CC BY
68
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
clinical pharmacology
ВОЗМОЖНОСТИ ТРОЙНОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С
Голованова Е. В.
ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ, Москва
Голованова Елена Владимировна
E-mail: [email protected]
•о
СО
Больные с хроническим гепатитом С (ХГС) входят в группу риска развития цирроза печени, портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы [8, 13, 16]. По данным ВОЗ, около 3 % населения земного шара инфицированы вирусом гепатита С. В ближайшие 10-20 лет ХГС станет основной проблемой для здравоохранения большинства стран. По данным ЦНИИ гастроэнтерологии, в 2010-2011 годах среди всех больных, пролеченных в отделении ге-патологии, 35% составили больные с хроническими вирусными гепатитами. Особенностью гепатита С на территории РФ является высокий процент хронизации — до 60-85%. Это более чем в 15 раз превышает аналогичный показатель при гепатите В (4 - 5 %). У 20 - 50 % больных ХГС заканчивается развитием цирроза печени.
С 2008 года золотым стандартом противовирусной терапии (ПВТ) является комбинация пегилиро-ванных интерферонов и рибавирина. К сожалению, эффективность такой терапии не всегда соответствует ожиданиям врача и пациента. При генотипах 2 и 3 устойчивый вирусологический ответ (УВО) достигается в среднем в 85-90% случаев. Однако 1 генотип вируса является залогом неблагоприятного прогноза ПВТ у больных с ХГС. УВО удается получить не более чем у 45-50% пациентов, у части из которых в последующем развиваются рецидивы [4]. Именно поэтому пациенты с 1 генотипом являются объектами изучения в клинических исследованиях новых лекарственных препаратов для противовирусной терапии ХГС. На территории РФ наиболее распространенным субтипом вируса гепатита С является именно субтип 1Ь, выявляющийся примерно в 50% случаев.
В последние годы с целью определения прогноза лечения предложено использовать быстрый (сверхранний) вирусологический ответ (БВО). Под БВО
понимают отсутствие РНК вируса гепатита С на 4 неделе лечения. Получение БВО в ряде случаев дает основание редуцировать курс терапии. В свою очередь, отсутствие БВО может быть основанием для рекомендации продления стандартного курса ПВТ. Коррекция длительности курса ПВТ по БВО в ряде случаев позволяет добиться эффективной терапии при уменьшении затрат на лечение.
Тщательное изучение структуры вируса гепатита С позволило выделить несколько белков, участвующих в репликации [1, 3], — потенциальных мишеней для воздействия новых противовирусных препаратов (рис. 1). Наибольшее внимание исследователей привлекла протеаза №3/4А, расщепляющая и инактивирующая белки хозяина, ответственные за формирование ответной реакции организма на интерферон [6, 9]. Участвуя во множестве реакций в процессе репликации вируса, протеаза N83/4А является одной из самых привлекательных для терапии.
В настоящее время наиболее изученными являются два лекарственных препарата, являющихся ингибиторами протеазы вируса гепатита С: тела-превир и боцепревир. В клинических исследованиях изучены их безопасность, эффективность и переносимость. Эти препараты не рекомендованы для монотерапии в связи с быстрым развитием мутаций резистентности вируса гепатита С к ним.
Телапревир представляет собой пептидомиме-тический ингибитор сериновой протеазы №3/4А. Механизм действия препарата заключается в связывании с №3/4А протеазой и, соответственно, предотвращении дальнейшего созревания N8 полипротеина вируса гепатита С из-за ингибирования расщепления вирусного полипротеина на структурные и неструктурные компоненты, необходимые для функционирования вируса. Результатом действия препарата является ингибирование
репликации вируса гепатита С. В исследованиях показано, что телапревир эффективен в отношении пациентов с генотипом 1. Максимальная длительность приема препарата составляет 12 недель, назначается только в составе комбинированной терапии. Рекомендуемая доза телапревира — 750 мг внутрь каждые 8 часов, препарат рекомендуется применять с обогащенной жирами пищей. Нельзя снижать дозу или временно прекращать прием препарата, так как это существенно повышает риск развития резистентности к препарату и, как следствие, неэффективности проводимой терапии.
В исследованиях монотерапия телапревиром в течение двух недель сопровождалась значительным и устойчивым снижением уровня вирусной нагрузки только у 25% больных (у 7 из 28), наблюдалось возникновение нескольких мутаций, обусловленных резистентностью к телапревиру. Однако комбинация телапревира с пегилированным интерфероном альфа-2а (Пег-ИФН-а2а) и рибавирином (РБВ) позволяет существенно снизить риск развития мутаций к препарату. Результаты мультицентровых рандомизированных исследований телапревира II фазы (PROVE-1, PROVE-2, PROVE-3) продемонстрировали статистически достоверное преимущество тройной терапии (телапревир+ Пег-ИФН-а2а + РБВ) по сравнению со стандартным режимом (Пег-ИФН-а2а+РБВ). Добавление телапревира позволяет сократить общую продолжительность лечения с 48 до 24 недель для некоторых категорий пациентов, что является значимым прогрессом в лечении ХГС. В этих исследованиях также показано, что наибольшая эффективность получена у больных с рецидивом в сравнении с пациентами, не ответившими ранее на ПВТ [10, 11, 14].
Результаты клинических исследований II фазы подтверждены в ходе международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III c участием более 2 тысяч больных.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРОЙНОЙ ПВТ С ПРИМЕНЕНИЕМ ТЕЛАПРЕВИРА У НАИВНЫХ ПАЦИЕНТОВ С ХГС, 1 ГЕНОТИПОМ
В исследовании ADVANCE [7] участвовали 1088 наивных пациентов с хроническим гепатитом С, генотипом 1, набранные в 123 международных центрах. Больные были рандомизированы в три группы: первая — получавшие телапревир в комбинации с Пег-ИФН-а2а и РБВ в течение 12 недель (группа T12PR), после чего лечение продолжалось в течение еще 12 недель Пег-ИФН-а2а и РБВ в случае получения быстрого (БВО) и раннего (РВО) вирусологических ответов (отсутствия РНК вируса на 4 и 12 неделях лечения). Если БВО и РВО не были получены, лечение продолжалось в течение 36 недель. Вторую группу составили пациенты, получавшие телапревир в комбинации с пегилированным интерфероном-альфа-2а и рибавирином в течение 8 недель (группа T8PR), после чего
лечение пэгинтерфероном и рибивирином продолжалось 12 или 36 недель в зависимости от наличия или отсутствия БВО и РВО, как в первой группе. Третья группа получала плацебо в комбинации с пегилированным интерфероном-альфа-2а и рибавирином в течение 12 недель (группа PR), после чего лечение продолжалось в течение 36 недель пэгинтерфероном и рибивирином (рис. 2).
Результаты исследования свидетельствуют о значительном увеличении эффективности ПВТ при применении телапревира (рис. 3). Так, в группах T12PR и T8PR устойчивый вирусологический ответ был достигнут у значительно большего числа больных (79% и 72% соответственно) в сравнении с больными группы PR (46%, p < 0,001). Лечение в течение 24 недель продолжили 58% больных.
Как и ожидалось, частота развития побочных эффектов (анемия, диспепсические явления, кожный зуд, кожная сыпь) была выше в группах больных, получавших тела-превир, чем среди больных, не получавших данный препарат. В целом в 10% случаев ПВТ была прекращена из-за развития побочных эффектов вследствие приема телапревира (среди больных, не получавших телапревир — 7%).
В исследовании ILLUMINATE [15] оценивали частоту достижения УВО у больных, получавших комбинированную терапию (пегилированный интерферон, рибавирин, телапревир) в течение 12 недель, далее проводилась стандартная ПВТ (Пег-ИФН-а2а и РБВ). На 20 неделе терапии в зависимости от результата вирусологического исследования больные рандомизировались в группы для последующего продолжения ПВТ (Пег-ИФН-а2а и РБВ) в течение 4 (группа T12PR24) или 28 недель (T12PR48). Отдельную группу составляли больные, не достигшие БВО и получавшие стандартную ПВТ в течение 48 недель (рис. 4).
В этом исследовании общая частота достижения УВО достигла 74%, при этом среди пациентов с БВО (65%) УВО наблюдался в 87% случаев. Удлинение ПВТ до 48 недель не имело преимуществ перед продолжительностью лечения в течение 24 недель: УВО был достигнут в 90% и 92% соответственно, p > 0,05. Однако частота рецидивов была несколько выше (6%) у больных группы группа T12PR24 в сравнении с группой T12PR48 (1%). В группе больных, не достигших полного БВО, после 48 недельного лечения частота УВО составила 64%.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПОВТОРНОЙ ПВТ С ПРИМЕНЕНИЕМ ТЕЛАПРЕВИРА У ПАЦИЕНТОВ С ХГС, 1 ГЕНОТИПОМ
Особую группу составляют больные с ХГС, получавшие ранее стандартную ПВТ, но не ответившие на нее устойчивым вирусологическим ответом. Практическому врачу трудно решить, как вести
I- Е
О ги
h v а
га е 2|
а
га ■&
Б
га
й <и т S X
S
<
Г^. СО
Нейтрализующие антитела
КУ
Связывание с рецепторами и эндоцитоз
Слияние и высвобождение
Трансляция и созревание белков
Ол иго нуклеотиды и миРНК
Ингибиторы протеазы
HCV
транспорт и высвобождение
Ингибиторы гликозилирования
Сборка вируса
ш
Ингибиторы циклофиллина В
Ингибиторы полимеразы
репликация РНК
. )
Рис. 1. Этапы жизненного цикла вируса гепатита С (HCV) — мишени для действия новых противовирусных препаратов.
Тблаправир
Т12/ PR 24 или 48 N=363
ADVANCE
Телапревир4 PR
FQUqvj uo
н
УВО
пБВО-
FoIIovj up ПБВО+ УВО
. Follow up
I"-1
УВО
Контроль Pbo/PR48
N=361
Follow up
УВО
8 12
24
48
72
Недели
CO CO
Рис. 2. Дизайн исследования ADVANCE. Сокращения:
пБВО — продленный быстрый вирусологический ответ (отсутствие HCVРНК на 4 и12 неделях лечения); УВО — оценивался через 24 недели после приема последней запланированной дозы препаратов в исследовании; T — телапревир;
PR — пегилированный интерферон альфа-2a, рибавирин;
Pbo — плацебо;
Follow up — наблюдение.
Таблица 1
ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ РЕЦИДИВА В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ III ФАЗЫ ТЕЛАПРЕВИРА
Исследование Группа лечения Частота рецидива
Курс терапии с включением телапревирау наивных пациентов ADVANCE T12OT 4%
ILLUMINATE ITT 4%
T12OT24 6%
T12OT48 1%
Курс терапии с включением телапревира у пациентов с предшествующей неэффективностью REALIZE T12PR48 8%
Пер-ИНФ/рибавирин ADVANCE ПР48 26%
REALIZE 57%
I- е
О fD
h V а
(0 Е
S|
a
ID
■e
Б ID
s/
и
<U T
s
X
s
<
ITT — intention-to-treat (пациенты, получившие хотя бы 1 дозу исследуемого препарата) P = пегинтерферон; R = рибавирин; T = телапревир.
дальше таких больных. Повторные курсы стандартной терапии чаще всего вновь оказываются неудачными. В международном исследовании REALIZE [5] был оценен эффект применения телапревира у пациентов с ХГС, генотипом 1, ранее получавших ПВТ с недостаточным эффектом: с нулевым (неответчики) и частичным ответом, а также у больных с рецидивами после ПВТ. В исследование были включены 663 больных, рандомизированных в три группы (рис. 5). Во всех группах в течение 48 недель проводилась стандартная терапия пегилированным интерфероном и рибавирином. В первой группе (T12PR48) первые 12 недель пациенты получали третий компонент ПВТ: телапревир. Во второй группе больные после вводного периода (4 недели терапии пегилированным интерфероном и рибавирином) получали в течение 12 недель третий компонент терапии (телапревир), далее стандартная терапия до 48 недель (группа T12PR48 вводного периода).
Результаты исследования REALIZE показали, что трехкомпонентная противовирусная терапия с применением телапревира эффективнее стандартной: у больных с рецидивом заболевания УВО получен в 84% случаев в группе T12PR48, в 88% — в группе T12PR48 вводного периода и в 22% — в группе пациентов, не получавших телапревир (PR48). Значительно ниже была частота развития УВО у больных с частичным ответом на проводимую ранее ПВТ: в 61% случаев в группе T12PR48, в 56% — в группе T12PR48 вводного периода и в 15% — в группе PR48. У больных, ранее не ответивших на ПВТ, УВО был получен в 31%, 33% и 5% соответственно. На рис. 6 представлены данные по эффективности в объединенной группе пациентов, получавших телапревир, а также в группе плацебо. Статистический коэффициент достоверности (р) был менее 0,001 во всех случаях.
Так же, как и в исследовании ADVANCE, частота развития нежелательных явлений была выше в группе больных, получавших телапревир (37%) в сравнении с контрольной группой (22%). Наиболее часто развивались нежелательные кожные реакции, анемия, нарушения со стороны ЖКТ.
Анализ результатов проведенных исследований подтвердил значение БВО и степени фиброза как независимых прогностических факторов для получения эффекта как от первичного, так и от повторного курса ПВТ. В исследованиях ADVANCE и ILLUMINATE минимально выраженный фиброз был сопряжен с более высокой частотой УВО в сравнении с мостовидным фиброзом и /или циррозом. Аналогичные данные получены и в исследовании REALIZE, эти результаты наблюдались у пациентов с предшествующим рецидивом, частичным и нулевым ответом. Однако даже у больных с продвинутыми поражениями печени (мостовидный фиброз, цирроз) добавление телапревира в схему лечения способствует значимому повышению эффективности по сравнению с двойной терапией пегилированным интерфероном и рибавирином как у не получавших ранее лечения пациентов, так и пациентов с предшествующей неэффективностью (рис. 7).
В последние годы выявлено, что на эффективность ПВТ при ХГС влияет полиморфизм гена ^28В, кодирующего ответ на интерфероны [2, 12]. В исследовании ADVANCE подтверждено, что генотип СС ассоциируется с наиболее высокой частотой УВО в сравнении с генотипами СТ и ТТ. Телапревир в качестве третьего компонента ПВТ увеличивает частоту УВО при всех генотипах, достигая 90% при наличии генотипа СС, считающегося наиболее благоприятным прогностическим фактором
о
СО
о
со >
и со о
IX
ш
S J га с
80
60
40
20
□ T12PR □ T8PR
Р<0,0001
PR
г
79
Р<0,0001
72
46
n/N= 271/363
250/364
158/361
Рис. 3. Частота УВО по данным исследования ADVANCE. Сокращения:
УВО — оценивался через 24 недели после приема последней запланированной дозы препаратов в исследовании; P = пегинтерферон; R = рибавирин; T = телапревир; T8 = в течение 8 недель; T12 = в течение 12 недель; *TVR (750 mg каждые 8 часов) + Peg-IFN alfa-2a (180 fig/неделя) + RBV (1000-1200 mg/день).
ILLUMINATE
Рандомизированное лечение
пБВО+
Телапревир + PR
Телапревир T12/PR 24 N=162 пБВО+
Телапревир T12/PR 48 N=160 пБВО+
Назначенное лечение
Телапревир T12/PR48 N=118 пБВО-
Follow up УВО Fo||ow Up
пБВО+
Follow up
I-1
УВО
Follow up
I-1
УВО
пБВО-
12
20 24
Недели
48
72
CD
О
Рис. 4. Дизайн исследования ILLUMINATE. Сокращения:
пБВО — продленный быстрый вирусологический ответ (отсутствие HCVРНК на 4 и12 неделях лечения); УВО — оценивался через 24 недели после приема последней запланированной дозы препаратов в исследовании; T — телапревир;
PR — пегилированный интерферон альфа-2а, рибавирин.
0
Таблица 2
ПЛАЦЕБОКОНТРОЛИРУЕМЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ TVR П/ШФАЗЫ: РЕЗЮМЕ ПО НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫМ ЯВЛЕНИЯМ НА ФОНЕ ПРИЕМА ТЕЛАПРЕВИРА/ПЛАЦЕБО
% пациентов T12/PR (750 мг q8h) N = 1346 Плацебо/PR N = 764 Отмена всех препаратов* (%)
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
зуд (SSC) 51 26 0,6 %
сыпь (SSC) 55 33 1 %
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
тошнота 39 29 < 0,5
диарея 26 19 < 0,5
геморрой 12 3 < 0,5
аноректальный дискомфорт 8 2 < 0,5
анальный зуд 6 1 < 0,5
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем
анемия 29 12 0,8 %
Другие часто наблюдаемые нежелательные явления имели похожую или более низкую частоту в группе T12/PR по сравнению с группой плацебо/PR, включая (но не ограничиваясь) нейтропенией (8% против 12% в контроле). * Отмена всех препаратов, входивших в схему терапии групп T12/PR, не анализировалась без SSC. SSC — особая категория исследования. P = пегинтерферон; R = рибавирин; T = телапревир.
I- Е
О ru
1É Л Е
S|
a
ID
■e
Б ID
s/
û <u T
s
X
s
<
успешного лечения (рис. 8). Однако и при других генотипах эффективность лечения с применением телапревира была существенно выше, чем при стандартной ПВТ.
Важно отметить, что тройная противовирусная терапия с добавлением телапревира у больных с ХГС (генотип 1) ассоциируется с низкой частотой рецидивов (табл. 1), не превышающей 6%, что повышает общую эффективность лечения. Так, в исследовании REALIZE применение телапревира сопровождалось достоверно более низким уровнем развития рецидивов (8% против 57%).
В описанных выше международных исследованиях изучалась также безопасность применения телапревира. К побочным действиям данного препарата относятся: сыпь, зуд, анемия, аноректаль-ные симптомы, тошнота, диарея. Характер и частота развития побочных эффектов представлена в табл. 2. Однако отмена всех препаратов из-за развития побочных эффектов составила не более 1%. Наиболее часто на фоне приема телапревира отмечалось развитие кожного зуда и сыпи, при этом в 90% случаев отмены препарата не требовалось. Прогрессирующее течение сыпи встречалось реже, чем у 10 % пациентов.
Таким образом, в исследованиях показаны преимущества применения телапревира по сравнению с уже существующими схемами лечения ХГС:
1. Телапревир в комбинации со стандартной ПВТ существенно повышает частоту достижения УВО как у наивных больных, так и у больных с недостаточным ответом на ранее проводимую ПВТ у больных с ХГС, генотип 1.
2. Добавление телапревира к стандартной терапии больных ХГС, генотип 1, позволяет сократить сроки лечения с 48 до 24 недель (при достижении БВО) у не леченых ранее больных, а также у пациентов с рецидивом.
3. Телапревир в комбинации со стандартной ПВТ эффективен у больных с прогрессирующим течением заболевания и выраженным фиброзом и циррозом (F = 1-4 по шкале Metavir).
4. Трехкомпонентная терапия с телапревиром достоверно повышает эффективность лечения при всех генотипах IL-28^.
5. Повышение эффективности лечения ХГС путем добавления телапревира к стандартной противовирусной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином уменьшает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
На настоящий момент получены промежуточные результаты международного трехлетнего исследования EXTEND, целью которого является оценка длительности сохранения УВО и динамики изменения вариантов HCV у больных, не достигших БВО. Выявлен феномен преходящего развития мутаций, связанных с приемом телапревира, что дает
REALIZE
Телапревир T12/PR 48 N=266
Телапревир LI T12/ PR 48 N=264
Контроль Pbo/PR48 N=132
Телапревир + PR
Телапревир + PR
Pbo + PR
0
12
16
Недели
I Follow up I
УВО
Follow up
I-1
УВО
Follow up
I-1
УВО
48
72
Рис. 5. Дизайн исследования REALIZE. Сокращения:
УВО — оценивался через 24 недели после приема последней запланированной дозы препаратов в исследовании; T — телапревир; LI — вводная фаза;
PR — пегилированный интерферон альфа-2а, рибавирин; Pbo — плацебо.
n/N;
Пациенты с рецидивом
84% р <0,001
22%
Пациенты с частичным ответом
61%
р <0,001
Пациенты с нулевым ответом
Телапревир
T12/PR48 122/145
Контроль Placebo/FR48 15/68
Телапревир
T12/PR48 30/49
Контроль Placebo/PR48 4/27
Телапревир T12/PR48 22/72
Контроль Placebo/PR48
2/37
CJ
о
Рис. 6. Частота УВО у пациентов, ранее не ответивших на лечение, по результатам исследования REALIZ. Сокращения:
УВО — оценивался через 24 недели после приема последней запланированной дозы препаратов в исследовании; Т — телапревир;
PR — пегилированный интерферон альфа-2а, рибавирин; РЬо — плацебо;
УВО — оценивался через 24 недели после приема последней запланированной дозы препаратов в исследовании; Т— телапревир;
PR — пегилированный интерферон альфа-2а, рибавирин.
Результаты исследования ADVANCE
n/N=
Телапревир Контроль
T12/PR+ Placebo/PR48+
33/52 13/52
Телапревир
T12/PR+ 15/21
Контроль
Placebo/PR4S+
3/21
I- Е
0 iD
1 i V а
(0 Е 2|
а
ID
в
Б ID
v
U Ш
т S X
S
<
Результаты исследования REALIZE
n/N=
Телапревир
T12i'PR48 44/60
Контроль
Р1асеЬо/РК48 2/29 п/м
Телапревир
T12/PR48 34/72
Контроль
Placebo/PR 48 3/30
Рис. 7. Частота УВО в зависимости от стадии фиброза в клинических исследованиях III фазы телапревира.
m
о
p„ T8/PR TIT/PR PR- T8/PR T12/PR PR T8/PR TI2/PR
n/N= i5/55 38/45 4S/S0 20/80 43/76 48/68 6/26 19/32 16/22
■:-Ч'«цндпц .'ГЧ-.Д-..K nnSliniT4(ISILB2-: шЛм ШМы ДГМ <154 1<>Й i42",,-j й&щгёнТЫ ВМйч*ннЫ'e и£<:л<*Д£еани» ¿L< AI ICE
Jaiolojn IM st al. J Hepatol i01i.54f;ii|-,|-,l. Ii 1.542
Рис. 8. Частота УВО у пациентов в зависимости от генотипа IL28B в исследовании ADVANCE.
УВО — оценивался через 24 недели после приема последней запланированной дозы препаратов в исследовании;
P = пегинтерферон; R = рибавирин; T = телапревир; T8 = в течение 8 недель; T12 = в течение 12 недель;
*T (750 mg каждые 8 часов) + Peg-IFN alfa-2a (180 fig/неделя) + RBV (1000-1200 mg/день).
основание для обсуждения повторных курсов ПВТ с использованием этого противовирусного препарата [14].
Телапревир включен в международные стандарты лечения и рекомендован для применения в составе комбинированной терапии у больных с хроническим вирусным гепатитом С (1 генотип) Европейской Ассоциацией по изучению печени (EASL) в 2011 г., Американской Ассоциацией по изучению болезней печени (AASLD) в 2011 г., Обществом инфекционных болезней Америки (ГО8А) в 2011 г., Американской коллегией гастроэнтерологов в 2011 г. и Национальным круглым столом по вирусным гепатитам в 2011 году.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Включение телапревира в стандартную ПВТ пе-гилированным интерфероном и рибавирином значительно повышает эффективность терапии как у наивных, так и ранее леченых больных. У больных с предшествующим неэффективным лечением прием телапревира сопровождается достоверным повышением частоты развития УВО. Применение телапревира способствует сокращению сроков лечения с 48 до 24 недель. В связи с более высокой частотой развития побочных эффектов показано тщательное врачебное наблюдение за больными, получающими трехкомпонентную терапию.
ЛИТЕРАТУРА
1. Aselah T., Marcellin P. Liver International (2011); 68-77
2. Bressler B. L., GuindiM., Tomlinson G., Heathcote J. High body mass index is an independent risk factor for nonresponce to antiviral treatment
in chronic hepatitis C // Hepatology. — 2003. — 38: 639-44.
3. Brett D. Lindenbach & Charles M. // RiceNature 436 (2005); 436; 933 - 938.
4. Foster G. R. et al. // HepatolInt — 2011. — 5 (Suppl. 1):14/
5. Ghany M. G., Strader D. B., Thomas D. L., Seeff L. B. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C: an update // Hepatology. —
2009. — 49: 1335-74.
6. Hezode C., Forestier N., Dusheiko G., Ferenci P., Pol S., Goeser T. et al. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV
7. Infection // N Engl J Med. — 2009. — 360 (18): 1839-1850.
8. Jacobson I. M., McHutchison J. G., Dusheiko G.M. et al. Telaprevir in combination with peginterferon and ribavirin in genotype 1 HCV reatment-naïve patients: fi nal results of Phase 3 ADVANCE study // Hepatology. — 2010. — 52 (suppl): 427A.
9. Khan M. H., Farrell G. C., Byth K. et al. Which patients with hepatitis C develop liver complications? // Hepatology. — 2003. — 31: 513-20.
10. Li K., Foy E., Ferreon J. C., Nakamura M., Ferreon A. C., Ikeda M. et al. Immune evasion by hepatitis C virus NS3/4A protease-mediated cleavage of the Toll-like receptor 3 adaptor protein TRIF // Proc Natl Acad Sci USA. — 2005. — 102 (8): 2992-2997.
11. MannsM. P., Muir A., Adda N., Jacobson I., AfdhalN., HeathcoteE. J. L. et al. Telaprevir in hepatitis C genotype 1 infected patients with prior nonresponse, viral breakthrough or relapse to peginterferon-alfa-2a/b
and ribavirin therapy: SVR results of the PROVE3 study // J Hepatol. — 2009. — 50 S: 379.
12. McHutchison J. G., Everson G. T., Gordon S. C., Jacobson I. M., SulkowskiM., Kauffman R. et al. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection // N Engl J Med. — 2009. — 360 (18): 1827-1838.
13. Meylan E., Curran J., Hofmann K., Moradpour D., Binder M., Bartenschlager R. et al. Cardif is an adaptor protein in the RIG-I antiviral pathway and is targeted by hepatitis C virus // Nature. — 2005. — 437 (7062): 1167-1172.
14. Olynyk J. K., Reddy K. R., Di Bisciegle A. M. et al. Hepatic iron concentration as a predictor of response to interferon-alfa therapy in chronic hepatitis C // Gastroenterology. — 1995. — 108: 1104 - 09.
15. Sallivan J. Evolution of Treatment-Emergent Resistant
Variants in Telaprevir Phase 3 Clinical Trials (ADVANCE, ILLUMINATE, REALIZE) // Oral Presentation 1783, EASL International Congress, Berlin. — 2011.
16. Sherman K. E., Flamm S. L., Afdhal N. H. et al. Telaprevir in combination with peginterferon alfa2a and ribavirin for 24 or 48 weeks in treatment-naive genotype 1 HCV patients who achieved an extended rapid viral response: final results of Phase 3 ILLUMINATE study // Hepatology. — 2010. -52 (suppl): 401A.
17. Zeuzem S. Interferon-based therapy for chronic hepatitis C: current and future perspectives. Nature Clinical Practice // Gastroenterology and Hepatology. — 2008. — 5: 610-22.
Б >
a
So L £
0 ru
1 É Л E
S|
a л
■e
Б
л
s/ û <u T
s
X
s
<
LH
О
