CC BY
9Телапревир ^Х-950) — ингибитор протеазы вируса гепатита С
Л.Ю. Ильченко
Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН, Московская область
Введение
Вирусный гепатит С является существенной проблемой здравоохранения мира. Среди населения земного шара инфицированность вирусом гепатита С (HCV) достигает 3% и у 170 млн. человек выявляются маркеры этой инфекции [1]. У большей части пациентов с хронической HCV-инфекцией прогрессирование поражения печени приводит к развитию цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и смерти [2].
Начиная с идентификации в 1989 г. генома HCV, на сегодня достаточно полно изучены его биология, генетическая разнородность, естественное течение инфекции, которую он вызывает. Кроме этого, разработана противовирусная терапия (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС).
При прогнозе эффективности персонализированной терапии хронической HCV-ин-фекции учитывается вирусная кинетика (быстрый вирусологический ответ (БВО) и ранний вирусологический ответ (РВО) — неопределяемый уровень RNA HCV на 12 и 4 неделях ПВТ соответственно), динамика уровня виремии в процессе ПВТ, генотип HCV, квазивиды, возраст, раса и др. критерии.
Особое значение сегодня придается полиморфизму гена интерлейкина 28B — IL28B (rs8099917, rs12980275, rs12979860 и др.), с которым связывают развитие стойкого вирусологического ответа (СВО — недетектируемый уровень RNA HCV через 24 нед. после завершения ПВТ) [3-5]. Между тем опубликованы данные, свидетельствующие о том, что собственно HCV также имеет генетические детерминанты, определяющие устойчивость вируса к ПВТ [6].
В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность комбинированной ПВТ (пегилированные интерфероны-альфа (Пег-ИФН-а) в сочетании с рибавирином (РБВ)), которая в целом обеспечивает СВО лишь у 50-60% пациентов. Кроме того, эта терапия сопровождается развитием существенного спектра нежелательных явлений (НЯ) (гриппоподобный синдром, цитопении, депрессия и др.). Недостаточная эффективность, побочные эффекты, а также необходимость уменьшения продолжительности лечения (24 -48 нед.) являются основанием для разработки препаратов новых классов. Одним из предста-
вителей нового класса ингибиторов протеаз вируса гепатита С является телапревир (VX-950), завершивший III фазу клинических исследований.
Структура вируса гепатита С и таргетная терапия
HCV относится к семейству Flaviviridae к роду Hepacivirus [7, 8]. Геном вируса представлен одноцепочечной РНК, имеющую положительную полярность. Она содержит одну открытую рамку считывания, ограниченную с 5'-и 3'-концов нетранслируемыми областями, которые кодируют белок-предшественник. При участии клеточных и вирусных ферментов из него образуются все полипептиды HCV: капсидный (core), оболочечные (Е1 и Е2), ви-ропорин (р7), МБ2-протеаза, сериновая проте-аза-хеликаза (NS3), кофактор сериновой протеазы (NS4a), компоненты репликативного комплекса (NS4b и NS5a), РНК-зависимая РНК-полимераза (NS5b).
Один из терапевтических подходов, позволяющих повысить эффективность лечения — это разработка препаратов, специфично влияющих на цикл репликации вируса, т.е. препаратов с прямым противовирусным действием (ПППД). Теоретически эти лекарственные средства могут быть направлены на любой этап цикла репликации HCV.
В клинических исследованиях, проводимых в настоящее время, получены доказательства эффективности специфической целенаправленной противовирусной терапии гепатита С (Specifically Targeted Antiviral Therapy for hepatitis C (STAT-С)) или таргетной терапии (target (англ.) — мишень, цель, объект).
Выделяют ПППД, которые оказывают прямое ингибирование сериновой протеазы NS3/4A (обеспечивающей процессинг полипротеина HCV с получением зрелых вирусных белков), NS5B полимеразы (воспроизводящей RNA вирусного генома) и NS5A (функционирующей в составе комплекса репликазы).
Механизм действия ингибиторов протеазы связан с блокадой расщепления вирусного полипротеина на структурные и неструкурные компоненты, которые необходимы для функционирования вируса; противовирусная эффективность ингибиторов полимеразы определяется блокированием репликации вирус-
ной RNA. В настоящее время наиболее хорошо изучены ингибиторы сериновой протеазы NS3/4A HCV.
Телапревир (VX-950) в лечении хронического гепатита С
Телапревир (VX-950), который представляет собой производное а-кетоамида, является мощным и высокоизбирательным ингибитором протеазы NS3/4A HCV, соединяясь кова-лентной обратимой связью с NS3/NS4A про-теазой вируса в инфицированных гепатоцитах [9,10].
Опубликованы результаты трех завершившихся мульцентровых рандомизированных исследований фазы II - PROVE-1 [11], PROVE-2 [12], PROVE-3 [13], которые убедительно демонстрируют преимущество тройной терапии у пациентов с ХГС, инфицированных 1 генотипом HCV, в сравнении со стандартной ПВТ, включающей сочетанную терапию Пег-ИФН-а2а и РБВ.
В исследованиях PROVE-1, PROVE-2 у пациентов, ранее не получавших ПВТ, отмечена более высокая частота СВО (61% и 69% соответственно) при сокращенном вдвое (до 24 нед.) курсе ПВТ в сравнении с частотой СВО у пациентов, получавших стандартную терапию в течение 48 нед. (41% и 46% соответственно).
В исследовании PROVE-3 у пациентов, ранее не ответивших на стандартную ПВТ, присоединение телапревира значительно увеличивало частоту СВО (52%) при 24 нед. терапии в сравнении с пациентами, получавшими курс стандартного лечения — Пег-ИФН-а2а и РБВ (14%). Наибольшая эффективность была отмечена в группе пациентов с рецидивом виремии (обнаружение RNA HCV в течение 24 недель после формирования СВО) в сравнении с пациентами, не ответившими на лечение, а также у пациентов с ХГС в отсутствие мостовид-ных некрозов и без формирования ЦП.
В процессе изучения прямого противовирусного действия также анализировалась эффективность различных доз телапревира (протокол C208). Так, P. Marcellin и соавт., 2009 [14] у пациентов c ХГС, ранее не получавших лечения, наблюдали высокую частоту развития БВО независимо от дозы телапревира (1125 мг х 2 раза в сут. или 750 мг х 3 в сут.), включенного в 12-и недельный курс комбинированной ПВТ Пег-ИФН-а2а(2Ь) в сочетании с РБВ (80% и 83% против 69% и 67% при стандартной терапии Пег-ИФН-а2а(2Ь) и РБВ соответственно).
Наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ) в группе пациентов, принимавших телапревир, являлись кожный зуд и высыпания (47-59% против 35-41% в контроле). Так, в исследовании PROVE-1 ча-
стота прекращения лечения вследствие развития нежелательных явлений (НЯ) была выше в группах у пациентов с ХГС, получающих телапревир, в сравнении с больными из контрольной группы (12-21% и 7-11% соответственно). Часть больных отмечала тошноту, рвоту и диарею. Кроме этого, на фоне терапии тела-превиром несколько чаще, чем при стандартной схеме лечения, выявляли анемию. Однако отказ от продолжения ПВТ в основном был связан с беспокоящей пациентов кожной сыпью [11]. Аналогичные НЯ отмечены в ходе ПВТ у пациентов с исследованиях РКОУЕ-2 и РКОУЕ-3.
Проведен анализ завершившегося рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования (протокол С210), в ходе которого было оценено влияние предварительного двухнедельного курса тела-превира на частоту достижения СВО у больных ХГС с генотипом 4 ИСУ [15].
Оценка эффективности телапревира проводилась в трех группах (по 8 пациентов в каждой). Препарат назначался в качестве предварительной монотерапии, в сочетании со стандартной ПВТ (Пег-ИФН-а2а + РБВ) и в качестве плацебо. Доза телапревира составила 750 мг х 3 в сут., Пег-ИФН-а2а - 180 мкг, РБВ — 1000-1200 мг/ сут. Общая длительность проведенного курса двойной терапии ХГС составила не менее 48 нед.; с предварительным курсом телапревира — 50 нед. Все пациенты, включенные в исследование, ранее не получали ПВТ. У половины из них до начала лечения уровень виремии превышал 800000 МЕ/мл. Двухнедельная монотерапия телапревиром не привела к значимому снижению уровня вире-мии (0,72 log10 МЕ/мл). В то же время включение телапревира в тройную ПВТ привело к значимому снижению виремии на 4,32 log10 МЕ/мл, а в группе с плацебо — на 1,58 log10. Достижение СВО отмечено у 5/8 пациентов, получавших предварительный курс монотерапии телапревиром, у 5/8 — в группе с плацебо и у 4/8 — при тройной ПВТ. Уровень ви-ремии после двухнедельного курса ПВТ не сказывался на частоте достижения раннего вирусологического ответа на 12 нед. (РВО — снижение уровня виремии до <25 МЕ/мл или недетектируемого) и СВО.
Спектр НЯ и причины прекращения терапии не отличались от таковых у пациентов с ХГС, наблюдавшихся с целью оценки профиля безопасности телапревира в других исследованиях [11-13].
Опубликованы данные экспериментальных и клинических исследований, касающиеся эффективности телапревира и других ингибиторов вирусной протеазы, в которых отмечен высокий риск развития резистентных
штаммов ИСУ. Популяционное секвенирова-ние протеазы МБ3/4Л у пациентов с хронической ИСУ-инфекцией, ранее не получавших ПВТ, показало, что варианты, в разной степени устойчивые к ингибиторам протеазы вируса, встречаются очень редко (1%) [12]. Однако для развития резистентности достаточно формирования одной мутации, что указывает на низкий генетический барьер к устойчивости не только у телапревира, но и у других представителей этой группы лекарственных средств. Кроме того, при появлении множества общих мутаций имеется высокий риск развития перекрестной резистентности между препаратами [16].
Так, при очевидном преимуществе, т.е. более высокой частоте достижения БВО и СВО при сочетании телапревира с Пег-ИФН-а2а и РБВ и даже при более коротком курсе ПВТ, наблюдается увеличение частоты НЯ и риск селекции резистентных штаммов ИСУ. При ПВТ уже в течение нескольких дней лечения могут развиваться резистентные к телапревиру варианты ИСУ, снижающие его эффективность. При этом уровень виремии вначале снижается (даже до неопределяемого), а затем, в ходе ПВТ, увеличивается (не менее чем на 1-2 log10 МЕ/мл), т.е. регистрируется вирусологический прорыв (как правило, в течение первых 12 нед. приема телапревира). Так, вирусологический прорыв, отмеченный у 7% (12/175) пациентов с ХГС, получавших телапревир, наблюдался на 1-4 нед. (9/12) и у 3/12 — на 5-12 нед. тройной терапии ПВТ (Пег-ИФН-а2а, РБВ и телапревир) [11].
Наиболее частой причиной развития лекарственной устойчивости к телапревиру оказалась сочетанная мутация У36М/У + К155К. Вирусологический прорыв чаще наблюдали у пациентов, инфицированных подтипом 1а ИСУ, чем подтипом 1Ь [17].
В исследовании РКОУБ-2 частота развития вирусологического прорыва была в восемь раз выше у пациентов, получавших двойную комбинированную терапию телапревиром и Пег-ИФН-а по сравнению с тройной комбинацией (телапревир, Пег-ИФН-а2а, РБВ) [12]. Эти результаты позволяют предположить, что РБВ играет важную роль в супрессии репликации ИСУ и снижении частоты развития прорыва.
Снижение вероятности формирования резистентности ИСУ к ПППД во многом достигается увеличением частоты достижения СВО. В оптимизации частоты достижения СВО при применении ПППД важную роль играют множество факторов, а именно: мощность и внутриклеточная концентрация ингибитора, генетические барьер для развития лекарственной резистентности, жизнеспособность устойчивых вариантов ИСУ, факторы организма
хозяина, продолжительность и схемы комбинированного лечения, дозы ПППД, интервал дозирования препарата, соблюдение режима лечения.
Результаты исследований II фазы были подтверждены в ходе рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III ADVANCE, ILLUMINATE и REALIZE, проведенных с участием более 2 тыс. пациентов.
В исследование ADVANCE были включены пациенты с ХГС, генотипом 1, ранее не получавшие ПВТ [18]. Целью исследования являлась оптимизация частоты достижения СВО при использовании комбинации стандартной терапии Пег-ИФН-а2а и РБВ с включением телапревира в дозе 750 мг х 3 в сут.
Пациенты (n=1095) были разделены на три группы в зависимости от длительности применения телапревира (8 нед., 12 нед. и прием плацебо в течение 12 нед.). Общая продолжительность ПВТ составила 48 нед. для всех групп. В зависимости от включения в схему ПВТ телапревира и длительности его приема СВО составил 69%, 75% и 44% соответственно. Исследователи отметили значительное число пациентов с различными НЯ (25%). Но кожный зуд, тошнота, кожные высыпания, анемия и диарея наблюдались чаще у пациентов с ХГС при тройной терапии (на 10%), чем при стандартной ПВТ (Пег-ИФН-а2а и РБВ). В целом прекращение терапии и частота НЯ чаще регистрировались у больных, получавших двойную терапию, в сравнении с пациентами при проведении ПВТ с включением телапревира (33% и 10% соответственно).
Исследованиие ILLUMINATE (ILLUstrating the Effects of CoMbINAtion Therapy with TElaprevir) было нацелено на подтверждение возможности сокращения общей длительности терапии до 24 нед. в случае достижения БВО у пациентов, ранее не получавших ПВТ [19]. Проводили сравнительный анализ достижения СВО у ранее нелеченных пациентов с ХГС и наличием 1 генотипа HCV (n=540) в зависимости от развития БВО и продолжительности комбинированной ПВТ (Пег-ИФН-а2а и РБВ), включавшей телапревир (в дозе 750 мг х 3 в сут. в течение 12 нед.). СВО через 24 нед. и 48 нед. при неопределяемом уровне RNA HCV (< 25 МЕ/ мл) на 4 нед. лечения наблюдался у 92% и 88% пациентов соответственно. Отмечено снижение частоты рецидивов среди пациентов с ХГС, ПВТ которых составила 48 нед. в сравнении с больными, получавшими курс лечения в 24 нед. (1,9% и 5,7% соответственно). У 12% пациентов (против 7% больных, не получавших телапревир) терапия была прекращена. При этом сыпь (7% и 1% соответственно) и анемия (2% и 1% соответственно) наряду с
гриппоподобным синдромом, цитопенией и депрессией чаще наблюдалась у пациентов, получавших ПВТ, включавшую телапревир. Это НЯ также были основными причинами прекращения лечения.
Таким образом, результаты исследования ILLUMINATE свидетельствуют о возможности сокращения срока лечения до 24 нед. в случае достижения БВО.
Полученные данные о высокой эффективности и достаточной безопасности телапревира в протоколах ILLUMINATE и ADVANCE получили подтверждение и в группе из 662 пациентов с ХГС, генотип 1, ранее не отвечавших на лечение, вошедших в исследование III фазы REALIZE (Re-treatment of Patients with Telaprevir-based Regimen to Optimize Outcomes) [20-22].
Критериями включения явились: отсутствие РВО в ходе предшествующей ПВТ; неде-тектируемый уровень RNA HCV к 24 нед. при наличии частичного РВО или рецидива вире-мии после развития СВО. В исследовании изучалось применение 2 режимов терапии тела-превира: в комплексной терапии (в дозе 750 мг трижды в сут.) в течение первых 12 нед. и после 4 нед. стандартной терапии (Пег-ИФН-а2а и РБВ + плацебо) в течение последующих 12 нед. (с 5 нед. по 16 нед.). Общая продолжительность лечения для всех пациентов исследования REALIZE составила 48 нед. Контрольная группа больных ХГС получала стандартную терапию (Пег-ИФН-а2а и РБВ) в сочетании с плацебо.
По предварительным данным, более высокую частоту достижения СВО продемонстрировали пациенты, получившие вначале 12-и недельный курс тройной ПВТ. Частота СВО составила соответственно 83%, 59% и 29% у больных ХГС, имевших рецидив виремии; у пациентов с частичным РВО и среди пациентов, не ответивших на ранее проводимую стандартную ПВТ. НЯ (усталость, кожный зуд, гриппоподобные симптомы, тошнота и анемия) чаще наблюдались у пациентов, в ПВТ которых был включен телапревир.
Таким образом, многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования оценки эффективности и безопасности режима, включающего телапревир, свидетельствуют об его достаточном уровне безопасности и выраженном противовирусном эффекте, позволяющем существенно увеличить частоту достижения СВО у пациентов с ХГС генотипа 1, наиболее трудно отвечающих на стандартную ПВТ.
Телапревир является одним из первых представителей таргетной терапии, благодаря внедрению которой в клиническую практику возможность успешного подавления реплика-
ции HCV становится реальной. Дальнейшее развитие таргетной терапии, начало которой уже положено, позволит решить проблемы, обусловленные наличием генетической (первичной) резистентности HCV к препаратам, уменьшить селекцию резистентных штаммов в ходе терапии и снизить частоту развития побочных эффектов.
Литература
[1] World Health Organization 2008. Available at: http://www.who.int/ith/es/index.html.
[2] Chevaliez S., Pawlotsky J.M. Hepatitis C virus: virology, diagnosis and management of antiviral therapy // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13. — P. 2461-2466.
[3] Thompson A.J., Muir A.J., Sulkowski M.S. et al. Inter-leukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained vi-rologic response in genotype 1 hepatitis C virus // Gastroenterol. — 2010. — Vol. 139. — P. 120-129.
[4] Ge D., Fellay J., Thompson A.J. et al. Genetic variation in IL28 predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature. — 2009. — Vol. 461. — P. 399401.
[5] Kawaoka T., Hayes C.N., Ohishi W. et al.Predictive value of the IL28B polymorphism on the effect of interferon therapy in chronic hepatitis C patients with genotypes 2a and 2b // J. Hepatol. — 2010. — Sep 19. [Epub ahead of print].
[6] Munoz de Rueda P., Casado J., Paton R. et al. Mutation in E2-PePHD, NS5A-PKRBD, NS5A-ISDR, and NS5A-V3 of hepatitis C virus genotypes 1 and their relationships to pegylated interferon-ribavirin theatment responses // J. Virol. — 2008. — Vol. 82. — Р. 6644-6653.
[7] Михайлов М.И. Вирусы гепатитов / Сб. тр. ИПВЭ им. М.П. Чумакова РАМН: Мед. вирусол., М., 2007. — Т. XXIV. — С. 205-223.
[8] Chevaliez S., Pawlotsky J.M. Hepatitis C virus: virology, diagnosis and management of antiviral therapy // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13. — P. 2461-2466.
[9] Jennings T.A., Chen Y., Sikora D. et al. RNA unwinding activity of the hepatitis C virus NS3 helicase is modulated by the NS5B polymerase. // Biochemistry. — 2008. — Vol. 47. — P. 1126-1135.
[10] Li X.D., Sun L., Seth R.B. et al. Hepatitis C virus protease NS3/4A cleaves mitochondrial antiviral signaling protein off the mitochondria to evade innate immunity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA — 2005. — Vol. 102. — P. 17717-17722.
[11] McHutchison J.G., Everson G.T., Gordon S.C. et al. PROVE1 Study Team. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 360. — P. 1827-1838.
[12] Hezode C., Forestier N., Dusheiko G. et al. PROVE2 Study Team. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 360. — P. 1839-1850.
[13] McHutchison J.G., Manns M.P., Muir A.J. et al. PROVE3 Study Team. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 362. — P. 1292-1303.
[14] Marcellin P., Forns X., Goeser T. et al. Virological analysis of patients receiving telaprevir administered q8h or
q12h with peginterferon-alfa-2a or -alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C: Study C208 // Hepatol. — 2009. — Vol. 50. — 395 A.
[15] Benhamou Y., Moussalli J., Ratziu V. et al. Activity of telaprevir monotherapy or in combination with pegin-terferon-alfa-2a and ribavirin in treatment-naive genotype 4 hepatitis-c patients: final results of study C210 / Program and abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 29 - November 2, 2010; Boston, Massachusetts. Abstract 828.
[16] Sarrazin C., Zeuzeum S. Resistance to direct antiviral agents in patients with hepatitis C virus infection // Gastroenterol. — 2010. — Vol. 138. — P. 447—462.
[17] Berg T., McHutchison J.G., Adda N. et al. SVR with telaprevir, peginterferon alfa-2a and ribavirin in HCV patients with well characterized prior null response, partial response, viral breakthrough or relapse after PR / Program and abstracts of the European Association for the Study of the Liver (EASL) 45th Annual Meeting; April 14-18, 2010; Vienna, Austria.
[18] Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G.M. et al. Telaprevir in combination with peginterferon and rib avirin in genotype 1 HCV treatment-naive patients: fi
nal results of phase 3 ADVANCE study / Program and abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 29 - November 2, 2010; Boston, Massachusetts. Abstract 211.
[19] Sherman K.E., Flamm S.L., Afdhal N.H. et al. Telaprevir in combination with peginterferon alfa2a and ribavirin for 24 or 48 weeks in treatment-naive genotype 1 HCV patients who achieved an extended rapid viral response: final results of phase 3 ILLUMINATE study // Program and abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2010); October 29-November 2, 2010; Boston, Massachusetts. Abstract LB-2.
[20] Nelson D.R. Hepatitis C drug development at a crossroads // Hepatol. — 2009. — Vol. 50. — P. 997-999.
[21] Ghany M.G., Strader D.B., Thomas D.L., Seef L.B. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C: an update // Hepatol. — 2009. — Vol. 49. — P. 1-40.
[22] Chronic hepatitis C virus infection: developing direct-acting antiviral agents for treatment. United States Food and Drug Administration. http://www.federal-register.gov/articles/2010/09/14/2010-22806/draft-guidance-for-industry-on-chronic-hepatitis-c-virus-infection-developing-directacting-antiviral.
Латентная HBV-инфекция и алгоритм ее выявления у пациентов с хроническими заболеваниями печени
И.А. Морозов1, Л.Ю. Ильченко1,2, К.К. Кюрегян1, Г.Г. Тотолян2, И.Г. Федоров2,3, И.В. Гордейчук1, А.К. Княженцева1, М.И. Михайлов1, Н.В. Петренко3, А.В. Патюков3,
Г.И. Сторожаков2
1 Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН, Московская область; 2 Российский государственный медицинский университет им. Н.Н. Пирогова, Москва; 3 Городская клиническая больница № 12, Москва
Введение
Гепатит В по-прежнему является актуальной медико-социальной проблемой здравоохранения. По оценкам экспертов [1] им страдает до 6% населения земного шара.
К настоящему моменту на основании многочисленных исследований установлены маркеры инфицирования, изучены фазы вирусной инфекции, определены показания и критерии эффективности терапии, разработаны методы оценки вероятности развития резистентности при использовании аналогов нук-леоз(т)идов.
Благодаря широкому внедрению в практику методов детекции вирусной ДНК, было отмечено такое явление, как скрытая (латентная — occult, silent) HBV-инфекция. При этом вирус гепатита В персистирует в организме пациентов, но HBsAg в сыворотке крови доступными методами не выявляется [2].
В 2008 г. группой экспертов на конференции, организованной Европейской ассоциацией изучения печени (EASL), понятие «скрытая
HBV-инфекция» было определено как «присутствие ДНК HBV в печени пациентов (вне зависимости от наличия DNA HBV в крови), в сыворотке крови которых доступными методами не определяется HBsAg» [3].
Серологический профиль латентной HBV-инфекции может включать аnti-HBc (50%), anti-HBs (35%). У 20% обследованных лиц серологические маркеры инфицирования вирусом гепатита В не выявляются [4]. Распространенность скрытой HBV-инфекции по данным различных публикаций варьирует от 0% до 2,4% среди доноров крови в западных странах [5].
К основным причинам невозможности выявления HBs Ag относят:
• совпадение времени проведения исследования с фазой серологического «окна», когда HBsAg уже не определяется, а концентрация anti-HBs еще не достигла необходимого уровня для его обнаружения коммерческими тест-системами;
• циркуляцию иммунных комплексов HBsAg и anti-HBs [6];
