CC BY
16
Оригинальные исследования
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
УДК 616.89-008.45:616.12-008.313.2:577.112.856 DOI: 10.22141/2224-0586.2.81.2017.99697
CTOAHiK С.М.
Вйськово-медичний 1кл1н1чний центр Захдного репону, м. Льв1в, Украна
Стан когнггивних функцм у пащенпв i3 фiбриляцieю передсердь та рiзним генотипом аполiпопротеTну Е
Резюме. Метою цього долдження була ощнка зв'язку носшства алелi е4 гена аполшопротешу Е (АРОЕ) зi станом когнтивних функцш i атрофiчними змшами головного мозку у nацieнтiв iз ф-брилящею передсердь. Усього обстежений 61 пащент (середнш вж — 64,8 ± 8,2року) з когнтивни-ми порушеннями рiзного ступеня вираженостi при фiбриляцii передсердь. Проведено аналiз i наведено результати долдження впливу генотипу АРОЕ4 на стан когнтивних функцш i виражетсть церебральноi атрофи за даними комп'ютерноi томографа. Встановлено, що носшство навть од-нiei алелi е4 впливало на тяжксть когнтивнихрозладiв, рiвень холестерину i лтопротеiдiв дуже низь^ щiльностi в плазмi кровi. При аналiзi морфометричних характеристик встановлено, що у 70,5 % пацieнтiв iз фiбриляцieю передсердь i вивченим генотипом АРОЕ когттивт розлади розви-валися на тлi атрофiчного процесу головного мозку. Встановлено кореляцшт зв'язки мiж рiвнем когнтивних функцш i морфометричних маркерiв пiдкiрковоi атрофи в групах пацieнтiв з АРОЕ4, що пiдтверджуe провiдну роль останньоiурозвитку i прогресувант когнтивного дефщиту. Прове-дене долдження дозволяe розглядати АРОЕ4як фактор ризику когнтивних порушень у пацieнтiв iз фiбриляцieю передсердь.
Ключовi слова: фiбриляцiя передсердь; когттивт порушення; аполшопротеш Е (АРОЕ)
Вступ
Вивчення впливу порушень серцевого ритму та провщносп на когштивну функщю мае осо-бливе значення у кардюневрологп, оскшьки саме щ розлади вщграють суттеву роль у розвитку ког-штивного дефщиту. Особлива увага в лiтературi придшяеться ролi фiбрилящi передсердь (ФП), яку дiагностують у 1 % дорослого населення [18]. Бшьше 6 мшьйошв европейщв страждають вщ цiеi аритмп. Поширешсть ФП, за попередшми ощнка-ми, зросте у 2 рази впродовж наступних 50 роюв. За своею медико-сощальною значимютю ФП сут-тево випереджае iншi види кардiальних аритмш, що пов'язано не лише з ц поширешстю, але й з тяжюстю обумовлених нею органних ускладнень, асоцшованих зi значними моральними та матерь альними витратами. Розвиток хронiчноi серцевоi недостатносп, збшьшення ризику раптовоi серце-воi смертi, емболiчнi церебральнi ускладнення, по-гiршення перебiгу постiнсультного перiоду, стшка
iнвалiдизацiя, низька виживанiсть — усе перерахо-ване е наслiдком втрати синусового ритму [6]. ФП дае п'ятиразове збшьшення ризику шсульту, i один iз кожних п'яти шсулкпв пов'язаний iз цiею арит-мiею. Iшемiчнi iнсульти при ФП часто закшчують-ся смертельним наслiдком, а пащенти, якi вижи-ли, мають вищий вiдсоток швалщизацп та частше страждають вiд рецидивiв, нж пащенти з шшими причинами iнсульту. Разом iз тим сама специфiка хвороби (клжчш прояви, наслiдки, характер ль кування) визначае ц iстотний вплив на актуальну життеву ситуащю, штелект та систему особистю-них стосунюв хворого [1]. ФП вважаеться чинни-ком, пов'язаним iз когнiтивними розладами (КР), що розвиваються у результат перенесеного шсуль-ту, так i не пов'язаним iз гострими порушеннями мозкового кровообку [15, 24, 28].
Питання генетичноi залежностi розвитку ког-нiтивних розладiв активно розробляються остан-нiми роками i найбiльш вивчеш для хвороби
© «Медицина невщкладних стаыв», 2017 © «Emergency Medicine», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Стаднiк Серий Миколайович, Вшськово-медичний клiнiчний центр Захщного perioHy, вул. Личакiвська, 26, м. Львiв, 79010, УкраТна; e-mail: depor-ss@yandex.ru
For correspondence: S. Stadnik, Military Clinical Medical Center Western region of Ukraine, Lychakivska st., 26, Lviv, 79010, Ukraine; e-mail: depor-ss@yandex.ru
Альцгеймера (ХА). На думку деяких дослвдниюв, так званi спорадичнi випадки, до яких належить переважна бшьшють випадюв дiагностованоI ХА, можуть бути обумовлеш мутацiями або полiмор-фiзмом в генах, однак патогенна експреая гене-тично! аномали у них знаходиться пвд впливом iнших гешв та/або факторiв навколишнього сере-довища [4, 27]. Встановленим геном, пов'язаним iз розвитком спорадично! ХА з шзшм початком, на сьогоднi е ген аполшопротешу Е (АРОЕ) [11, 12]. Мехашзми синтезу i бютрансформацп бiлкiв, що знаходяться пiд впливом пресенЫшв, гена бш-ка-попередника амшовду АРР або АРОЕ, на даний час вивчеш недостатньо. Тим не менш не викли-кае сумшву те, що всi вивченi генетичш аномали так чи iнакше впливають на процеси, пов'язанi з порушеннями в амшовдних перетвореннях, якi призводять до утворення нейротоксичних амшо-¡¡дних бляшок (АБ).
АРОЕ — бшок iз численними функцiями, який експресуеться в дальних клiтинах. Ген АРОЕ локалiзуеться на 19-й хромосомi, його екзони ко-дують утворення бшка з 299-амiнокислотним за-лишком. 1снуе кiлька iзоформ гена вiдповiдно до локалiзацri певних амiнокислот на двохнуклеотид-них послiдовностях. Найбiльш поширена форма АРОЕ — це е3, що мютить цисте!н на позицп 112 нуклеотиду i аргiнiн — на 158. На ввдмшу вiд цьо-го iзоформи гена е2 i е4 мiстять на обох цих пози-цiях тiльки цисте!н або тшьки аргiнiн вiдповiдно. У лiтературi наводяться данi, що АРОЕ3 i АРОЕ2 кодують переважно утворення лшопротещв ви-соко! щiльностi, у той час як АРОЕ4 пов'язаний з шдукщею синтезу лшопротещв дуже низько! щшьносп [21].
АРОЕ бере участь у процесах регенераци при ураженнях центрально! нервово! системи. Доведена участь АРОЕ в компенсаторному холшерпчному синаптогенезь 6 вiдомостi про вплив патолопчних iзоформ АРОЕ на стан синаптично! передачi та NMDA-рецептори шляхом !х фосфорилювання з подальшим розвитком глутаматерпчних порушень. Показано взаемозв'язок генотипу АРОЕ i холшер-гiчного дефщиту при ХА: зниження активностi аце-тилхолiнтрансферази в гiпокампi i скроневш корi обернено пропорцiйно кiлькостi копш алелi е4 гена АРОЕ [4].
Носшство алелi е4 гена АРОЕ пов'язане з пвдви-щеним ризиком розвитку ХА, а також бшьш раннiм вiком виникнення КР. Взаемозв'язок м1ж АРОЕе4 i Р-амшовдом обумовлюе утворення АБ, а зв'язок з тау-бшком пояснюе утворення нейрофiбрилярних клубюв.
У дослiдженнi, проведеному в Калiфорнiйсько-му унiверситетi в 2009 р., було показано, що алель АРОЕе4 набагато часпше зустрiчаеться у пащенпв iз помiрними КР (ПКР) амнестичного типу порiв-няно з ПКР неамнестического типу (у 48,96 % iз 153 обстежених; р = 0,02). Крiм того, за наявност генотипу АРОЕ4 об'ем гiпокампу за даними мор-фометри був вiрогiдно менше [17]. У зв'язку з цим
деякими авторами висловлюеться припущення, що швидюсть прогресування КР при ХА значно вище у носив двох алелей — е4/е4 [14, 16]. Тим не менш генотип е4/е4 зустрiчаеться в середньому тшьки у 1 % оаб европеовдно! раси. Цiкавим е i той факт, що жiнки — носи е4/е4-генотипу мають 45% ймовiрнiсть розвитку ХА вiком до 73 роюв [25], тодi як у чоловтв — лише 25% ймовiрнiсть ризику захворiти на ХА до цього вжу. За наявностi одше! алелi е4 50 % жшок i чоловiкiв ризикують захво-ргги до 87 рокiв [10]. Бшьш докладний метааналiз дослiджень показав, що серед пащенпв рiзноI ра-сово-територiальноI належностi з ХА азiати i жи-телi Середземномор'я значно рщше були носiями е4 (37 та 43 % вщповщно), н1ж хворi европео!дного населення ПiвнiчноI Америки i ПiвнiчноI бвропи (58 i 64 % вщповщно; вiдмiнностi вiрогiднi м1ж усi-ма групами; р < 0,05) [13].
В австралшському дослщженш 2013 р. аналiзу-вався взаемозв'язок КР i вiдкладення амiлоlду за даними позитронно-емiсiйноI томографП (ПЕТ) у носив АРОЕ4. Було обстежено 158 здорових лгг-шх особи з проведенням ПЕТ з Р1В (ттсбурзьким лiгандом P-амiлоlду), генетичного тестування i комплексного нейропсихологiчного обстеження. Було показано, що у носив АРОЕ4 юнуе сильний негативний кореляцшний взаемозв'язок мж ко-роткочасною вербальною пам'яттю i накопичен-ням амiлоlдного бiлка [19]. Крiм того, у носПв АРОЕ4 атрофiя гiпокампа з перебiгом хвороби роз-виваеться швидше.
Генотип АРОЕ4 пов'язаний не тшьки з висо-ким ризиком розвитку ХА, але також i з пршим клшчним результатом наслiдкiв черепно-мозково! травми i перенесеного iнсульту [20]. Особливий ш-терес являють результати нечисленних дослвджень про зв'язок цереброваскулярно! патологП та АРОЕ на розвиток та прогресування КР. В одному з до-слщжень 216 пащенпв iз ХА перебували гад спо-стереженням протягом 3,3 року. Носи алелi е були не тiльки бiльшою мiрою схильнi до розвитку ХА з шзшм початком, але й до системного атеросклерозу, iшемiчноI хвороби серця та шфаркту мюкарда, артерiальноI гiпертензll [9, 23]. Носiйство патолопчних iзоформ гена АРОЕ може порушувати лшд-ний обмiн, сприяючи пошкодженню церебраль-них артерiй i прогресуванню цереброваскулярно! хвороби. Було показано, що хворi з наявнiстю генотипу е4, артерiальноI гiпертензll, а також тсля перенесеного iнсульту при вже дiагностованiй ХА характеризувалися бшьш ютотним прогресуван-ням КР [2, 22].
Крiм того, активнiсть ферменпв, що розще-плюють бiлок-попередник амшовду, варiабельна i залежить вiд стану середовища. Середовище з високим вмютом холестерину створюе умови для активацп в- i у-секретаз, що викликають утворення нерозчинних форм амшовду. Даш мехашзми нарiвнi з деякими шшими патогенетични-ми реакщями можуть пояснити тiсний зв'язок нейродегенеративного i судинного процесу, якi
не просто спiвiснують, а й мають виражений взаемообтяжуючий ефект. Взаемозв'язок цере-броваскулярного i нейродегенеративного (альц-геймерiвського) процесу на даний час активно вивчаеться i обговорюеться, у тому чи^ i в гене-тичному аспектi.
Таким чином, на сьогодш в лiтературi досить широко описаш питання нейрогенетики розвитку ХА. Одним iз факторiв ризику розвитку i прогресування спорадично! форми захворювання е носшство гена АРОЕ4, при цьому ризик ютотно збшьшуеться при генотипi е4/е4. У той же час юнують вiдомостi про наявшсть взаемозв'язку мгж генотипом АРОЕ i про-гресуванням деменцГi при судинних КР [2], а також нечисленш, але дуже важливi даш про те, що АРОЕ4 не тшьки е фактором, що сприяе розвитку деменцп, але й суттево впливае на частоту виникнення сер-цево-судинних захворювань. Такi данi можуть роз-глядатися як генетичне шдтвердження концепцГi змшано! альцгеймерiвсько-судинно'i деменцп, при якш iстотний внесок у прогресування КР роблять загальнi фактори ризику, модульоваш носiйством алелi е4 гена АРОЕ.
Мета дослвдження: оцiнити зв'язок носшства алелi е4 гена АРОЕ зi станом когнiтивних функцiй i атрофiчними змiнами головного мозку у хворих iз фiбриляцiею передсердь.
Матерiали i методи
Усього обстежений 61 пацiент (43 чоловiки та 18 жшок вiком вiд 40 до 75 роюв; середнiй вiк — 64,8 ± 8,2 року) iз КР рiзноl вираженостi при ФП. Вибiр груп пацiентiв був обумовлений широко наведеними лггературними вщомостями про вплив генотипу АРОЕ не тшьки на стан когштив-них функцш, але й на судинш фактори ризику. Для комплексного обстеження було вiдiбрано 38 пацiентiв iз персистуючою (пароксизмальною) формою ФП (26 чоловтв та 12 ж1нок; середнш вiк — 64,8 ± 7,2 року), 23 пащенти — з постшною формою ФП (17 чоловтв i 6 ж1нок; середнiй вж — 64,7 ± 8,3 року). Групи пащенпв не вiдрiзнялися за вжом та супутньою патологiею. Контрольну групу для проведення математично-статистичного аналь зу становили пацiенти, у яких гад час генетичного дослiдження не було виявлено патолопчно! iзо-форми алелi е4.
У групах були вщсутш пацiенти, якi перенесли шсульт. Пацiенти з КР були роздшеш на групи вщ-повщно до домшуючого патерну штелектуально-мнестичних розладiв за результатами клшжо-ней-ропсихологiчного дослщження.
Усiм хворим виконано аналiз полiморфiзму гена АРОЕ з видiленням ДНК з ядер периферич-них лейкоципв i проведенням полiмеразноl лан-цюгово! реакцп фрагмента гена АРОЕ з наступним аналiзом довжини рестрикцiйних продукпв шляхом електрофорезу в 6% полiакриламiдному гелi. Вiзуалiзацiя результатiв гель-електрофорезу здш-снювалася шляхом перегляду i фотографування у прохiдному ультрафiолетовому свгт на транс-
iлюмiнаторi. За результатами визначали наявшсть алелей е2, е3 або е4 i можливий генотип пашента (е2/е2, е2/е 3, е3/е3, е2/е4, е3/е4, е4/е4).
Уам хворим було проведене лабораторне до-слщження, що включало аналiз лiпiдного спектра кровь
результатiв ycix дослщжень проводився в два етапи. На першому етапi всiм хворим вико-нувалось нейропсихологiчне дослiдження, спря-моване на комплексну ощнку когнiтивних функцш. Застосовували методики: вшьне i асоцiйоване селективне розпiзнавання (FCSRT, Hybridversion, Grober E., Buschke H., 1988), коротка шкала оцш-ки психiчного статусу (MMSE, Folstein M.F., 1975), батарея методик для оцшки лобно! дисфункцГх (FAB, Dubois B. еt al., 2000), тест малювання го-динника (ТМГ, Sunderland T. et al., 1989), символь-но-цифровий тест (СЦТ, Wechsler D., 1945), вщ-творення лiтеральних (ЛА) i категорiальних (КА) асоцiацiй (Kazdin A., 1982), тест стеження (Trail Making Test, Reitan R., 1955), повторення цифр у прямому i зворотному порядку (Wechsler D., 1945), Монреальська методика оцшки когнггивних функ-цiй (МоСА, Nasreddine Z., 2005), клiнiчна рейтин-гова шкала деменцГ! (CDR), шкала деменцп Маттi-са (ШДМ, Mattis S., 1976). Вiдповiдно до критерпв, запропонованих Н.Н. Яхно [7, 8], за тяжшстю КР подiляли на легю (ЛКР), помiрнi (ПКР) i тяжкi (ТКР). Оцiнкy некогнiтивних нервово-психiчних розладiв проводили за допомогою госпггально! шкали тривоги i депресГ! (ГШТД).
На другому етапi в рамках комплексного до-слiдження всiм пашентам iз вивченим генотипом АРОЕ провели аналiз морфометричних характеристик шляхом комп'ютерно! томографах (КТ) головного мозку. На акиальних зрiзах комп'ютерних томограм вимiрювали ширину субарахнохдальних просторiв (САП) на рiвнi полюса лобних часток i сiльвiевоi борозни. Оцшювали вираженiсть роз-ширення шлуночковох системи (максимальний розмiр III шлуночка, шдекс переднiх рогiв, бi-фронтальний шдекс, бжаудальний iндекс, iндекс тiл шлуночюв), атрофiю скроневих часток (мiнi-мальна товщина середньох скроневох звивини, мiжyнкальна вiдстань) i гiпокампа (за шкалою Шелтенса) [3, 5]. Як показник норми брали серед-не популяцшне значення з урахуванням вiкового фактора [26].
Статистична обробка отриманих результапв проводилась з використанням програмно-матема-тичного комплексу для MS Excel 2000. Даш в табл. 1 наведеш як середне арифметичне i його стандартна похибка (M ± m). Рiзниця вважалась вiрогiдною при p < 0,05.
Результати та обговорення
Вщповщно до даних нейропсихолопчного тес-тування, у 31,1 % пащенпв дiагностyвали ЛКР, у 54,1 % - ПКР, у 14,8 % - ТКР. Скарги на когш-тивну сферу активно висували 75,4 % пащенпв. Зв'язок мiж ФП та порушеннями пам'ятi вщзначи-
ли 34 (65,6 %) XBopi. При цьому у 55,7 % пащенпв i3 ЛКР, 26,2 % i3 ПКР i 9,8 % i3 ТКР суб'eктивнi скар-ги були вщсутш. Вiдсутнiсть скарг на КР корелю-вала з ïx тяжкiстю (r = 0,263; p = 0,004), виражешс-тю ïx дисрегуляторних порушень (FAB, r = —0,268; p = 0,007), апатИ (r = 0,217; p = 0,017), iмпульcив-носп (r = 0,228; p = 0,009), зловживанням алкоголем в анамнезi (r = 0,338; p < 0,001). Тяжшсть КР коре-лювала з вжом (r = 0,324; p < 0,001) пащенпв i три-валютю ocвiти в ранньому перioдi життя (r = —0,367; p < 0,001).
Тяжюсть КР мала взаемозв'язок i3 виражешс-тю багатьох некогштивних нервово-пcиxiчниx рoзладiв. Найбiльш значущi кореляцп вiдзначили м1ж тяжкicтю КР i виражешстю апаш (r = 0,487; р < 0,001) i депресИ (r = 0,329; p < 0,001). Результата аналiзу нейропсихолопчних характеристик за наявност клiнiчнo значущих нервово-пcиxiч-них рoзладiв показали, що для пащенпв з депре-аею були xарактернi бiльше низькi бали за MMSE (р = 0,04), бшьша виражешсть нейрoдинамiчниx i дисрегуляторних порушень (тест л^еральних аcoцiацiй; р = 0,01; символьно-цифровий тест; р = 0,028). Рiзниця за шшими нейропсихолопчни-ми тестами не була статистично значущою. Наяв-нicть клiнiчнo значущoï апаш суттево впливала на результати вих теcтiв.
За результатами проведеного ДНК-дослщження вдалося встановити 28 носИв як мшмум oднiеï алелi е4, з яких 4 мали генотип е4/е4. Iншi пацiенти мали генотипи е2/е2, е2/е3, е3/е3, якi за бшьшютю лгге-ратурних вщомостей не е факторами ризику ней-рoдегенеративнoï патологИ. Таким чином, конт-рольну групу становили 33 пацiенти. У результат проведеного комплексного нейрoпcиxoлoгiчнoгo дocлiдження було oб'ективiзoванo стан кoгнiтивниx функцiй у пащенпв рiзниx груп залежно вщ наяв-нocтi генотипу АРОЕ4 (табл. 1).
У цшому пацiенти — носИ АРОЕ4 мали бшьш ви-раженi КР рiзнoï мoдальнocтi. Для таких хворих iз пocтiйнoю формою ФП було бшьшою мiрoю характерно попршення за шкалами MMSE i FCSRT, що характеризувало в першу чергу мнестичний дефiцит. У пащенпв iз персистуючою або пароксизмальною формами ФП чаcтiше знижувався загальний бал в теcтi малювання годинника за рахунок дисрегуляторних порушень.
У пащенпв — носИв двох алелей е4 у вск дiагнoc-тичних пiдгрупаx рiвень холестерину в плазмi крoвi i лшопротещв дуже низь^ щiльнocтi був вiрoгiд-но вище, н1ж у носИв oднoï алелi (p < 0,02 та p < 0,05 вщповщно) та при вщсутносп генотипу АРОЕ4 (p < 0,01 для обох пoрiвнянь). Таю результати, можливо, пщтверджують гшотезу деяких дослщни-кiв про вплив АРОЕ4 на синтез лшопротещв дуже низь^ щшьносп [21]. Вiрoгiднo частше в нашому дocлiдженнi у носИв е4 виявлялися ознаки загально-го та церебрального атеросклерозу, що також вщпо-вщало припущенням iншиx дослщниюв про вплив АРОЕ4 на судинш фактори ризику [9, 23]. Разом iз тим вiдмiннocтей за частотою i ступенем вираже-нocтi артерiальнoï гшертензИ у ociб iз рiзним генотипом виявлено не було.
За даними нейрoвiзуалiзацiйнoгo дocлiдження, у пащенпв iз ФП i вивченим генотипом АРОЕ пoрiв-няно з нормою вiрoгiднo вище були значення показ-никiв, якi характеризували стан бокових шлуночюв. Рoзмiр III шлуночка перевищував норму в 1,97 раза (p < 0,01). Розширення шлунoчкoвoï системи впли-нуло на значення морфометричних iндекciв i мало мюце в обох групах. Значення маркерiв шдюрко-вoï атрофИ дещо вiдрiзнялиcь: бiфрoнтальний i 6ï-каудальний шдекси були вiрoгiднo вище за норму (р < 0,01). Наявшсть юркового атрoфiчнoгo процесу пiдтверджуетьcя i вимiрюванням САП: на рiвнi полюса лoбнoï частки ïx ширина перевищувала норму
Таблиця 1. Результати нейропсихологчного досл'1дження пац'1ент'1в р 'зних груп за наявност або вдсутностi генотипу АРОЕ4 (бали, M ± m)
Методика Персистуюча (пароксизмальна) форма ФП (n = 38) Постмна форма ФП (n = 23)
АРОE4+ АРОЕ4- АРОЕ4+ АРОЕ4-
CDR 0,5 ± 0,2 0,2 ± 0,1 0,8 ± 0,2* 0,3 ± 0,1
MMSE 24,6 ± 1,7 26,8 ± 2,3 24,0 ± 1,3** 26,4 ± 2,1
ТМГ 7,6 ± 1,2 8,3 ± 1,1 7,9 ± 1,4* 8,9 ± 0,9
ЛА 10,8 ± 2,1 12,9 ± 2,3 10,7 ± 2,2* 12,5 ± 2,5
КА 12,6 ± 3,4 14,5 ± 3,2 12,3 ± 3,7 14,2 ± 3,4
FCSRT 23,8 ± 7,5 26,7 ± 8,5 23,0± 7,3* 25,8 ± 8,2*
FAB 14,7 ± 1,9 15,9 ± 1,4 14,2 ± 1,4 15,3 ± 1,6
MoCA 21,0 ± 3,7 24,4 ± 3,5 20,5 ± 3,4 23,9 ± 3,2
СЦТ 30,0 ± 3,2 38,2 ± 1,5 28,4 ± 3,8 35,2 ± 2,3*
ШДМ 120,4 ± 6,6 127,8 ± 7,2 117,5 ± 6,0* 124,6 ± 6,8*
Примкка: * — р'зниця в значеннях м 'ж групами в 'рог'щна при p < 0,05.
Таблиця 2. Морфометричн/ характеристики головного мозку у пацентв ¡з р1зним генотипом АРОЕ, см3 (М ± т)
Показник АРОЕ4+ АРОЕ4-
САП на рiвнi полюса лобноТ частки, см 0,59 ± 0,05 0,42 ± 0,07*
САП на рiвнi сiльвieвоТ борозни, см 0,61 ± 0,08 0,47 ± 0,05*
Розмiр III шлуночка, см 0,69 ± 0,08 0,57 ± 0,10
1ндекс переднiх рогiв 0,32 ± 0,03 0,28 ± 0,02
Бiфронтальний шдекс 0,35 ± 0,02 0,34 ± 0,02
Бiкаудальний iндекс 0,17 ± 0,02 0,16 ± 0,02
1ндекс тiл шлуночюв 0,38 ± 0,02 0,34 ± 0,02
Мiнiмальна товщина середньоТ скроневоТ звивини 0,98 ± 0,24 1,52 ± 0,28*
Мiжункальна вiдстань 2,82 ± 0,28 2,38 ± 0,32*
1ндекс Шелтенса 3,07 ± 0,72 1,34 ± 0,87*
Примтка: * — р'зниця в значеннях м'ж групами вфог'щна при р < 0,05.
в 3,7 раза, на рiвнi сiльвiевоl борозни — у 3,6 раза. У 13,1 % випадюв САП були розширеш на рiвнi полюса лобно! частки, у 18,0 % — на рiвнi сiльвiевоl борозни i у 27,9 % — рiвномiрно розширенi. Група па-цiентiв АРОЕ4+ характеризувалася вiрогiдно бiльш вираженою атрофiею скроневих часток i гiпокампiв. Для пацiентiв АРОЕ4+ було характерно бшьш зна-чне розширення переднiх рогiв бокових шлуночюв (табл. 2). Таким чином, аналiзуючи морфометричнi характеристики, встановлено, що у 70,5 % пащенпв iз ФП та вивченим генотипом АРОЕ когштивш роз-лади розвивалися на тлi атрофiчного процесу головного мозку.
Встановленi вiрогiднi вiдмiнностi (р < 0,05) мж показниками ширини САП на рiвнi полюса лобних часток в обох дослщжуваних групах: 0,59 ± 0,05 см проти 0,42 ± 0,07 см вщповщно. У групi АРОЕ4+ розмiр III шлуночка становив 0,69 ± 0,08 см,
АРОЕ4--0,57 ± 0,10 см, але щ вiдмiнностi були
невiрогiднi. Проте в груш АРОЕ4+ бшьш нж в
I,5 раза частше (у 46,0 % випадюв) дiагностува-ли внутршню церебральну атрофiю (легка — у
II,5 %, помiрна — у 27,9 %, виражена — у 6,6 %), у груш АРОЕ4— цей показник становив 27,9 % (13,1 % — легкого i 14,8 % — помiрного ступеня). Таким чином, у груш пащенпв АРОЕ4+ переважав фокальний тип зовшшньо! церебрально! атрофп, i в 1,5 раза частше, нж в груш пащенпв АРОЕ4-, дiагностували морфометричн ознаки внутршньо! церебрально! атрофп.
Для пащенпв групи АРОЕ4+ характерна бшьш висока частота «шмих» iнфарктiв головного мозку. Це вказуе на важливе значення «безсимптом-ного» судинного ураження головного мозку у роз-витку КР.
Збшьшення розмiру III шлуночка i САП простору на рiвнi полюса лобно! частки супроводжувалося попршенням загального бала з тесту вшьного асо-цiйованого селективного розпiзнавання ^СБЯТ) (г = 0,81), за шкалою МоСА (г = 0,7), вщстроченого
вiдтворення тесту «10 слiв» (г = 0,77), шкалою де-менцп Маттiса (г = 0,7). Збшьшення розмiрiв шдек-сiв переднiх ропв i тiл шлуночкiв було пов'язане iз зменшенням бала FCSRT (г = 0,88), загального бала за шкалою МоСА (г = 0,75). Збшьшення шдексу Шелтенса i мтмально! товщини середньо! скроне-во! звивини супроводжувалося зниженням результату за тестом «10 слш» у його рiзних повтореннях (з 1-го по 3-те) з г = 0,78—0,85. Суттевим е вщсут-нiсть подiбних кореляцiйних закономiрностей у осiб, яю не е носiями е4.
Висновки
При безпосередньому зютавленш результатiв нейропсихолопчного дослiдження у групах па-щенпв з АРОЕ4 були виявленi бшьш виражеш когнiтивнi порушення, хоча статистично значущi вiдмiнностi виявленi не у вах випадках. Кореля-цiйний аналiз дозволив показати, що носiйство е4 е важливим чинником для виникнення залежностi м1ж нейропсихологiчними i нейровiзуалiзацiйни-ми показниками. За вiдсутностi генотипу АРОЕ4 таю закономiрностi не вiдмiчали. Проведене дослi-дження пiдтвердило ютотну роль даного генотипу у розвитку КР при фiбриляцli передсердь. Носшство АРОЕ4 впливае на тяжкiсть КР в цшому, а також на попршення короткочасно! вербально! пам'ятi зокрема, що шдтверджуеться сильними кореляцiй-ними зв'язками.
Встановлеш залежностi м1ж носшством алелi е4 i рiвнем лшопротещв дуже низько! щiльностi, ви-раженютю загального та церебрального атеросклерозу, безумовно, шдтверджують вплив вiдповiдного генотипу на судинш фактори ризику.
У груш пащенпв АРОЕ4+ переважав фокальний тип зовшшньо! церебрально! атрофп, i в 1,5 раза частше, нж в групi пацiентiв АРОЕ4-, дiа-гностували морфометричнi ознаки внутршньо! церебрально! атрофП. Встановленi кореляцiйнi зв'язки м1ж рiвнем когнiтивних функцiй i морфо-
метричними маркерами шдюрково! атрофп у трупах пащенпв з АРОЕ4, що шдтверджуе провiдну роль останньо! у розвитку i прогресуваннi когш-тивного дефiциту.
Конфлжт 1нтерес1в. Автор заявляе про вiдсутнiсть конфлiкту штереав при пщготовщ дано! статтi.
Список лператури
1. Алехин А.Н. Психологические проблемы в аритмологии (на модели фибрилляции предсердий)/А.Н. Алехин, Е.А. Трифонова, Д.С. Лебедев// Вестник аритмологии. — 2011. — № 63. — С. 45-54.
2. Емелин А.Ю. Когнитивные нарушения при цереброва-скулярной болезни: Автореф. дис... д-ра мед. наук. — СПб., 2010. — 37с.
3. Меллер Т.Б., Райф Э. Норма при КТ- и МРТ-исследованиях: Пер. с англ. / Под общ. ред. Г.Е. Труфанова, Н.В. Марченко. — М.: МЕДпресс-информ, 2008. — 256 с.
4. Рогаев Е.И. Молекулярные механизмы болезни Альц-геймера: генетический подход // Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии / Е.И. Рогаев. — М.: НЦПЗ РАМН, 1999. — С. 83-86.
5. Салий М.И. Некоторые особенности морфометриче-ских характеристик головного мозга у больных c лакунарным инсультом/М.И. Салий, З.В. Салий, С.И. Шкробот//Журнал неврологии и психиатрии. — 2014. — № 12. — С. 33-37.
6. Суслина З.А. Практическая кардионеврология / З.А. Суслина, А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, В.Вл. Машин, Е.С. Трунова, В.В. Машин, М.В. Глебов. — М.: ИМА-ПРЕСС, 2010. — С. 205-207.
7. Яхно Н.Н. Нейрохимические маркеры нейродегене-рации в ранней диагностике болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции / Н.Н. Яхно, Н.Н. Белушкина, О.В. Успенская // Журнал неврологии и психиатрии. — 2010. — № 8. — С. 36-40.
8. Яхно Н.Н. Деменции / Н.Н. Яхно, В.В. Захаров, А.Б. Локшина, Н.Н. Коберская, Э.А. Каптарян. — М.: Мед-пресс-информ; 2010.
9. Anand S.S. Genetic variants associated with myocardial infarction riskfactorsin over 8000 individuals from five ethnic groups: The INTERHEART Genetics Study/S.S. Anand, C. Xie, G. Pare//Circ. Cardiovasc. Genet. — 2009. — Vol. 2. — P. 16-25.
10. Breitner J.C. APOE-epsilon4 count predicts age when prevalence of AD increases, then declines: the Cache County Study / J.C. Breitner, B.W. Wyse, J.C. Anthony // Neurology. — 1999. — Vol. 53, № 2. — P. 321-331.
11. Coon K.D. A high-density whole-genome association study reveals that APOE is the major susceptibility gene for sporadic late-onset Alzheimer's disease/K.D. Coon, A.J. Myers, D.W. Craig// J. Clin. Psychiatry. — 2007. — Vol. 68, № 4. — P. 613-618.
12. Couzin J. Genetics. Once shunned, test for Alzheimer's risk headed to market/ J. Couzin// Science. — 2008. — Vol. 319, № 5866. — P. 1022-1023.
13. Crean S. Apolipoprotein E s4 prevalence in Alzheimer's disease patients varies across global populations: a systematic literature review and meta-analysis/S. Crean, A. Ward, C. Mercaldi// Dement. Geriatr. Cogn. Disord. — 2011. — Vol. 31. — P. 20-30.
14. De Carli C. Alzheimer's disease cooperative study group. Qualitative estimates of medial temporal atrophy as a predictor of progression from mild cognitive impairment to demen-
tia / C. De Carli, G.B. Frisoni, C.M. Clark // Arch. Neurol. — 2007. — Vol. 64, № 1. — P. 108-115.
15. Elias P.K.. Blood pressure-related cognitive decline: does age a make difference?/ P.K.. Elias, M.F. Elias, M.A. Robbins, M.M. Budge//Hypertension. — 2004. — Vol. 44. — P. 631-636.
16. Farlow M. Differential qualitative responses to rivastig-mine in APOE epsilon 4 carriers and noncarriers / M. Farlow, R. Lane, S. Kudaravalli, Y. He // Pharmacogenomics J. — 2004. — Vol. 4, № 5. — P. 332-335.
17. He J. Differences of brain volume, hippocampal volume, cerebrovascular risk factors and APOE4 among MCI subtypes / J. He, S. Farias, O. Martinez//Arch. Neurol. — 2009. — Vol. 66, № 11. — P. 1393-1399.
18. Kannel W.B. Prevalence, incidence, prognosis and predisposing conditions for atrial fibrillation: population-based estimates / W.B. Kannel, P.A. Wolf, E.J. Benjamin //Am. J. Cardiol. — 1998. — Vol. 82(8A). — P. 2-9.
19. Lim Y.Y. A-beta amyloid, cognition and APOE genotype in healthy older adults / Y.Y. Lim, K.A. Ellis, D. Ames // Alzheimer's and Dementia. — 2013. — № 9. — P. 538-545.
20. Liu Y. Apolipoprotein E polymorphism and acute ischemic stroke, a diffusion and perfusion-weighted magnetic resonance imaging study / Y. Liu, M.P. Laakso, J.O. Karonen // J. Cereb. Blood Flow Metab. — 2002. — Vol. 22, № 11. — P. 1336-1342.
21. Mahley R.W. Apolipoprotein E4: a causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer's disease /R.W. Mahley, K..H. Weisgraber, Y. Huang//Proc. Natl. Acad. Sci. —2006. — Vol. 103, № 15. — P. 5644-5651.
22. Mielke M.M. Interaction between vascular factors and the APOEE4 allele in predicting rate of progression in Alzheimer's dementia /M.M. Mielke, J.-M. Leoutsakos, J.T. Tschanz // J. Alzheimer's Dis. — 2011. — Vol. 26, № 1. — P. 127-134.
23. Niu W. The relationship between apolipoprotein E epsi-lon2/epsilon3/epsilon4 polymorphysms and hypertension: a meta-analysis of six studies comprising 1812 cases and 1762 controls / W. Niu, Y. Qi, Y. Qian // Hypertens. Res. — 2009. — Vol. 32. — P. 1060-1066.
24. Ott A. Atrial fibrillation and dementia in a population-based study. The Rotterdam Study / A. Ott, M.M. Breteler, M.C. de Bruyne, F. van Harskamp, D.E. Grobbee, A. Hofman // Stroke. — 1997. — Vol. 28(2). — P. 316-321.
25. Payami H. Gender difference in apolipoprotein E-asso-ciated risk for familiar Alzheimer disease: a possible clue to the higher incidence of Alzheimer disease in women / H. Payami, S. Zareparsi, K..R. Montee // Amer. J. Hum. Genet. — 1996. — Vol. 58, № 4. — P. 803-811.
26. Prassopoulos P. The Size of the Intra- And Extraven-tricular Cerebrospinal Fluid Compartments in Children With Idiopathic Benign Widening of the Frontal Subarachnoid Space/ P. Prassopoulos, D. Cavouras, S. Golfinopoulos // Neuroradiology. — 1995. — Vol. 37. — P. 418-421.
27. Roses A.D. On the discovery of the genetic association of Apolipoprotein E genotypes and common late-onset Alzheimer disease / A.D. Roses // J. Alzheimer's Dis. — 2006. — Vol. 9, № 3. — P. 361-366.
28. Sabatini T. Regarding atrial fibrillation and cognitive function in older people / T. Sabatini, G.B. Frisoni, P. Barbisoni, G. Bellelli, R. Rozzini, M. Trabucchi // J. Am. Geriatr. Soc. — 2000. — Vol. 48. — P. 387-390.
OTpuMaHO 28.01.2017 ■
Стадник С.Н.
Военно-медицинский клинический центр Западного региона, г. Львов, Украина
Состояние когнитивных функций у пациентов с фибрилляцией предсердий и разным генотипом аполипопротеина Е
Резюме. Целью настоящего исследования была оценка связи носительства аллели е4 гена аполипопротеина Е (АРОЕ) с состоянием когнитивных функций и атро-фическими изменениями головного мозга у пациентов с фибрилляцией предсердий. Всего обследован 61 пациент (средний возраст — 64,8 ± 8,2 года) с когнитивными нарушениями разной степени выраженности при фибрилляции предсердий. Проведен анализ и представлены результаты исследования влияния генотипа АРОЕ4 на состояние когнитивных функций и выраженность церебральной атрофии по данным компьютерной томографии. Установлено, что носительство даже одной аллели е4 оказывало влияние на тяжесть когнитивных расстройств, уровень холестерина и липопротеидов очень низкой плот-
ности в плазме крови. Анализируя морфометрические характеристики, установлено, что у 70,5 % пациентов с фибрилляцией предсердий и изученным генотипом АРОЕ когнитивные расстройства развивались на фоне атрофи-ческого процесса головного мозга. Установлены корреляционные связи между уровнем когнитивных функций и морфометрических маркеров подкорковой атрофии в группах пациентов с АРОЕ4, что подтверждает ведущую роль последней в развитии и прогрессировании когнитивного дефицита. Проведенное исследование позволяет рассматривать АРОЕ4 как фактор риска когнитивных нарушений у пациентов с фибрилляцией предсердий. Ключевые слова: фибрилляция предсердий; когнитивные нарушения; аполипопротеин Е (АРОЕ)
S.M. Stadnik
Military Medical Clinical Center of the Western Region of Ukraine, Lviv, Ukraine
The cognitive functions in patients with atrial fibrillation and various genotypes of apolipoprotein E
Abstract. The purpose of this study was to evaluate the relationship between carriage of allele s4 of APOE gene with cognitive functions and atrophic changes of the cerebral pulp in the patients with atrial fibrillation. We examined 61 patients (mean age 64.8 ± 8.2 years) with cognitive impairment and atrial fibrillation of varying severity. The analysis results confirm the effect of genotype APOE4 on the state of cognitive functions and severity of cerebral atrophy using computed tomography. The presence of even one allele s4 was found to impact the severity of cognitive disorders, cholesterol and lipoproteins of very low density in the blood plasma. The analysis of the morphometric
characteristics revealed that in 70.5 % of patients with atrial fibrillation and investigated APOE genotype cognitive disorders develop of the background of atrophic process of the brain. Correlation between the level of cognitive functioning and morphometric markers of subcortical atrophy in the groups of patients with APOE4 confirms its key role in the development and progression of cognitive deficits. The results of this study allows consider APOE4 as a risk factor for cognitive impairment in the patients with atrial fibrillation.
Keywords: atrial fibrillation; cognitive impairment; apolipoprotein E (APOE)
