CC BY
568
(БА) встречаются реже. Долгосрочные исследования не дают полной характеристики ^Е-ответа, формирующегося при АД, и его связи с БА.
Было проведено одномоментное поперечное углублённое исследование с целью обследования детей с активным АД для определения различий в ^Е в зависимости от возраста и связи со свистящими хрипами.
У детей с активным АД определялись уровни ^Е к пищевым и ингаляционным аллергенам (от 5 месяцев до 5 лет, п=66), с наличием и отсутствием в анамнезе свистящих хрипов.
Распространенность и титры ^Е-антител к пищевым аллергенам оставались одинаковыми у детей, уровень же ^Е-антител ко всем аэроаллергенам резко вырос в пубертатном возрасте. После рождения вероятность сенсибилизации к любому аэроаллергену увеличивается с каждым 12-месячным периодом (ОИ 1,21, р<0,01), максимально для клеща домашней пыли (ОИ=1,56, р<0,001). Наиболее выраженное увеличение
титра IgE антител в зависимости от возраста отмечено к аллергенам клеща домашней пыли, что не было связано с утяжелением заболевания. В то же время сенсибилизация к аллергенам кошки была связана со свистящими хрипами (OR=4,5, p<0,01) в отношении Fel d 1 и Fel d 4, но не в отношении Fel d 2. Сравнение детей с АД с аллергией к кошке и без нее показало связь высоких уровней IgE с Fel d 2 и Fel d 4 (p<0,05), но не с Fel d 1.
Таким образом, различия в сенсибилизации к кошке и клещу домашней пыли у маленьких детей с АД могут быть использованы в выявлении лиц с повышенным риском прогрессирования заболевания и развития БА. Раннее развитие сенсибилизации к кошке и риск возникновения дыхательных расстройств у детей с АД может быть связано с повышенным риском сенсибилизации к более широкому спектру аллергенов в раннем возрасте.
О.Р.
РАЗДЕЛ X
СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В РАЗЛИЧНЫЕ ВОЗРАСТНЫЕ ПЕРИОДЫ
Е.Н. Супрун
Научно-клинический консультативный центр аллергологии и иммунологии, Москва
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ МАТЕРИ И ПЛОДА
Для организма матери плод представляет собой нечто вроде аллогенного трансплантата, иммунный ответ против которого необходимо подавлять. Физиологический иммунодефицит беременных характеризуется развитием гормонального дисбаланса, связанного в значительной мере с изменением функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-гонадотропной систем и интенсивностью продукции плацентой гормонов и цитокинов. Иммуносупрессирующим действием обладают гормоны АКТГ, кортикостерои-ды, хориональный гонадотропин, эстрогены, прогестерон, секреция которых во время беременно-
сти возрастает (Акмаев И.Г., 1997). Важная роль в развитии иммуносупрессии отводится АКТГ, глюкокортикоидам, подавляющим продукцию провоспалительных цитокинов в клетках моно-нуклеарно-фагоцитирующей системы, стимулирующих апоптоз тимоцитов и индуцирующих лизис лимфоцитов (Игнатьева Г.А., 1997). Прогестерон стимулирует образование лимфоцитами прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (ПИБФ). Этот фактор подавляет пролиферацию лимфоцитов, активацию клеток-киллеров и образование ФНО. У женщин, перенесших многочисленные выкидыши, только небольшое количество лимфоцитов сек-ретируют ПИБФ. Кроме того, прогестерон и
31
ПИБФ способствуют ^2-клеточному иммунному ответу [1].
При нормальной беременности превалирует гуморальный иммунитет, связанный с повышенным уровнем цитокинов клеток типа ^2 (см. рисунок). Гуморальный иммунный ответ варьирует от образования цитотоксических антител IgG2 (индуцированного клетками Th1) до образования нецитотоксических антител IgG1 (индуцированного клетками ^2). Преобладание ^^клеточно-го ответа связано с повышенным риском выкидыша. При беременности на В-лимфоцитах, находящихся в тканях матки, экспрессируются иммуно-модулирующие белки (например, Т|6), играющие
роль в развитии иммунологической толерантности. Их выработку регулирует прогестерон. Белки с похожими свойствами вырабатываются плацентой и плодом. Так, спермин (вырабатывается амнионом) и фетуин (вырабатывается тканями плода) противодействуют иммунному ответу матери, подавляя продукцию фактора некроза опухолей (ФНО) и других провоспалительных цитокинов. Антиабортивное действие ИЛ-10, продемонстрированное в экспериментах на животных, возможно, говорит о важной роли этого цито-кина при беременности.
В организме матери образуются антитела к некоторым отцовским HLA-антигенам. Их роль неясна, но существуют данные, что женщины, совместимые с мужем по HLA-антигенам, не вырабатывают достаточного количества антител к
антигенам плода и страдают привычным невынашиванием беременности. Иммунизация их отцовскими Т- и В-лимфоцитами с последующим появлением антител к HLA-антигенам мужа приводит к восстановлению фертильности и рождению доношенных детей. Возможно, избирательная элиминация антиген-совместимых плодов поддерживает полиморфизм HLA-антигенов в человеческой популяции. Другая гипотеза: такой механизм предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний в результате беременности. В настоящее время считается, что антитела к отцовским антигенам фиксируются на плаценте и блокируют ее отторжение (иммунный камуфляж).
Иммунные клетки, находящиеся на децидуаль-ной оболочке матки, отличаются по своему фенотипу и свойствам от аналогичных клеток циркулирующей крови. Так, NK-клетки почти не имеют рецептров к FC-фрагменту зато экспрессируют другие молекулы. Они вырабатывают трансформирующий фактор роста, подавляющий активацию и пролиферацию цитотоксических клеток, а также гранулоцитарно-макрофагальный колоние-стимулирующий фактор, являющийся регулятором роста и дифференцировки плаценты.
Иммуносупрессирующим действием обладает ряд гормонов и цитокинов, продуцируемых плацентой и плодом, в частности, трансформирующий фактор роста-^ интерлейкин-1 (Ширшев С.В., 1994), альфа-фетопротеин, уромодулин, белковый фактор трофобласта, эстрогены, АКТГ, кор-
Иммунологические взаимоотношения матери и плода [1].
32
тизол, простагландин Е (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е.,1996). Трофобласты вырабатывают на своей поверхности HLA-G (неклассический антиген гистосовместимости I класса). Экспрессия HLA-G необходима для трофобластной инвазии. Кроме того, постоянное смывание молекул HLA-G с поверхности трофобласта играет центральную роль в защите плода от иммунной атаки матери. Таким образом, HLA-G защищает от цитотоксиче-ского действия NK-клеток [2]. Еще один защитный механизм состоит в экспрессии Fas-лиганда на трофобластах. Это обеспечивает удаление экс-прессирующих Fas-активированных Т-лимфоци-тов матери через апоптоз [1].
Иммунодефицит беременных физиологического характера или индуцируемый ранее до ее возникновения на фоне действия патогенных факторов (стресс, гормональный дисбаланс, экстрагени-тальная и генитальная патология), создает благоприятную основу для внутриутробного инфицирования плода. Предложена (Redman, Sargent) гипотеза регуляции иммунной системы матери при беременности: клеточные и/или растворимые продукты плаценты обладают разнонаправленным модулирующим действием на врожденное и приобретенное звенья иммунной системы матери, что приводит к подавлению специфического иммунного ответа и усилению неспецифического. Вследствие этого в крови матери увеличивается количество моноцитов и гранулоцитов. Многие из них на своей поверхности имеют маркеры активации. Моноциты у беременных способны выделять больше провоспалительных цитокинов, чем у небеременных [2]. Гиперактивация иммунной системы во время беременности может служить одним из факторов развития невынашивания беременности и нефропатии беременных (системная эндотелиальная дисфункция) [1].
К 10-й неделе беременности плод становится не просто «иммунологическим паразитом», но иммунологическим партнером матери. Данный симбиоз приводит к развитию иммунологического импринтинга в организме матери, который остается на всю жизнь. После установки иммунологического симбиоза между матерью и плодом система становится исключительно устойчивой к неблагоприятным иммунологическим воздействиям.
Гормональные и другие события, запрограммированные на конец беременности, приводят к раз-
рыву иммунологического симбиоза. После родов матка восстанавливается и становится готова к следующей успешной беременности от данного отца. Смена супруга может приводить к новым, в том числе и неблагоприятным типам иммунного ответа во время беременности.
«СТАНОВЛЕНИЕ» ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ДЕТЕЙ
Все клетки происходят от общего предшественника - плюрипотентной стволовой клетки костного мозга. Такие клетки, обладающие кроветворными свойствами, можно обнаружить в печени плода в период от восьмой недели после зачатия почти до момента родов. Стволовые клетки дают начало клеткам-предшественникам лимфатического и миелопоэтического ряда. Эритроциты, гранулоци-ты и тромбоциты имеют общие стадии развития (общие клетки-предшественники), в то время как клетки лимфатической системы уже на ранних этапах дифференцируются в особые клеточные линии. Начиная с 13-й недели после зачатия, некоторые стволовые клетки перемещаются в тимус и костный мозг, которые называют первичными лимфоидными органами. Здесь продолжаются пролиферация и дифференцировка клеток.
На 8-й неделе внутриутробного периода в организме плода начинается синтез комплемента. К 19-й неделе гестации кровь плода содержит все компоненты системы комплемента. Содержание фракции С3 и С4 в крови плода к моменту родов достигает 50-75% уровня, определяемого у матери. Наряду с этим уровень компонентов мембра-ноатакующего комплекса С8 и С9 едва достигает у новорожденных 10% аналогичных показателей у взрослых. Низкое содержание С3 в крови плода и новорожденного определяет недостаточную опсо-низирующую активность плазмы и высокую чувствительность к патогенному воздействию возбудителей внутриутробной инфекции.
Между 8-й и 10-й неделями появляются В-лим-фоциты в костном мозге, вначале это незрелые клетки, содержащие в цитоплазме тяжелые цепи ^М, а позднее - В-лимфоциты, несущие ^М и lgD на мембранах. Общеизвестно, что В-система лимфоцитов представлена В1- и В2-субпопуляциями. В1-субпопуляция еще в эмбриональном периоде покидает костный мозг, физиологическая регенерация В1-лимфоцитов поддерживается в брюш-
ной и плевральной полостях. В1-лимфоциты обеспечивают синтез антител только класса ^М без взаимодействия с Т-хелперами в ответ на воздействие антигенов полисахаридной природы. Не доказана возможность реакции В1-лимфоцитов на белковые антигены (Игнатьева Г.А., 1998). Значение субпопуляций В1-лимфоцитов в развитии внутриутробного инфицирования плода практически не изучено. Имеются лишь обобщенные данные о роли В-лимфоцитов в патогенезе внутриутробных инфекций без дифференцировки их на В1- и В2-субпопуляции. Наиболее важными клеточными элементами в обеспечении специфических иммунологических механизмов защиты являются В2-лимфоциты, которые после созревания в костном мозге поступают в системный кровоток, а затем заселяют В-зависимые зоны селезенки и лимфатические узлы. В2-лимфоциты обеспечивают развитие иммунных или аллергических реакций за счет продукции соответствующих антител на фоне антигенной стимуляции и плаз-матизации лимфоидной ткани.
Плод синтезирует ограниченные количества IgG, содержание которого в крови до 17 недель беременности составляет в среднем 0,1 г/л, к 32-й неделе повышается до 0,4 г/л, а у новорожденных составляет около 11,0 г/л. Этот уровень достигается не за счет синтеза, а в результате активного транспорта IgG через плаценту в последние недели беременности (Сохин А.А., 1981; Ледванов М.Ю., Киричук В.Ф., 1996; Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996). Иммуноглобулины других классов (А, М, Е) через плаценту не проникают. В случае контакта с антигенами иммунная система плода отвечает увеличением синтеза ^М. Повышение концентрации ^М в пуповинной крови более 0,3 г/л, а по некоторым источникам - 0,2 г/л, свидетельствует об антигенной стимуляции плода или о внутриутробном инфицировании. Синтез ^ Е начинается у плода на 11-й неделе развития. С 22 недель внутриутробного развития плод способен реагировать на поступление аллергенов в организм матери. Синтез ^Е может возрасти во внутриутробном периоде у детей из семей с повышенным риском развития атопических заболеваний [3]. Синтез ^А и особенно его секреторной формы у плода в крайне ограниченном количестве начинается с 13-14-й недели.
Среди систем гуморальной защиты плода определенное значение отводится околоплодным водам, в которых обнаружены лизоцим, бета-лизин, трансферрин, иммуноглобулины классов А, G (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996).
Т-лимфоциты появляются у плода на 12-й неделе внутриутробного периода, после этого срока плод способен проявлять слабые реакции гиперчувствительности замедленного типа и отторжения трансплантата. Абсолютное число лимфоцитов в крови резко повышается на первой неделе жизни (физиологический лимфоцитоз, сохраняющийся на протяжении 5-6 лет). Т-лим-фоциты обязательно проходят стадию созревания в тимусе, а В-лимфоциты полностью завершают свое созревание в костном мозге. В отличие от Т-лимфоцитов, В-лимфоциты могут созревать до плазматических клеток, образуя большие количества модифицированных рецепторов, и попадать в кровь в виде циркулирующих антител. Незрелые Т-лимфоциты осуществляют контакт со специализированными эпителиальными клетками, дендритными клетками и макрофагами в тимусе, что обеспечивает возможность селекции и дифферен-цировки Т-клеток, необходимых иммунной системе. Созревшие Т- и В-лимфоциты покидают участки, где происходила их дифференцировка, и перемещаются к периферическим или вторичным лимфоидным органам (например, к селезенке, лимфатическим узлам, ассоциированным со слизистой оболочкой лимфоидным тканям).
Антигенная стимуляция иммунной системы плода при внутриутробном инфицировании сопровождается, как правило, ее адекватной реакцией, определяемой характером возбудителя (Бандажевский Ю.И., 1989; Сидорова И.С., Матвиенко Н.А., 1999). Так, исследование крови плода (полученной с помощью кордоцентеза) на 21-й неделе беременности, осложненной внутри-маточной вирусной инфекцией и виремией, показало развитие лимфоцитоза и увеличение уровня натуральных киллерных клеток. В то же время при бактериемии определяется нейтрофилез, но субпопуляции лимфоцитов остаются без изменений (Долгина Е.Н., Непокульчицкая Н.В., Самсыгина Г.А., 1994) [3].
У новорожденных реакции бластной трансформации лимфоцитов в ответ на митогены проявляются слабо, низка цитотоксическая актив-
ность Т-лимфоцитов и естественных киллеров. Кожные пробы при постановке реакций гиперчувствительности замедленного типа отрицательны. Супрессорная активность иммунной системы сохраняется по отношению к лимфоцитам матери на протяжении всего первого года жизни.
Особенности регуляции межклеточного взаимодействия в иммунном ответе новорожденных связаны с ограниченной продукцией интерлейки-нов и интерферонов. Физиологический дефицит интерферонов определяет недостаточный противовирусный иммунитет в ранние периоды жизни.
У новорожденных ослаблены процессы активации системы комплемента, особенно альтернативного пути. Для них характерны низкие концентрации в крови компонентов системы комплемента С1, С2, С3, С4 (в 2 раза ниже уровня взрослых), что определяет низкую опсоническую активность крови новорожденных.
Новорожденные не обладают полной иммуно-компетентностью, поскольку синтез иммуноглобулинов начинается только в шестимесячном возрасте. Кроме материнских антител, присутствующих в крови новорожденного, хорошим источником антител в первые месяцы жизни является грудное молоко. Молекулы IgG из грудного молока всасываются специализированными эпителиальными клетками кишечника ребенка и проникают в кровь благодаря градиенту рН. Снижение концентрации IgG происходит между 2-м и 6-м месяцами жизни. Воздействие различных антигенов на первом году жизни вызывает первичный иммунный ответ, проявляющийся повышением синтеза антител класса ^М. Постепенно происходит переключение гуморальных реакций иммунного ответа на синтез антител класса IgG. Секреторный фрагмент Бс ^А полностью отсутствует у новорожденных и появляется в секретах после 3-го месяца жизни. На протяжении первых четырех лет жизни концентрация ^А в слюне, назальных секретах в 4-5 раз ниже, чем у взрослых. К концу первого года жизни в крови имеется примерно 50-60% количества IgG и только около 30% ^А от средних значений у взрослых. К концу второго года жизни содержание ^М и IgG составляет уже около 80% значений взрослых, а ^А -около 40%. Содержание ^М достигает уровня такового у взрослых к 3-5 годам. Высокий уровень ^Е в пуповинной крови является индикато-
ром высокого риска атопических заболеваний. Установлено, что у 80% детей, у которых в периоде новорожденности имел место повышенный уровень ^Е, клинические проявления атопии манифестировали до 7 лет. ^Е вырабатываются локально, преимущественно в подслизистом слое тканей, контактирующих с внешней средой: в коже, дыхательных путях, желудочно-кишечном тракте, миндалинах, аденоидах. Содержание ^Е в крови ничтожно мало. Период полураспада этих иммуноглобулинов в сыворотке крови составляет 2-3 дня, а в коже 9-14 дней. С 5 дней до 12 месяцев жизни уровень общего ^Е составляет 0-15 Ед/мл, от 12 месяцев до 6 лет 0-60 Ед/мл, от 6 до 10 лет 0-90 Ед/мл, от 10 лет и старше 0-200 Ед/мл или до года 0-29 МЕ/мл, 1-2 года 0-49 МЕ/мл, 2-3 года 0-45 МЕ/мл, 3-9 лет - 0-52 МЕ/мл, более 9 лет 0-87 МЕ/мл, что соответствует показателю взрослых. В развитии толерантности к пищевым белкам, которая обычно завершается к двухлетнему возрасту, участвуют ТЬ3-лимфоци-ты. В то время как в возрасте до 1 года происходит установление основного соотношения активности между ТЬ1 и ТЬ2 иммунным ответом и соответственно реализуется генетическая предрасположенность к аллергии [4].
Для плода и новорожденного характерна физиологическая недостаточность фагоцитоза, что связано со следующим: спонтанная миграция и хемотаксис фагоцитов проявляются слабо, что отчасти связано с более высокой, чем у взрослых, жесткостью мембран клеток; низкая продукция фактора, тормозящего миграцию макрофагов; недостаточное образование лейкоцитами бактерицидных свободных радикалов - супероксид-аниона, перекиси водорода, гидроксильного радикала, синглетного кислорода. В результате фагоцитоз часто оказывается незавершенным.
Лимфоидные органы ребенка раннего возраста отвечают на инфекционные агенты значительной гиперплазией, которая сохраняется длительное время после преодоления инфекции. Лимфаденопатия сопровождает практически любой воспалительный процесс.
Отклонения в развитии иммунной системы чаще всего проявляются как «поздний иммунологический старт». Его причинами служат следующие факторы: низкая масса тела при рождении; внутриутробное инфицирование лимфотропными
ДНК-вирусами (цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр, герпес); гипербилирубинемия; экзогенные, в том числе ятрогенные (игнорирование профилактики рахита, длительное применение кортикостероидов, воздействия диоксинов и фенолов атмосферного воздуха и др.). При ВИЧ-инфекции резко угнетается хелперная функция лимфоцитов и становление иммунной системы в целом происходит на фоне дистрофии и вялотекущих воспалительных процессов в легких, кишечнике, коже.
В процессе роста ребенка существуют определенные критические периоды, когда на антигенные воздействия иммунная система дает неадекватный или даже парадоксальный ответ: он может оказаться недостаточным для защиты либо чрезмерным гиперергическим. Первый такой период охватывает период новорожденности. На 5-7-е сутки происходит первый перекрест в лейкоцитарной формуле крови, нейтрофилез сменяется относительным и абсолютным лимфоцитозом. Пассивный гуморальный иммунитет обеспечивается в основном материнскими антителами. Характерны незавершенность фагоцитоза, низкая функциональная активность системы комплемента и опсонизация микробов. Хемотаксис и миграция фагоцитов ограничены. Ребенок проявляет слабую резистентность к условно-патогенной, гноеродной, грамотрицательной микрофлоре, некоторым вирусам. Проявляется склонность к генерализации микробно-воспалительного процесса, септическим состояниям. Второй критический период, в 3-6 месяцев, характеризуется ослаблением пассивного гуморального иммунитета в связи с элиминацией материнских антител. Сохраняется супрессорная направленность иммунных реакций при выраженном лимфоцито-зе в крови. На большинство антигенов развивается первичный иммунный ответ с преимущественным синтезом антител класса ^М. Третий критический период приходится на второй год жизни, когда значительно расширяются контакты ребенка с внешним миром. Синтез антител класса ^М уже переключается на образование антител класса IgG. В этот период дифференцируются клоны В-лимфоцитов, синтезирующие субклассы IgG1 и IgG3. Однако синтез субклассов IgG2 и IgG4 запаздывает. Процесс переключения синтеза антител от ^М на IgG находится под контролем осо-
бых генов. Супрессорная направленность иммунной системы сменяется преобладанием хелперной функции по отношению к клонам В-лимфоцитов, синтезирующим IgM. Система местного иммунитета остается неразвитой. Четвертый критический период приходится на 4-6-й годы жизни. В этом возрасте наблюдается второй перекрест в содержании форменных элементов крови. Средняя концентрация lgG и lgM в крови соответствует аналогичным показателям у взрослых, уровень lgA в плазме еще не достигает окончательных значений, но значительно повышается содержание lgE. Система местного иммунитета у большинства детей еще не завершает своего развития. Пятый критический период - подростковый возраст (у девочек с 12-13 лет, у мальчиков с 14-15 лет). Пубертатный скачок роста сочетается с уменьшением массы лимфоидных органов. Стимуляция секреции половых гормонов (андрогенов) ведет к подавлению клеточного звена иммунитета и стимуляции его гуморального звена. Содержание lgE в крови снижается [5].
ЛИТЕРАТУРА
1. Бурместер Г.-Р., Пецутто А. Наглядная иммунология: пер. с англ. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. - 320 с.
2. Шигина Ю.В. Клиническая иммунология : учебное пособие. - М.: РИОР, 2006. - 302 с.
3. Коляченко Е.С., Михайлов А.В., Чеснокова Н.П. Современные представления об этиологии, факторах риска, патогенезе внутриутробного инфицирования плода и значение недостаточности иммунологических механизмов защиты и факторов неспецифической резистентности матери и плода в патогенезе внутриутробного инфицирования плода//Успехи современного естествознания. - 2003. - № 11. - С. 26-30.
4. Смолкин Ю.С., Разина Л.А., Супрун Е.Н. Распространенные аллергические заболевания детей раннего возраста: особенности проявлений, применения антигистаминных препаратов, профилактическая вакцинация // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2012. - № 3 (30) - С. 31-40.
5. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста :руководство для врачей. - М., 1996. - 384 с. ■
