CC BY
21
О.А. Вишневська, О.В. Большова
СТАН СИСТЕМИ Г1ПОФ1З - НАДНИРКОВ1 ЗАЛОЗИ НА ТЛ1 ЗАМ1СНО1 ТЕРАПП РЕКОМБ1НАНТНИМ ГОРМОНОМ РОСТУ У Д1ТЕЙ, ХВОРИХ НА СОМАТОТРОПНУ НЕДОСТАГШСТЬ
ДУ 'Институт ендокринологи та обмгну речовин т. В.П. Комгсаренка НАМН Украгни", Киле
ВСТУП
Д™, хвор1 на соматотропну недостатысть (СН), потребують тривалоТ (юлька роюв) терапи препаратами рекомбнантного гормону росту (рГР). Останшми десятиртями накопичено значний досвщ у л1куванн1 таких хворих, розроб-лено високояюсш препарати рГР, розширено показання до призначення рГР у клЫншй практик, зросла кшькють пацюн^в, яю отримують тератю рГР протягом багатьох роюв. Вщповщ-но виникае потреба у визначенн не лише ефек-тивност препарат^ рГР, а також Тх безпечност та впливу на ¡нол органи та системи оргаызму - зокрема, на стан системи ппофгё - наднирко-в¡ залози [1, 2]. Вважають, що зам¡сна тератя рГР може знижувати б¡одоступн¡сть кортизолу через посилення конверсп активного кортизолу до неактивного кортизону [5]. Крм того, на ™ терап¡Т рГР знижуеться концентрац¡я загально-го кортизолу в сироватц кров¡ через зменшен-ня р¡вня циркулюючого кортизон-зв'язуючого глобулЫу. Isidori А.М. ¡ сп¡вавт. показали, що рюень диг¡дроеп¡андростерону сульфату (ДГЕА-С) у д¡тей ¡з дефщитом ГР е значно зниженим нав^ь за збережених резерв¡в АКТГ, а тератя рГР асоцюеться з тдвищенням р¡вня ДГЕА-С лише у пацюнтю ¡з деф¡цитом АКТГ. На ™ те-рап¡Т рГР не виключено також ман¡фестац¡ю де-ф¡циту АКТГ [3, 4, 8]. Замюна тератя рГР може призвести до часткового блокування ферменту 11Р-пдроксистероТ'ддепдрогенази-1 (тканинного печнкового ензиму), який, у свою чергу, при-гн¡чуe утворення активного кортизолу з кортизону. Це призводить до загального зниження впливу кортизолу на оргаызм ¡ може спровоку-вати г¡поадреналовий криз у дтей, як¡ не отримують замюноТ' терап¡Т глюкокортикоТдними препаратами [5, 6, 8].
Метою роботи було визначення впливу замюноТ терапи рГр у дтей ¡з соматотропною не-достатн¡стю на стан системи ппофгё - наднир-ков¡ залози.
МАТЕР1АЛ I МЕТОДИ
Пщ нашим спостереженням перебували 57 хворих (26 дючинок ¡ 31 хлопчик) вком в¡д 3 до 12 роюв (8,04±0,3 року) з низькоросл¡стю внаслщок СН. Основною п¡дставою для звер-нення до л¡каря була скарга на вщставання у зрост¡, яке у бтьшост пац¡eнт¡в проявилося тсля 3 рок¡в, а у деяких хворих вщставання було поманим вже на другому роц¡ життя. Також па-ц¡eнти скаржилися на пщвищену втомлюван¡сть, слабк¡сть, схильн¡сть до закретв, головний б¡ль. В уск пац¡eнт¡в в¡дзначено зниження швидкост¡ росту до 1-2 см на рк. За даними огляду, середый зрют перед початком л¡кування стано-вив 104,0±1,57 см, вщставання у зрост склада-ло мнус 4,28±0,16 SD, маса т¡ла - у середньо-му 17,9±0,68 кг, 1МТ - у середньому 16,08± ±0,25 кг/м2. Рентген-в¡к у середньому стано-вив 4,35±0,25 року. З анамнезу встановлено вщсутнють спадковост¡ за ендокринними захво-рюваннями. У 3 пацюн^в було виявлено по-логов¡ черепно-мозков¡ травми. До в¡ку 1 рк вони перебували п¡д спостереженням невролога, тсля року Тх було знято з обл¡ку. Прове-дення МРТ виключило наявн¡сть пухлин головного мозку.
Д^гноз СН було пщтверджено результатами двох функцюнальних тест¡в (тах викид ГР <3 нг/мл, тсля проведення клонщиновоТ' про-б¡ - у середньому 1,83±0,24 нг/мл; ¡нсул¡новоТ проби - у середньому 1,22±0,18 нг/мл). Серед-н¡й р¡вень ¡нсул¡нопод¡бного чинника росту 1 (1ЧР-1) у кров¡ був значно зниженим в уск хворих ¡ становив 24,48±2,55 нг/мл перед початком л¡кування. Показники викиду ГР ¡ р¡вень 1ЧР-1 перед початком л¡кування рГР пороняно з групою контролю наведено в табл. 1.
Д™ отримували л^вання препаратами рГР протягом року в доз¡ 0,03 мг/кг/добу з добрим ефектом. Прибавка у зрост за рк склала 8,95±0,27 см. Хворим ¡з вторинним ппотирео-зом призначали L-тироксин з розрахунку 2-
62
Кл¡н¡чна ендокринолог¡я та ендокринна х^урпя 2(39) 201 2
CTATTI
Таблиця 1
Показники niKy ГР за результатами шсулшово! та клонщиново! проб i р1вень 1ЧР-1 у д^ей i3 соматотропною недостатнiстю перед початком лiкyвання рГР
Групи 1ЧР-1 (нг/мл) Проба з клонiдином (нг/мл) Проба з шсулшом (нг/мл)
Дiти з СН 24,48±2,55* 1,83±0,24* 1,22±0,18*
Контроль 357,21±8,78 24,3±1,55 17,34±1,1 8
Прим/тка: * - в1рогщна (р<0,001) р1зниця з показником контрольноi групи.
2,5 мкг/кг на добу натще щоденно тд контролем вм1сту Т4 вшьного.
Пацюнтам ¡з СН, у яких на тл1 лкування рГР р1вень кортизолу падав нижче вщ 215,0 нмоль/л ¡ з'являлися клЫны симптоми г¡покортицизму, проводили тест з АКТГ (синактеном). За вщсут-ност п¡двищення р¡вня кортизолу вдв¡ч¡ пюля стимуляц¡í АКТГ хворим призначали терапю пд-рокортизоном (per os) у пщтримуючш доз¡ (8-10 мг/м2/добу). ГЛкування продовжували про-тягом терап¡í рГР.
Отриман результати оброблено методами вар^цмно)' статистики. B¡рог¡дн¡сть оц¡нювали за критерюм Стьюдента. B¡рог¡дн¡сть констату-вали за р^ня р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Референтн¡ значення кортизолу в кров¡ ста-новили 215-606 нмоль/л. У цшому по груп¡ (57 хворих) середый вм¡ст кортизолу в кров¡ ста-новив 286,96±11,8 нмоль/л, тобто в межах ре-ферентних значень. У бшьшост пац¡eнт¡в (44 особи, 78,2%) р^ень кортизолу в кров¡ був нормальним (321, 15±11,0 нмоль/л).
Проте визначенням р^ня кортизолу в сиро-ватц кров¡ встановлено зниження (191,15± ±8,65 нмоль/л) цього показника у 13 з 57 па-цюнтш (22,8%) ¡ пор¡внянням ¡з показниками вмюту кортизолу у решти 44 хворих було вияв-лено його в^огщне зниження (р<0,001).
У 5 пацюнтш ¡з 57 (8,7%) встановлено озна-ки г¡покортицизму перед початком л^вання рГр. Кл¡н¡чно недостатн¡сть надниркових залоз проявлялась загальною слабкютю, пщвищеною втомлюван¡стю, зниженням артер¡ального тис-ку. Г¡покортицизм визначали за р^нем базаль-ного (0 хв.) ¡ стимульованого (60 хв.) кортизолу за результатами тесту з ¡нсулном, а також про-би з АКТГ (снактеном). У раз¡ позитивного результату проби ппокортицизм визнавали вто-ринним, негативного - первинним.
Р^ень кортизолу у цих 5 пацюнтш перед початком проби становив 148,8±17,16 нмоль/л,
п¡сля проведення проби з снактеном досяг 193,4±23,39 нмоль/л, тобто не спостеркалось зб¡льшення вм¡сту кортизолу вдвн^ або до р¡вня 550,0 нмоль/л, що трактувалось нами як первин-ний г¡покортицизм, а хвор¡ потребували замюно'( терапи глюкокортико'щами. За вщсутност пщви-щення р¡вня кортизолу вдвм п¡сля стимуляц¡í АКТГ хворим призначали терапю пдрокортизо-ном (per os) у пщтримуючм доз¡ (8-10 мг/м2/добу).
Решта 8 ¡з 13 хворих, яю мали низький вмют кортизолу в кров¡ перед початком л^вання, не отримували зам¡сноí терапи; у них було д^г-ностовано вторинний ппокортицизм (тобто ви-кид кортизолу за результатами проби з синактеном збшьшувався вдвм).
Контроль клннного стану хворих на сома-тотропну недостатн¡сть ¡ визначення р^ня кортизолу в сироватц¡ кров¡ проводили в ус¡х хворих незалежно вщ р¡вн¡в кортизолу перед початком л^вання кожн¡ 3 мюяцк
Через 6 м¡сяц¡в л¡кування середнм р¡вень кортизолу в кров¡ у 57 пацютчв, як¡ отримували постшне л¡кування рГР, становив 252,8± ±11,56 нмоль/л. Аналю ¡ндивщуальних показни-к¡в виявив, що у 10 хворих вмют кортизолу був нижчим вщ референтних значень ¡ становив 137,5±8,44 нмоль/л. До цю( групи (10 хворих) ув¡йшли 8 пацюнтш, як¡ мали низький вмют кортизолу перед початком лкування, ¡ двое нових хворих, як попередньо мали задов¡льний вм¡ст кортизолу в кровк Цим пац¡eнтам проводили тест з АКТГ. Пщйом р^ня кортизолу п¡сля проби становив 187,5±11,25 нмоль/л, що трактува-лося як негативний результат. У^м цим хворим було призначено замюну терап¡ю глюкокорти-коíдами. Тобто, через 6 мюяцш спостереження 15 хворих вже отримували терапю не лише рГР, а й гщрокортизоном.
Через 1 рк лкування рГР середый р¡вень кортизолу в цшому по грут в¡рог¡дно знизився вщносно такого перед початком л¡кування та становив 249,35±8,07 нмоль/л, р<0,01. Зниження середнього вмюту кортизолу в грут 57 хво-
КлЫнна ендокринолопя та ендокринна х¡рург¡я 2(39) 2012
63
рих на тл¡ терап¡Т препаратами рГР протягом 1 року наведено на рис. 1.
Б
Е 100
286,96 + 11, ■ 1 Ю 252,80 + 11,56 249,35 + 8,07*
до л1кування рГР
6 м!сяц1в /пкування рГР 1 р¡и лшування рГР
Рис. 1. Зниження вмюту кортизолу протягом л'1кування препаратами рГр у 57 хворих. * - в'!ропдна р'1зниця з показниками перед початком л'1кування рГР (р<0,01).
1ндивщуальний аналЬ виявив ще 4 хворих ¡з вмютом кортизолу, нижчим вщ референтних зна-чень. Так само Тм було проведено пробу з АКТГ, яка подтвердила первинний ппокортицизм. Цим 4 пац¡eнтам було призначено замюну терап¡ю глюкокортикоТдами. Юлькють хворих, у яких на ™ л¡кування рГр в¡дбулося зниження вмюту кортизолу ¡ Тм було призначено замюну терапю глюкокортикоТдами, наведено у табл. 2 ¡ 3.
Отже, детальний аналЬ стану системи ппо-ф¡з - наднирков¡ залози виявив, що певна юль-к¡сть хворих (13 ¡з 57) мали недостатнють над-ниркових залоз ще перед початком терапп гормоном росту. Можливо, клнны ознаки СН маскували прояви ппокортицизму, тим бшьше,
що б¡льш¡сть цих пац¡eнт¡в (8) не потребували замюноТ терап¡Т глюкокортикоТдами на початку лкування препаратами рГР. На ™ тривалоТ те-рапи препаратами рГР у цих 8 хворих прояви ппокортицизму посилились, ¡ подальше зниження вмюту кортизолу вимагало призначення препарат^ глюкокортикоТ'д^. Крм того, на тл¡ л¡кування препаратами рГР протягом 1 року зниження ршня кортизолу спостер^алось у 6 (13,63%) ¡з 44 пацюн^в, у яких було д^гнос-товано первинний ппокортицизм, що також вимагало призначення замюноТ глюкокортикоТд-ноТ терапи.
У випадках виникнення стресових ситуацм, необх¡дност¡ проведення х¡рург¡чного втручан-ня, ¡нфекц¡йних або в¡русних захворювань дозу гщрокортизону рекомендовано п¡двищувати (>15 мг/м2), перевага в^аеться парентеральному введенню глюкокортикоТ'д^.
Можна припустити, що ппокортицизм на ™ соматотропноТ недостатност може бути як вто-ринного, так ¡ первинного ^енезу. Вторинний ппокортицизм е складовою частиною ппоттуТ-таризму. Виникнення первинного ппокортициз-му на ™ соматотропноТ недостатност¡ може бути наслщком ¡нтенсивного л¡н¡йного росту дитини на ™ тривалого л^вання препаратами рГР ¡ посилення анаболнних процес¡в у тканинах ус¡х внутршых орган¡в.
ВИСНОВКИ
Отже, встановлено, що первинний ппокортицизм мав мюце майже у 9% хворих (5 пацюн-
Таблиця 2
Кшькють хворих ¡з нормальним \ зниженим р\внями кортизолу перед початком \ на тл\
л\кування препаратами рГР (п)
Термiн лiкування Норма кортизолу 1кортизолу Всього % зi 1 кортизолом
Перед початком 44 13 57 22,8
6 мюя^в 42 15 57 26,3
1 рiк 38 19 57 33,33
Таблиця 3
Кшькють хворих \з соматотропною недостатнютю та ппокортицизмом, як\ отримували
замюну терашю глюкокортикоТдами (п)
Термш лшування рГР Всього ЗТГ Без ЗТГ
Перед початком 13 5 8
6 мюя^в 15 15
1 рiк 19 19
Прим/тка: ЗТГ - зам'юна терап'ю глюкокортикоТдами.
64
КлЫнна ендокринолог¡я та ендокринна х^урпя 2(39) 201 2
CTATTI
tíb) на СН перед початком л1кування рГР. На Tëi л1кування рГР з'явилися ознаки ппокортицизму та знизiвся piвень кортизолу в Kpoâi ще у 24,56% (14) випадюв, що стало пiдставoю для додатко-вого призначення пpепаpатiв глюкoкopтикoïдiв (гщрокортизону). Протокол спостереження за хворими з СН, як отримують теpапiю рГР, мае включати контроль стану надниркових залоз 1 раз на 3 мюяцк Xâopi на СН входять до групи ризику розвитку гостро'|' недостатност надниркових залоз у стресових ситуа^ях.
Л1ТЕРАТУРА
1. Дедов И.И. Гормон роста в современной клинической практике / И.И. Дедов, В.А. Петерко-ва, Е.В. Нагаева // Лечащий врач. - 2007. -№ 2. - С. 22-27.
2. Дедов И.И. Детская эндокринология / И.И. Дедов, В.А. Петеркова. - М.: Универсум Паблишинг, 2006. - 595 с.
3. Дедов И.И. Клинический полиморфизм и молекулярная гетерогенность врожденной СТГ-недостаточности у детей / И.И. Дедов, О.В. Фофанова // Заболевания гипоталамо-ги-пофизарной системы. - М.: Ремдер, 2001. -С. 70-72.
4. Isidori A.M., Kaltsas G.A., Perry L. et al. The effect of growth hormone replacement therapy on adrenal androgen secretion in adult onset hypo-pituitarasm // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2003. -Vol. 58 (5). - P. 601-611.
5. Martins M.R., Abucham G. hGH treatment impact on adrenal and thyroid function // Arg. Bras. Endocrinol. Metabol. - 2008. - Vol. 52 (5). -P. 889-900.
6. Swords F.M., Carroll P.V., Kisalu J. et al. The effects of growth hormone deficiency and replacement on glucocorticoid exposure in hypopituitary patients on cortisone acetate and hydrocortisone replacement // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2003. -Vol. 59 (5). - P. 613-620.
7. Grossman A.B. The diagnosis and management of central hypoadrenalism // Clin. Endocrinol. -2010. - Vol. 95 (11). - P. 4855.
8. Rodriguez-Arnao J., Perry L., Besser G.M., Ross R.J. Growth hormone treatment in hypopituitary GH deficient adults reduces circulation Cortisol levels during hydrocortisone replacement therapy // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2002. - Vol. 45. - P. 33-37.
РЕЗЮМЕ
Состояние системы гипофиз-надпочечники на фоне заместительной терапии рекомбинантным гормоном роста у детей с соматотропной недостаточностью О.А. Вишневская, Е.В. Большова
Изучено содержание кортизола в крови у детей, страдающих соматотропной недостаточностью, на фоне заместительной терапии препаратами рГР. Получены статистически достоверные данные о снижении уровня кортизола в крови на фоне длительной заместительной терапии рГР у детей с сомато-тропной недостаточностью. Доказано, что дети с диагностированным гипокортицизмом, возникшим на фоне терапии рГР, нуждаются в заместительной терапии препаратами глюкокортикоидов и в тщательном контроле кортизола в крови 1 раз в 3 месяца.
Ключевые слова: дети, соматотропная недостаточность, рекомбинантный гормон роста (рГР), ги-пофизарно-надпочечниковая система.
SUMMARY
The state of the pituitary-adrenal axis against replacement therapy with recombinant growth hormone in children with somatotropic insufficiency
O. Vyshnevskaya, E. Bolshova
The purpose of this study was to investigate cortisol blood levels in in children with somatotropic insufficiency during rhGH - therapy. Study parameters were assessed at baseline and after 6 and 12 months of rhGH replacement. Children with somatotropic insufficiency show statistically significant decrease of blood cortisol levels during long - term rhGH - replacement. These data indicate that rhGH-replacement is associated with hypocorticism, occured during rhGH- therapy. GH-defi-cient patients need additional hormone replacement therapy with glucocorticoids and careful monitoring of blood cortisol level every 3 months during rhGH-repla-cement.
Key words: children, somatotropic insufficiency, recombinant growth hormone (rhGH), the pituitary-adrenal system.
Дата надходження до редакцп 14.01.2012 p. Кл^чна ендокринолопя та ендокринна хipypгiя 2(39) 2012
