нагрузки, исходная стадия фиброза печени, субгенотип НСТ, а также степень снижения виремии во время
вводной фазы. Факт достижения авиремии на сроке 8 нед и ее удержание до 24-й недели лечения также оказались прогностически значимыми для достижения СВО.
При оценке эффективности лечения больных в группе ПВТ, основанной на вирусологическом ответе, было показано, что при наличии быстрого ответа через 4 нед тройной ПВТ (суммарно через 8 нед лечения) 44% больных могут получить ПВТ в течение суммарно 28 нед (4 нед вводной фазы + 24 нед тройной ПВТ). При этом возможна очень высокая результативность ПВТ - СВО достигает 96%.
Предиктор очень высокой результативности ПВТ (СВО 96%) - авиремия на 8-й неделе ПВТ (4 нед вводной фазы + 4 нед тройной ПВТ).
Быстрый ответ на тройную ПВТ нивелирует действие других прогностических факторов, таких, как высокая стартовая вирусная нагрузка, исходная стадия фиброза F3-F4, субгенотип НСТ 1а. Следует отметить, что в группе больных, получавших суммарно 48-недельную ПВТ (двойная ПВТ 4 нед + тройная ПВТ 44 нед) и имевших быстрый ответ на тройной ПВТ, частота СВО тоже составила 96%, что свидетельствует о нецелесообразности длительного курса лечения при наличии быстрого вирусологического ответа на тройную ПВТ (т.е. суммарно ПВТ с боцепреви-ром в такой ситуации может составить только 28 нед).
В то же время при констатации медленного ответа (сохранение виремии через 4 нед тройной ПВТ с достижением авиремии к 24-й неделе лечения) в результате ПВТ в виде 4 нед двойной ПВТ + 24 нед тройной ПВТ + 20 нед двойной ПВТ частота СВО составила 72%, что было сопоставимо с частотой СВО в 75% случаев у больных с медленным ответом из группы 48-недельной ПВТ (двойная ПВТ 4 нед + тройная ПВТ 44 нед). Таким образом, при медленном ответе на тройную ПВТ использование комбинации трех препаратов должно составлять 24 нед, а в течение последних 20 нед лечения проводят двойную ПВТ.
В исследовании SPRINT-2 особому анализу была подвергнута группа больных с циррозом печени в исходе ХГС для определения наиболее эффективной схемы ПВТ. Было показано, что снизить продолжительность лечения невозможно даже при наличии раннего ответа. В данной категории больных независимо от наличия раннего или позднего ответа целесообразно ее проводить в следующем режиме: вводная фаза в течение 4 нед + 44 нед тройной ПВТ.
Критически анализируя результаты ПВТ с боцепре-виром у первичных больных ХГС, можно выделить группу пациентов, которые заведомо могут рассчитывать на короткий (28-недельный) курс лечения с конечной эффективностью, превышающей 90%: больные с фиброзом F0-F1, субгенотипом 1Ь, низкой стартовой вирусной нагрузкой. Если у этих больных во время вводной фазы будет отмечено снижением виремии >1 1од10 (т.е. имеется чувствительность к ИФН-а), а через 4 нед тройной ПВТ с боцепревиром будет достигнута авиремия (т.е. присутствует выраженный противовирусный эффект ингибитора протеазы), вероятность СВО приблизится к 100%. В це-
лом же (порой даже при наличии отнюдь не самых лучших прогностических факторов ответа на ПВТ) при быстром ответе на лечение (авиремия с 8-й по 24-ю неделю лечения) вероятность СВО превышает 90%.
Важно заметить, что указанные закономерности реализуются в практически 100-процентную излечиваемость при генотипах СТ и ТТ гена интерлейкина-28В (ИЛ-28В), в то время как авторы данной статьи придерживаются мнения достаточности с точки зрения эффективности двойной ПВТ пегилированным ИФН-а и рибавирином у больных с генотипом СС гена ИЛ-28В, тем более если будет присутствовать набор других положительных прогностических факторов (женский пол, молодой возраст, минимальный фиброз печени, низкая стартовая вирусная нагрузка).
Эффективность более 90% за 28 нед ПВТ достигается при совместном выполнении следующих условий:
■ первичные больные;
■ фиброз F0-F1;
■ субгенотип 1Ь;
■ низкая стартовая вирусная нагрузка;
■ снижением виремии >1 1од10 в вводную фазу;
■ авиремия на 8-й неделе ПВТ
(4 нед вводной фазы + 4 нед тройной ПВТ).
Эффективность 100% за 28 нед ПВТ достигается у пациентов при наличии всех благоприятных предикторов:
■ первичные больные;
■ авиремия на 8-й неделе ПВТ
(4 нед вводной фазы + 4 нед тройной ПВТ);
■ женский пол;
■ молодой возраст;
■ минимальный фиброз печени;
■ низкая стартовая вирусная нагрузка;
■ генотип СС гена ИЛ-28В.
В то же время вряд ли можно признать боцепревир препаратом выбора в лечении первичных больных с циррозом печени в исходе ХГС, тем более при наличии сходной высокой вирусной нагрузки и/или отсутствии чувствительности к ИФН-а по данным вводной фазы. Однако если единственный доступный вариант в лечении данных больных - ПВТ с боцепревиром, то она, безусловно, должна быть использована даже при предполагаемой неидеальной эффективности. Здесь в попытке кардинального изменения неблагоприятного ближайшего прогноза больных даже относительно небольшой шанс на СВО всегда оправдан.
Заслуживает комментария также такая характеристика НОТ, как субгенотип: считается, что нецелесообразно использовать боцепревир (равно как и другие ингибиторы про-теазы, в том числе второй волны) в лечении данных больных ХГС, инфицированных субгенотипом 1а, так как на примере сначала симепревира, а потом и телапревира была показана проблемность применения этих препаратов при субгенотипе 1а, особенно при наличии мутации Q80K генома НОТ. Несмотря на отсутствие объективных данных, закономерности, выявленные при применении симепревира и телапревира, вероятно, имеют место и при использовании боцепревира.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ БОЦЕПРЕВИРА У РАНЕЕ ЛЕЧЕННЫХ ПЕГИЛИРОВАННЫМ ИНТЕРФЕРОНОМ АЛЬФА И РИБАВИРИНОМ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С
Эффективность применения боцепревира в составе трехкомпонентной терапии у ранее леченных пегилированным ИФН-а и рибавирином больных оценивали в клиническом исследовании RESPOND-2 [2]. По результатам исследования RESPOND-2, частота СВО в группах боцепревира составила 59-66% (в контроле - 21%). Характер ответа на предыдущую ПВТ определял частоту СВО: результаты лечения были выше у больных с рецидивом в сравнении с больными с частичным вирусологическим ответом на первый курс лечения.
Прогностически значимыми факторами для достижения СВО при использовании в составе комбинированной ПВТ боцепревира были уровень стартовой вирусной нагрузки, исходная стадия фиброза печени, субгенотип НОТ, а также степень снижения виремии во время вводной фазы и через 4 нед тройной ПВТ.
При оценке эффективности лечения больных в группе ПВТ, основанной на вирусологическом ответе, было показано, что при быстром ответе через 4 нед тройной ПВТ (суммарно через 8 нед лечения) 44% больных получали ПВТ в течение суммарно 36 нед (4 нед вводной фазы + 32 нед тройной ПВТ). При этом продемонстрирована очень высокая результативность ПВТ - 89%. Быстрый ответ на тройную ПВТ с боцепревиром нивелирует действие других отрицательных прогностических факторов: высокой стартовой вирусной нагрузки, принадлежности к афроамериканской этнической группе, субгенотип 1а НОТ, - однако не устраняет столь значимого прогностического фактора, как стадия F4 фиброза. Следует отметить, что в группе больных, получавших суммарно 48-недельную ПВТ (двойная ПВТ 4 нед + тройная ПВТ 44 нед) и имевших ранний ответ на тройной ПВТ (авиремия через 4 нед тройного лечения), частота СВО составляет 97%.
У ранее леченых больных с F4 частота СВО 97% может быть достигнута при следующих условиях:
■ снижение виремии >1 1од10 в вводную фазу;
■ наличие авиремии через 4 нед тройного лечения;
■ длительность ПВТ 48 нед;
■ низкая стартовая вирусная нагрузка;
■ субгенотип 1Ь.
В то же время при констатации медленного ответа (сохранение виремии через 4 нед тройной ПВТ с достижением авиремии к 24-й неделе лечения) в результате ПВТ в виде 4 нед двойной ПВТ + 32 нед тройной ПВТ + 12 нед двойной ПВТ частота СВО составляет 80%, что сопоставимо с частотой СВО 73% у больных с медленным ответом из группы 48-недельной ПВТ (двойная ПВТ 4 нед + тройная ПВТ 44 нед). Таким образом, при медленном ответе
на тройную ПВТ использование комбинации трех препаратов должно составлять 32 нед, а в течение последних 12 нед лечения проводят двойную ПВТ.
В исследовании RESPOND-2 также особому анализу была подвергнута группа больных циррозом печени в исходе ХГС для определения наиболее эффективной схемы ПВТ. Было показано, что уменьшить длительность лечения невозможно даже при наличии быстрого ответа на него. В данной категории больных независимо от наличия раннего или позднего ответа целесообразно проводить ПВТ в режиме вводная фаза в течение 4 нед + 44 нед тройной ПВТ.
Все исследования по оценке эффективности и безопасности боцепревира были проведены в комбинации с пегилированным ИФН-а-2Ь (1,5 мкг/кг в неделю) и рибавирином (800-1400 мг/сут). В настоящее время доступны данные по эффективности комбинации боцепревира с пегилированным ИФН-а-2а (180 мкг/нед) и рибавирином (1000-1200 мг/сут) в группе больных ХГС с неэффективным первичным курсом лечения, продемонстрировавшие абсолютно сопоставимую частоту СВО [3]. Эти данные позволяют в клинической практике использовать оба варианта пегилированного ИФН-а: 2а и 2b.
Недостатком исследования RESPOND-2 было отсутствие изучения эффективности и безопасности боцепревира в комбинации с пегилированным ИФН-а-2Ь и рибавирином в группе больных с нулевым ответом на предыдущий курс ПВТ. Этот информационный пробел заполнило исследование PROVIDE, в котором больные из контрольных групп исследований SPRINT-2 и RESPOND-2, не достигшие раннего вирусологического ответа на комбинации пегилированного ИФН-а и рибави-рина (снижение виремии через 12 нед лечения <2 Log10, т.е. нулевой ответ), после 4-недельной вводной фазы получали комбинацию боцепревира, пегилированного ИФН-а и рибавирина еще в течение 44 нед - частота СВО при этом составила 41% (рецидив - 13%) [4].
Критически анализируя результаты ПВТ с боцепреви-ром в качестве повторного лечения больных ХГС, также можно выделить группу больных, которые могут заведомо рассчитывать на относительно короткий (36-недельный) курс лечения с конечной высокой эффективностью, приближающейся к 90%: больные с фиброзом F0-F1, субгенотипом 1b, низкой стартовой вирусной нагрузкой. Если у данных больных во время вводной фазы будет отмечено снижение виремии >1 Log10 (т.е. имеется чувствительность к ИФН-а), а через 4 нед тройной ПВТ с боцепревиром будет достигнута авиремия (т.е. присутствует выраженный противовирусный эффект ингибитора протеазы), вероятность СВО также приблизится к 100%. В целом же (порой даже при отнюдь не самых лучших прогностических факторах ответа на ПВТ) при быстром ответе на лечение (авиремия с 8-й по 24-ю неделю лечения) вероятность СВО превышает 90%, правда, при суммарном 48-недель-ном лечении.
У ранее леченных больных достигается СВО в 90% за 36 нед ПВТ при наличии:
■ фиброза F0-F1;
■ субгенотипа 1Ь;
■ низкой стартовой вирусной нагрузки.
Вероятность СВО приблизится к 100% при:
■ снижении виремии >1 1од10 в вводную фазу;
■ авиремии через 4 нед тройной ПВТ с боцепре-виром.
В то же время вряд ли можно признать боцепревир препаратом выбора в лечении больных циррозом печени в исходе ХГС с неэффективной предыдущей двойной терапией, тем более при исходной высокой вирусной нагрузке и/или отсутствии чувствительности к ИФН-а по данным вводной фазы. Однако повторимся, если единственный доступный вариант в лечении данных больных - ПВТ с боцепревиром, то она, безусловно, должна быть использована даже при предполагаемой низкой эффективности в попытке кардинального изменения неблагоприятного ближайшего прогноза больных даже при относительно небольшом шансе на СВО.
зарегистрированные схемы противовирусной терапии с боцепревиром
Боцепревир зарегистрирован для клинического применения в дозе 800 мг (4 капсулы по 200 мг) 3 раза/сут с 7-9-часовым интервалом вместе с приемом пищи в комбинации с пегилированным ИФН-а и рибавирином для разных категорий больных ХГС. Боцепревир следует принимать вместе с пищей, так как это увеличивает его всасывание на 60%, однако состав пищи не оказывает значимого влияния на его биодоступность. Недопустимо снижать дозы боцепревира, тем более временно прекращать его прием. После прекращения приема боцепревира возобновлять его использование недопустимо.
У первичных больных ХГС со стадией фиброза F0-F3 по METAVIR при быстром ответе на лечение (авиремия через 4 нед тройной ПВТ и сохранение авиремии до 24-й недели) ПВТ проводят 28 нед (4 нед пегилированный ИФН-а и риба-вирин + 24 нед боцепревир, пегилированный ИФН-а и ри-бавирин). При позднем ответе (наличие виремии через 4 нед тройной ПВТ, авиремия через 24 нед лечения) срок ПВТ составляет 48 нед (4 нед пегилированный ИФН-а и рибави-рин + 32 нед боцепревир, пегилированный ИФН-а и рибави-рин + 12 нед пегилированный ИФН-а и рибавирин).
У больных с рецидивом или частичным вирусологическим ответом при предыдущем курсе лечения со стадией фиброза F0-F3 по METAVIR при раннем ответе на лечение (авиремия через 4 нед тройной ПВТ и сохранении авиремии до 24-й недели) ПВТ проводят 36 нед (4 нед пегилированный ИФН-а и рибавирин + 32 нед боцепревир, пегилированный ИФН-а и рибавирин). При позднем ответе (наличие виремии через 4 нед тройной ПВТ, авиремия че-
рез 24 нед лечения) срок ПВТ составляет 48 нед (4 нед пе-гилированный ИФН-а и рибавирин + 32 нед боцепревир, пегилированный ИФН-а и рибавирин + 12 нед пегилиро-ванный ИФН-а и рибавирин). Следует указать, что в странах Евросоюза для больных с рецидивом или частичным вирусологическим ответом при предыдущем курсе лечения со стадией фиброза F0-F3 по METAVIR независимо от варианта ответа рекомендуется 48 нед лечения (4 нед пегилированный ИФН-а и рибавирин + 32 нед боцепревир, пегилированный ИФН-а и рибавирин + 12 нед пегилированный ИФН-а и рибавирин).
У больных циррозом печени (стадия фиброза F4 по METAVIR) и у пациентов с нулевым ответом на предыдущий курс длительность ПВТ составляет 48 нед (4 нед пегилированный ИФН-а и рибавирин + 44 нед боцепревир, пегилированный ИФН-а и рибавирин).
ЭФФЕКТИВНОСТЬ БОЦЕПРЕВИРА В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ пРАКТИКЕ
Представленные выше данные, на основании которых зарегистрированы указанные схемы применения боцепревира, получены в клинических исследованиях, однако известно, что в реальной клинической практике профиль больных ХГС несколько иной, нежели у тщательно отобранного контингента, включаемого в клинические исследования. По этой причине для оценки эффективности и безопасности трехкомпонентной ПВТ с ингибиторами протеазы I поколения первой волны были проведены несколько real-life исследований. Наиболее крупное и показательное из них - французское исследование CUPIC [5].
В этом исследовании часть больных ХГС на стадии цирроза печени (n=212), не ответивших на предшествующий курс пегилированного ИФН-а и рибавирина (43% - с рецидивом, 44% - с частичным вирусологическим ответом, 5% -с нулевым ответом; 93% - класс А по Child-Pugh, 0,9% -класс В по Child-Pugh, остальные - класс по Child-Pugh не определен; 41% - субгенотип 1а), получали трехкомпо-нентную терапию с боцепревиром. Достичь СВО через 12 нед удалось у 53,9% больных после предшествовавшего рецидива, у 38,3% больных с предшествовавшим частичным вирусологическим ответом; среди больных после предшествующего нулевого ответа никто не достиг СВО.
Таким образом, опыт использования боцепревира в рутинной клинической практике в самой сложной категории больных - ХГС на стадии цирроза печени, в том числе с признаками декомпенсации, - свидетельствует о возможности достижения СВО у определенной доли больных.
ПРАВИЛА ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО ПРЕКРАЩЕНИЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ С БОЦЕПРЕВИРОМ
Неэффективная тройная ПВТ должна быть вовремя остановлена для предотвращения формирования боцепревир-резистентных штаммов HCV. Если уровень рибонуклеиновой
кислоты (РНК) НОТ >1000 МЕ/мл через 4 нед тройной ПВТ (8 нед от начала ПВТ), лечение должно быть прекращено в виду неэффективности [6]. Если через 8 нед тройной ПВТ (через 12 нед всей ПВТ) определяется РНК НОТ >100 МЕ/мл и если через 20 нед тройной ПВТ (через 24 нед всей ПВТ) не достигнута авиремия, лечение должно быть остановлено. В этом аспекте очень важно использовать адекватные методы полимеразной цепной реакции, в частности при количественном определении РНК НОТ нижний порог чувствительности метода должен составлять <25 МЕ/мл, а при качественном определении РНК НОТ нижний порог чувствительности метода должен составлять <10-15 МЕ/ мл. Важно, что выявление РНК НОТ ниже порога чувствительности количественного метода не эквивалентно отрицательному качественному результату полимеразной цепной реакции.
БЕЗОПАСНОСТЬ БОЦЕПРЕВИРА
Оценивая безопасность тройной ПВТ с боцепревиром в группе первичных больных ХГС, следует указать, что в исследовании SPRINT-2 была отмечена более высокая частота анемии и нарушений вкуса, однако при тройной ПВТ увеличения частоты преждевременного прекращения лечения в связи с развитием нежелательных явлений (НЯ) не зарегистрировано. Была обнаружена статистически незначимая тенденция к увеличению частоты развития анемии при повышении концентрации боцепревира в крови (в первую очередь площади под концентрационной кривой) [7], однако следует отметить, что в тех же исследованиях выявлена значительно более сильная взаимосвязь развития анемии с площадью под концентрационной кривой рибавирина, что лишний раз указывает, что основная причина развития анемии при ПВТ -рибавирин-индуцированный гемолиз.
Анемия при тройной ПВТ с боцепревиром выступает в качестве положительного прогностического фактора достижения СВО, причем снижение дозы рибавирина, эритропоэтина-а, снижение дозы рибавирина вместе с применением эритропоэтина-а не имеют преимуществ в сравнении с пассивным ведением больных (без лечения и без коррекции дозы рибавирина), что также подтверждено в проспективном «анемическом» исследовании [8].
В этом исследовании для решения вопроса о наиболее эффективном и безопасном методе коррекции анемии при тройной ПВТ с боцепревиром было изучено два подхода к лечению анемии: пошаговое снижение уровня рибавирина и применение эритропоэтина-а. Оказалось, что частота СВО не зависела от метода лечения анемии (71 и 71% соответственно), в связи с чем был сделан вывод, что снижение дозы рибавирина представляет собой наиболее безопасную, без потери в конечной эффективности экономически выгодную стратегию лечения анемии у больных ХГС, получающих тройную ПВТ с боцепревиром.
У больных с неэффективной предыдущей двойной ПВТ при использовании боцепревира в исследовании RESPOND-2 также показана более высокая частота анемии (43-46% в сравнении с 20% в контроле) и наруше-
ний вкуса (43-45% в сравнении с 11% в контроле), однако, как и у первичных больных ХГС, анемия выступала в качестве положительного прогностического фактора достижения СВО, причем снижение дозы рибавирина, применение эритропоэтина, снижение дозы рибавирина вместе с применением эритропоэтина не имели преимуществ в сравнении с пассивным ведением больных (без лечения и коррекции дозы рибавирина).
В исследовании СиР1С (реальная клиническая практика) в группе больных, находящихся на боцепревире, серьезные НЯ к окончанию периода наблюдения (к 60-й неделе от начала лечения) развились у 44% больных, отмена всех препаратов в связи с развитием НЯ потребовалась в 17% наблюдений, кожная сыпь III степени возникла у 0,9% больных, анемия II степени - у 24,5%, Ш-^-й степени - у 9% больных, эритропоэтин-а применяли у 56% больных, а ге-мотрансфузии потребовались 12% больных; тромбоцито-пения Ш-^-й степени развилась у 9,5% больных. Главный урок данного исследования: ПВТ с боцепревиром безопасна при сочетании двух факторов - уровень тромбоцитов >100х109/л и концентрация альбумина >35 г/л.
Таким образом, применение боцепревира в составе тройной ПВТ характеризуется удовлетворительной безопасностью, при этом наиболее частыми специфическими НЯ при назначении данного ингибитора протеазы бывают анемия (43-49%) и извращение вкуса (37-45%). В то же время безопасность боцепревира вряд ли может быть признана удовлетворительной у больных циррозом печени с признаками начальной декомпенсации (по опыту исследования ШРК).
Применение боцепревира у больных циррозом печени с признаками декомпенсации не показано.
межлекарственные взаимодействия при использовании боцепревира
В метаболизм боцепревира включено несколько ферментов, таких, как альдокеторедуктазы А1^1С2 и А1^1С3, формирующие кетометаболиты боцепревира, а также CYP3A4 и CYP3A5, окисляющие активные формы препарата [9]. В связи с этим уровень боце-превира в крови мало подвергается влиянию действия каких-либо лекарственных средств, которые подавляют один из этих путей метаболизма. В то же время было показано, что боцепревир - сильный ингибитор фермента CYP3A4 и ингибитор средней силы органических транспортирующих анионы полипептидов (ОАТР) 1В1 и 1В3, поэтому он может выступать как усиливающий фактор в межлекарственных взаимодействиях с другими препаратами [10].
Подробная характеристика межлекарственных взаимодействий боцепревира с конкретными препаратами различных фармакологических групп представлена в недавнем обзоре литературы [11] и на информационном ресурсе www.hep-druginteractions.org.
альтернативные возможности противовирусной терапии хронического гепатита С в 2015 г.
Следует отметить, что многие положительные характеристики зарегистрированных в США и Европе безинтер-фероновых режимов ПВТ ХГС полностью нивелируются стоимостью. Конечно, с совершенствованием ПВТ ХГС ее стоимость будет не столько расти, сколько оставаться стабильно высокой. Это наглядно видно на данных, представленных на сайте фармацевтической компании «Gil.ead», оценивающих стоимость различных вариантов ПВТ в мире в настоящее время: совершенствование ПВТ, основанной на пегилированном ИФН-а и рибавирине, заключается не только в росте частоты СВО при сокращении срока лечения, но и сопровождается стабильно высокой стоимостью такого лечения [12].
С другой стороны, самым низким по цене является курс тройной ПВТ с боцепревиром и суммарным сроком лечения 28 нед. Однако в условиях Российской Федерации этот факт следует учитывать если не в первую очередь, то обязательно наряду с другими важнейшими обстоятельствами при выборе схемы лечения.
При этом уже сегодня важно определить, насколько перспективно значительно увеличивать затраты на курс ПВТ в отношении общих затрат на состояние здоровья в течение последующей жизни пациентов. Интересен в этом аспекте недавно проведенный анализ соотношения эффективности и стоимости ингибиторов протеазы I поколения первой волны (телапревира и боцепреви-ра) в сравнении с другими новыми режимами лечения ХГС [13]. Скурпулезный анализ затратной эффективности показал, что безинтерфероновые схемы лечения наиболее оправданы при степени фиброза ^2, в то время как при фиброзе F0-F1 целесообразнее применять ингибиторы протеазы I поколения, что в очередной раз позволяет в 2014-2015 гг. позиционировать боцепревир в составе тройной ПВТ как препарат выбора у первичных больных и пациентов с рецидивом, особенно при наличии благоприятных прогностических факторов ответа на лечение.
заключение
При рассмотрении сегодня боцепревира в составе трехкомпонентной ПВТ в качестве варианта лечения ХГС при инфицировании НСТ 1-го генотипа в аспекте факторов, влияющих на принятие совместного решения врача и пациента, на современном этапе следует учитывать следующее:
■ эффективность боцепревира в составе тройной ПВТ ХГС у первичных больных и после рецидива, как минимум, в 1,5 раза выше, чем эффективность двойной ПВТ в этой категории больных;
■ эффективность тройной ПВТ с боцепревиром выше при комбинации таких положительных прогностических факторов, как мягкий фиброз печени и низкая стартовая вирусная нагрузка;
■ снижение дозы рибавирина - наиболее безопасная, без потери в конечной эффективности экономически
выгодная стратегия лечения анемии у больных ХГС, получающих тройную ПВТ с боцепревиром. Таким образом, боцепревир, открыв вместе с телапре-виром эру противовирусных препаратов прямого действия,
исходя из представленных выше показателей эффективности, безопасности и стоимости не утратил своего значения как один из вариантов ПВТ ХГС и абсолютно обоснован для клинического применения в 2015 г.
сведения об авторах
Тихонова Наталья Юрьевна - аспирант кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова» E-maiL: [email protected]
Бурневич Эдуард Збигневич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России; отдел здоровьесберегающих технологий НИЦ ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России; ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24» Департамента здравоохранения г. Москвы
Никулкина Елена Николаевна - кандидат медицинских наук, сотрудник кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Щаницына Светлана Евгеньевна - аспирант кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
литература_
1. Poordad F., McCone J.Jr., Bacon B.R., Bruno S. et aL.; SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection // N. EngL. J. Med. 2011. VoL. 364, N 13. P. 1195-1206.
2. Bacon B.R., Gordon S.C., Lawitz E., MarceLLin P. et aL.; HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previousLy treated chronic HCV genotype 1 infection // N. EngL. J. Med. 2011. VoL. 364, N 13. P. 1207-1217.
3. Wu S., Kanda T., Nakamoto S., Imazeki F., Yokosuka O. Hepatitis C virus protease inhibitor-resistance mutations: our experience and review // WorLd J. GastroenteroL. 2013. VoL. 19, N 47. P. 8940-8948.
4. VierLing J.M., Davis M., FLamm S., Gordon S.C. et aL. Boceprevir for chronic HCV genotype 1 infection in patients with prior treatment faiLure to peginterferon/ribavirin, incLuding prior nuLL response // J. HepatoL. 2014. VoL. 60, N 4. P. 748-756.
5. Hezode C., Fontaine H., DorivaL C., ZouLim F. et aL.; CUPIC Study Grou P. Effectiveness of teLaprevir or boceprevir in treatment-experienced patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis // GastroenteroLogy. 2014. VoL. 147, N 1. P. 132-142.
6. VierLing J.M., Zeuzem S., Poordad F., Bronowicki J. P. et aL. Safety and efficacy of boceprevir/peginterferon/ ribavirin for HCV G1 compensated cirrhotics: meta-anaLysis of 5 triaLs // J. HepatoL. 2014. VoL. 61, N 2. P. 200-209.
7.www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/20225 8orig1s000dinpharmr.pdf
8. VierLing J.M., Davis M., Flamm S., Gordon S.C. et aL Boceprevir for chronic HCV genotype 1 infection in patients with prior treatment faiLure to peginterferon/ribavirin, incLuding prior null response // J. HepatoL. 2014. Vol. 60, N 4. P. 748-756.
9. Ghosal A., Yuan Y., Tong W., Su A.D. et al. Characterization of human liver enzymes involved in the biotransformation of boceprevir, a hepatitis C virus protease inhibitor // Drug Metab. Dispos. 2011. Vol. 39, N 3. P. 510-521.
10. Chu X., Cai X., Cui D., Tang C. et al. In vitro assessment of drug-drug interaction potential of boceprevir associated with drug metabolizing enzymes and transporters // Drug Metab. Dispos. 2013. Vol. 41, N 3. P. 668-681.
11. Тихонова Н.Ю., Никулкина Е.Н. Проблема межлекарственных взаимодействий при «тройной» противовирусной терапии хронического гепатита С с использованием ингибиторов протеазы боцепревира и телапревира // Гепатологический форум. 2012. № 2. С. 2-10.
12. www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/Policy-Perspectives/ PatientAccess-to-SOF-for-HCV-4-28-14.pdf
13. Deuffic-Burban S., Schwarzinger M., Obach D., Mallet V. et al. Should we await IFNfree regimens to treat HCV genotype 1 treatment-naïve patients? A cost-effectiveness analysis (ANRS 95141) // J. Hepatol. 2014. Vol. 61, N 1. P. 7-14.
REFERENCES_
1. Poordad F., McCone J.Jr., Bacon B.R., Bruno S. et al.; SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011; Vol. 364 (13): 1195-206.
2. Bacon B.R., Gordon S.C., Lawitz E., Marcellin P. et al.; HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011; Vol. 364 (13): 1207-17.
3. Wu S., Kanda T., Nakamoto S., Imazeki F., Yokosuka O. Hepatitis C virus protease inhibitor-resistance mutations: our experience and review. World J Gastroenterol. 2013; Vol. 19 (47): 8940-8.
4. VierLing J.M., Davis M., Flamm S., Gordon S.C. et al. Boceprevir for chronic HCV genotype 1 infection in patients with prior treatment faiLure to peginterferon/ribavirin, incLuding prior null response. J HepatoL. 2014; Vol. 60 (4): 748-56.
5. Hezode C., Fontaine H., Dorival C., Zoulim F. et al.; CUPIC Study Grou P. Effectiveness of telaprevir or boceprevir in treatment-experienced patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis. Gastroenterology. 2014; Vol. 147 (1): 132-42.
6. Vierling J.M., Zeuzem S., Poordad F., Bronowicki J. P. et al. Safety and efficacy of boceprevir/peginterferon/ ribavirin for HCV
G1 compensated cirrhotics: meta-analysis of 5 trials. J Hepatol. 2014; Vol. 61 (2): 200-9.
7.www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/20225 8orig1s000clinpharmr.pdf
8. Vierling J.M., Davis M., Flamm S., Gordon S.C. et al. Boce-previr for chronic HCV genotype 1 infection in patients with prior treatment failure to peginterferon/ribavirin, including prior null response. J Hepatol. 2014; Vol. 60 (4): 748-56.
9. Ghosal A., Yuan Y., Tong W., Su A.D. et al. Characterization of human liver enzymes involved in the biotransformation of bo-ceprevir, a hepatitis C virus protease inhibitor. Drug Metab Dispos. 2011; Vol. 39 (3): 510-21.
10. Chu X., Cai X., Cui D., Tang C. et al. In vitro assessment of drug-drug interaction potential of boceprevir associated with drug
metabolizing enzymes and transporters. Drug Metab Dispos. 2013; Vol. 41 (3): 668-81.
11. Tikhonova N.Yu., Nikulkina E.N. The problem of drug-drug interactions at the «triple» antiviral therapy for chronic hepatitis C with such protease inhibitors as boceprevir and telaprevir usage. Gepatologicheskiy forum [Hepatology forum]. 2012; N 2: 2-10. (in Russian)
12. www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/Policy-Perspectives/ PatientAccess-to-SOF-for-HCV-4-28-14.pdf
13. Deuffic-Burban S., Schwarzinger M., Obach D., Mallet V. et al. Should we await IFNfree regimens to treat HCV genotype 1 treatment-naive patients? A cost-effectiveness analysis (ANRS 95141). J Hepatol. 2014; Vol. 61 (1): 7-14.
