CC BY
480
Питание и иммунитет
От редакции:
Расширение рамок журнала «Педиатрическая фармакология» за счет введения рубрики «Питание и иммунитет», надеемся, найдет положительный отклик у читателей. Публикации в этом разделе журнала ставят перед собой цель — облегчить одну из важнейших задач врача — выбор нужного, наиболее подходящего для данного пациента продукта питания из большого количества имеющихся в нашем распоряжении продуктов.
В раннем детстве предельно остро стоят вопросы нутритивного обеспечения тонких дифференцировок иммунной системы, костной и нервной ткани, головного мозга, сосудов, скелетных мышц и миокарда, эндокринного аппарата репродукции. Субоптимальное поступление с рационом железа, селена, йода, цинка, кальция и т.д. может быть достаточным основанием для нарушений в формировании иммунитета, интеллекта, опорно-двигательного аппарата или соединительной ткани в целом, репродуктивной сферы, снижения физической работоспособности и сроков предстоящей жизни в связи с заболеваниями уже во взрослом периоде.
Все вышесказанное в значительной степени отличается от диетологических представлений недавнего прошлого. В результате развития науки нутрициологии и появления новых дисциплин, например нутригеномики, существенно расширились наши представления о роли нутриентов по отношению к функции генома. Стало известно, что компоненты пищи (жирные кислоты, железо, селен, фотохимические вещества) могут быть регуляторами экспрессии генов, осуществляя влияние на функцию белков.
Таким образом, известное изречение гениального Гиппократа: «Да будет наша пища — лекарством, а лекарство — пищей» обретает новое понимание и смысл в современном мире.
Е.М. Булатова, Н.М. Богданова, Т.В. Габрусская, Е.А. Лобанова-Дайн
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
Иммунитет: традиционные представления и новые данные о формировании иммунного ответа в онтогенезе
В СТАТЬЕ ПРЕДСТАВЛЕНЫ ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ КЛАССИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ, СОВРЕМЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИММУНИТЕТА И ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ, МЕХАНИЗМЫ СПЕЦИФИЧЕСКОГО И АДАПТИВНОГО ИММУННОГО ОТВЕТОВ. НА ОСНОВАНИИ ДАННЫХ НОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПОКАЗАНЫ ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОГО ИММУННОГО ОТВЕТА В ОНТОГЕНЕЗЕ, РОЛЬ ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ В ФОРМИРОВАНИИ АДЕКВАТНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАКТИВНОСТЬ, ИММУННЫЙ ОТВЕТ, ПИЩЕВАЯ АЛЛЕРГИЯ, ЦИТОКИ-НЫ, НОВОРОЖДЕННЫЙ РЕБЕНОК, ГРУДНОЕ МОЛОКО, ОЛИГОСАХАРИДЫ ГРУДНОГО МОЛОКА.
Давно известно, что человек, перенесший заразную болезнь, как правило, второй раз ею не заболевает. Об этом упоминал еще древнегреческий историк Фукидид в своей «Истории...» (около 460-400 лет до н.э). Официально признанной науку иммунологию считают с 1881 г., когда Луи Пастер во французской Академии сделал свой доклад о возможности использования аттенуированных штаммов микроорганизмов для создания искусственного иммунитета.
Многочисленные попытки выяснения механизмов, определяющих устойчивость организма против возбудителя, увенчались созданием двух теорий иммунитета — фагоцитарной, сформулированной в 1887 г. И.И. Мечниковым, и гуморальной, выдвинутой в 1901 г. П. Эрлихом. Длительное время эти две концепции противопоставлялись друг другу. Дальнейшее развитие иммунологии показало, что гуморальные и клеточные реакции иммунитета осуществляются в тесном взаимодействии. В 1964 г. австралийский ученый Ф. Бернет сформулировал положение о том, что с помощью иммунитета осуществляется постоянный надзор за обеспечением генетического гомеостаза: «Величайший смысл иммунитета, по-видимому, заключается в той роли, которую он играет в процессах, направленных на поддержание структурной и функциональной целостности любого сложного организма. Центральным биологическим механизмом является механизм распознавания «своего» и «чужого» [1]. Необходимость такого постоянного иммунного надзора обусловлена тем, что тело млекопитающих состоит из генетически идентичных клеток. В то же вре-
Ведущая рубрики:
Булатова Елена Марковна,
доктор медицинских наук, профессор кафедры поликлинической педиатрии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, главный специалист по питанию детей Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга Адрес: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2, тел. (812) 542-51-21 Статья поступила 11.03.2008 г., принята к печати 14.08.2008 г.
79
E.M. Bulatova, N.M. Bogdanova, T.V. Gabrusskaya, E.A. Lobanova-Dayn
Saint Petersburg State Pediatric Medical Academy
Immunity: traditional assumptions and new data on the immune response formation in ontogenesis
THE ARTICLE HIGHLIGHTS THE KEY ISSUES OF THE CLASSICAL IMMUNOLOGY, MODERN DEFINITION OF THE IMMUNITY AND IMMUNOLOGIC TOLERANCE, MECHANISMS OF THE SPECIFIC AND ADAPTIVE IMMUNE RESPONSES. BASED ON THE DATA OF THE NEW SCIENTIFIC RESEARCH, THE AUTHORS SHOWED PECULIARITIES IN THE DEVELOPMENT OF THE IMMUNE SYSTEM AND ANTICONTAGIOUS IMMUNE RESPONSE IN ONTOGENESIS, THE ROLE OF THE BREAST FEEDING IN THE FORMATION OF AN ADEQUATE IMMUNE RESPONSE.
KEY WORDS: IMMUNOLOGIC REACTIVITY, IMMUNE RESPONSE, FOOD ALLERGY, CYTOKINES, NEWBORN, BREAST MILK, BREAST MILK OLIGOSACCHARIDES.
г
г
щ
X
(П
мя постоянно происходят спонтанные мутации, вследствие чего на один миллион нормальных клеток образуется одна мутантная. В результате в организме одновременно может находиться около 10 миллионов мутантных, в том числе раковых, клеток. В процессе эволюции сформировались уникальные механизмы самозащиты. Их действие направлено против любых генетически чужеродных организму и, следовательно, опасных для него клеток, включая собственные мутантные, различные микроорганизмы, а также синтезируемые ими чужеродные вещества, способные нарушить генетический гомеостаз.
По определению Р.В. Петрова (1989), иммунитет рассматривают «как целостную систему биологических механизмов самозащиты организма, с помощью которых он распознает и уничтожает все чужеродное, то есть генетически отличающееся от него, если оно проникает в организм или возникает в нем» [2].
КЛЕТОЧНЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И ИХ ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ
Иммунологическая реактивность — реакция на конкретный антиген — определяется иммунной системой. Она состоит из центральных (первичных) и периферических (вторичных) органов и тканей, которые объединены функционально.
Центральные органы — костный мозг и вилочковая железа — первый структурный уровень иммунной системы. К периферическим органам относят лимфатические узлы, селезенку, лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистыми оболочками желудочно-кишечного, респираторного, мочевыделительного трактов (мукозальная иммунная система), и с кожей, а также участки эктопической лимфоидной ткани. Основное место, в котором происходит контакт организма с различными чужеродными агентами, — кишечник. Именно поэтому кишечник является самым большим иммунным органом человека. В слизистой оболочке кишечника локализовано около 80% иммунокомпетентных клеток, каждая четвертая клетка является иммунологически активной.
В костном мозге образуется полипотентная стволовая клетка — общий предшественник всех клеток грануло-, эритро- и лимфопоэза: гранулоцитов, моноцитов, эритроцитов, тромбоцитов, некоторых естественных киллеров, Т и В лимфоцитов.
Гранулоциты, основную массу которых составляют нейтро-филы, — «профессиональные» фагоциты. За счет адгезии и хемотаксиса нейтрофилы покидают сосуды и скапливаются в месте воспаления. На их поверхности присутствуют рецепторы к комплементу и иммуноглобулинам, что облегчает захват нейтрофилами материала, покрытого этими молекулами в процессе иммунного ответа. Фагоциты поглощают чужеродные частицы, расщепляют их своими лизосомальными ферментами, токсическими радикалами кислорода, галогеноксидами, «обнажая» чуждые организму антигенные структуры. При этом фагоциты секретируют интерферон (^) и интерлейкин 1 (^ 1), служащие сигнальными молекулами для активации лимфоцитов. Кроме того, при фагоцитозе образуются медиаторы воспаления — лейкотриен В (ЦГ В), пептидные факторы, обеспечивающие хемотаксис и факторы миграции, благодаря чему в очаг проникновения «чужих» антигенов привлекаются фагоциты и иммунокомпетентные клетки. Моноцитарно-макрофагальные клетки, пройдя стадию циркулирующей клетки (моноцита), мигрируют в ткани и превращаются в различные тканевые макрофаги.
Фиксированные тканевые макрофаги в коже называются клетками Лангерганса, в слизистых оболочках — дендритными клетками Гринстейна, в печени — купферов-скими клетками. В отличие от гранулоцитов, макрофаги имеют непосредственное отношение к специфическому иммунному ответу, выполняя антигенпрезентирующую функцию [3].
Созревание В лимфоцитов продолжается в костном мозге, а созревание и дифференцировка Т лимфоцитов — в вилочковой железе, в которую мигрируют ранние предшественники Т клеток. Поступившие с током крови в вилочковую железу ранние предшественники Т клеток фиксируются в корковом слое, а затем мигрируют в медуллярный слой. На наименее зрелых, субкапсулярно расположенных лимфоцитах, не выявляют ни Т клеточного рецептора (TCR), ни поверхностных маркеров зрелых Т лимфоцитов. В процессе продвижения к мозговому слою и созревания лимфоциты экспрессируют Т клеточный и многие другие рецепторы, а также антигены системы главного комплекса гистосовместимости ^А), которые в дальнейшем опосредуют их тесное взаимодействие с большими эпителиальными, дендритными клетками и макрофагами, в результате которого происходит селекция лимфоцитов [4]. В ходе этой селекции 95% клеток подвергаются апоптозу, и только малая их часть выходит в периферические ткани и может участвовать в иммунном ответе [2].
На долю Т клеток в крови приходится 75% общего количества лимфоцитов. Все они отличаются друг от друга наличием на мембране особых рецепторов — CD-молекул. В зависимости от CD-рецептора Т лимфоциты делят на 7 основных субклассов, объединенных в три группы: Т хелперы, или активаторы, Т эффекторы (Т цитотокси-ческие лимфоциты), Т регуляторы (Т супрессоры, Т контрсупрессоры). Кроме того, существуют различные варианты Т клеток иммунной памяти [4]. Эти CD-рецепторы в отличие от антител и рецепторов В лимфоцитов не распознают свободно циркулирующие антигены. Они распознают только те чужеродные вещества, которые представляют им клетки организма в комплексе с антигенами HLA I или II классов. Разные Т лимфоциты распознают разные собственные антигены (белки системы HLA).
Т хелперы распознают клетки, имеющие антигены HLAII класса (макрофаги, В лимфоциты и некоторые другие) и представляемые ими чужеродные антигены. Белки HLA II класса связывают чужеродный антиген в макрофагах в ходе процессинга, выносят его на поверхность мембраны макрофага, и в таком виде этот антиген представляется Т хелперам, которые также распознают чужеродный антиген с помощью своих рецепторов и при участии своих белков HLA II класса. В лимфоциты также представляют чужеродные антигены Т хелперам, используя собственные белки HLA II класса. Таким образом, Т хелперы осуществляют регуляцию иммунного ответа, стимулируя В лимфоциты, а также другие Т клетки, специализированные по отношению к данному антигену. Т хелперы необходимы для превращения В лимфоцитов в антителообразующие клетки и клетки памяти.
Т цитотоксические лимфоциты распознают клетки, несущие антигены HLA I класса, и чужеродные антигены, представляемые ими. Основное назначение Т цитоток-сических лимфоцитов — обеспечение противовирусного, противоопухолевого и трансплацентарного иммуни-
80
тета. Т киллеры разрушают клетки трансплантата, опухолевые клети и клетки, несущие вирусные, бактериальные и другие антигены.
Т супрессоры подавляют функции определенных эффек-торных Т и В клеток и обеспечивают иммунологическую толерантность.
Отбор клеток по способности распознавать свои собственные антигены является определяющим условием дальнейшего внутритимусного развития Т лимфоцитов. В тех случаях, когда распознаются антигены I класса, лимфоциты выбирают путь развития в сторону Т киллеров (маркер CD8+). Если распознавание связано с антигенами II класса, активированные тимоциты трансформируются в Т хелперы (маркер CD4+) [5].
Кроме Т цитотоксических лимфоцитов киллерными функциями обладают естественные (природные) киллеры ^К). Хотя NK относят к лимфоцитам, они не обладают свойствами ни зрелых В, ни зрелых Т лимфоцитов и имеют свойственные только им маркеры. В отличие от Т цитотоксических лимфоцитов активность NK клеток не зависит от представления им чужеродных антигенов молекулами HLA I класса. Они способны распознавать и лизировать различные опухолевые клетки [4].
На В лимфоциты приходится 10-15% лимфоцитов крови. Созревание В лимфоцитов в костном мозге сопровождается формированием специфических иммуноглобулинов классов М, А, G, Е, D, синтез и секреция которых В клетками происходят после антигенной стимуляции. В лимфоциты воспринимают антигенный стимул от макрофагов и моноцитов, активируются, размножаются и дают начало плазматическим клеткам, которые синтезируют специфические для данного антигена иммуноглобулины. Не все индуцированные антигеном В лимфоциты подвергаются дифференцировке до конца. Часть из них после нескольких циклов деления перестает размножаться и образует субклон клеток памяти (из одной В клетки образуется около 1000 клеток памяти, таким же образом образуются клетки памяти из Т лимфоцитов). Клетки памяти определяют продолжительность приобретенного иммунитета [6].
Для распознавания всего многообразия антигенов окружающей среды иммунная система должна вырабатывать не менее 108 антител различной специфичности. Специфичность антител определяется аминокислотной последовательностью вариабельных областей легких и тяжелых цепей.
Все лимфоидные органы связаны между собой кровеносными и лимфатическими сосудами. Перемещаясь по этим сосудам, лимфоциты получают информацию об антигене и передают ее во все органы иммунной системы.
ВРОЖДЕННЫЙ И ПРИОБРЕТЕННЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ
Существует две формы иммунного ответа: врожденный (неспецифический) и приобретенный (адаптивный, специфический), которые могут рассматриваться и как две стадии единого процесса защиты организма. Неспецифический иммунитет выступает как первая линия защиты и как заключительная ее стадия. Система приобретенного иммунитета выполняет промежуточные функции специфического распознавания и запоминания болезнетворного агента (или чужеродного вещества) и подключения средств врожденного иммунитета на заключительном этапе процесса.
Система врожденного иммунитета действует на основе воспаления и фагоцитоза. В этом случае инородные тела распознаются и удаляются без учета их индивидуальной специфики. Поэтому такой иммунитет называют неспецифическим.
К гуморальным неспецифическим факторам защиты могут быть отнесены многие интерлейкины, монокины, лимфокины и другие цитокины — вещества, выделяемые иммунными и неиммунными клетками в процессе контакта с антигенами. К неспецифическим факторам также следует отнести лизоцим, интерферон, лактофе-рин, трансферин, лактопероксидазу, систему комплемента, кинины и многие другие растворимые вещества, выделяемые фагоцитирующими и соматическими клетками в процессе их контакта с чужеродными веществами.
В реализации неспецифического клеточного механизма защиты значительная роль принадлежит фагоцитам. Эффективность неспецифических факторов защиты зависит от их компетентности (сохранности и активности функционирования), возможности справиться с данным антигеном и свойств последнего.
Неспецифический иммунный ответ не обладает функцией запоминания (с последующим быстрым реагированием) конкретных антигенов, поэтому эта система не создает длительной невосприимчивости к перенесенным инфекциям. В то же время она отличается стабильностью и удивительно широким спектром реагирования. Врожденный иммунитет является основной системой иммунной защиты у большинства многоклеточных организмов. Эта наиболее древняя в эволюционном смысле защита основана на наличии у многих групп патогенных микробов схожих в структурном отношении биохимических компонентов (патогенассоциированных молекулярных паттернов — РАМРв), которые и обеспечивают их распознавание специальными рецепторами иммунных клеток (PRRs — патогенраспознающие рецепторы). Примерами данных молекулярных структур являются бактериальные пептидогликаны и липотехоевые кислоты (у грамположительных бактерий), некоторые липопо-лисахариды, липопротеины, нуклеиновые кислоты, а также р-глюканы грибов. Существует несколько вариантов рецепторов патогенного распознавания, которые классифицируются на основании их лигандов специфичности, локализации и функции. Наиболее известными сигнальными рецепторами являются TLR (Toll-like) и NLR (NOD-like) [7].
Неспецифическая защита не «запоминает» встречу с конкретным антигеном, поскольку их взаимодействие не зависит от специфических структур и клеток. Неспецифические факторы защиты (клеточные и гуморальные) одинаково действуют на разные антигены, тем или иным способом их элиминируют.
Система комплемента является звеном, связывающим неспецифические факторы защиты со специфическим иммунным ответом.
Вторая и наиболее сложная система — приобретенный иммунитет. Она основана на специфических функциях лимфоцитов, которые распознают чужеродные макромолекулы и реагируют на них либо непосредственно, либо выработкой защитных белковых молекул. Специфический иммунитет — более совершенный механизм защиты организма от биологической агрессии. Он возник эволюционно позже и отличается способностью к распознаванию самых тонких различий между чужеродными белковыми агентами — антигенами.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 5
г
г
щ
3
X
(П
Приобретенный иммунный ответ осуществляется за счет специфических факторов защиты, которые условно делят на гуморальные и клеточные. Гуморальный ответ связан с В лимфоцитами, осуществляющими синтез иммуноглобулинов, клеточный — с системой Т лимфоцитов, следствием деятельности которых является накопление сенсибилизированных лимфоцитов.
МЕХАНИЗМЫ ИММУННОГО ОТВЕТА
Иммунный ответ начинается с появления в организме антигена (вне зависимости от его структуры и количества) и запуска процесса фагоцитоза как самого филогенетически древнего механизма защиты, который может закончиться полным уничтожением микроорганизмов и окончательным разрушением многих «чужих» антигенов. В данном случае процесс фагоцитоза будет считаться завершенным. При незавершенном фагоцитозе поглощенные микроорганизмы остаются живыми. Появившийся в организме антиген подвергается опсонизации, то есть обволакиванию белковыми веществами — опсонинами, которые представлены иммуноглобулинами, отдельными компонентами комплемента. Затем следует адгезия образовавшейся частицы к мембране фагоцита и последующая подготовка фагоцитами чужеродной частицы для распознавания Т лимфоцитами (процессинг).
Если неспецифические факторы защиты не справляются, то включаются специфические факторы защиты или приобретенный (адаптивный) иммунитет, который представлен Т и В лимфоцитами.
Запуск адаптивного иммунного ответа происходит макрофагами (антигенпрезентирующими клетками) путем обработки (процессинг антигена, экспрессия дополнительных молекул активации Т лимфоцитов и т.д.) и предъявления (презентации) антигена «наивным» Т лимфоцитам в ассоциации с молекулами HLA. Параллельно антигенпрезен-тирующие клетки синтезируют целый ряд интерлейкинов, которые влияют на «наивные» Т лимфоциты. Далее под влиянием специально обработанного антигена, а также ^ 1 и ^ 12 происходит специализация (прай-минг) «наивных» Т лимфоцитов. Образуются CD4+Т лимфоциты двух совершенно разных в функциональном отношении типов — ТИ 1 и ТИ 2 [8].
Лимфоциты ТИ 1 типа в результате клональной пролиферации и дифференциации превращаются в зрелые клетки, обеспечивающие иммунный ответ по клеточному типу, защищая макроорганизм от внутриклеточных возбудителей болезней (вирусов, хламидий, микоплазм и т.д.). Клетки ТИ 2 типа активируют В лимфоциты, которые в конечном счете трансформируются в плазматические клетки, синтезирующие иммуноглобулины различных классов и обеспечивающие иммунный ответ по гуморальному типу, защищая организм от внеклеточных возбудителей болезни [9, 10].
Суммируя вышесказанное, процесс взаимодействия макрофагов, Т и В лимфоцитов, а также механизм иммунного ответа может быть представлен следующим образом.
♦ Патоген поглощается макрофагом.
♦ Макрофаг осуществляет процессинг антигена.
♦ Макрофаг с помощью HLA II класса представляет про-цессированный антиген Т лимфоцитам (хелперам).
♦ Т хелпер узнает представленный антиген с помощью собственного HLA II класса и активируется (синтезирует факторы роста, дифференцировки как для В лимфоцитов, так и для Т клеток).
♦ Антиген распознается В лимфоцитом, который также несет процессированный антиген и активируется (на его мембране синтезируются рецепторы для различных интерлейкинов: факторов активации, роста, дифференци-ровки и др.).
♦ Активированный В лимфоцит размножается и дифференцируется в антителообразующие клетки и клетки памяти. Клон антителообразующих клеток секретирует антитела в большом количестве.
♦ Антитела связываются с антигеном и таким образом маркируют его для узнавания другими компонентами иммунной системы.
Таким образом, распознавание чужих антигенов Т лимфоцитами основано на образовании тройного комплекса: чужеродный антиген — Т клеточный рецептор — собственный антиген HLA. Только при этом условии Т лимфоциты передают сигнал на В лимфоциты, и наступает полный иммунный ответ, включающий продукцию антител и цитотоксические реакции.
ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ И МЕХАНИЗМ ЕЕ РЕАЛИЗАЦИИ
Иммунологическая толерантность представляет особую форму иммунного ответа, при которой Т и В супрессоры препятствуют образованию клеток-эффекторов против данного, в том числе и собственного антигена.
Основную роль в формировании иммунологической толерантности, прежде всего к антигенам собственных тканей, играют так называемые клетки супрессоры. Т супрессоры обладают способностью подавлять активность ТИ 1 и ТИ 2 лимфоцитов, предотвращая тем самым трансформацию В лимфоцитов в антителообразующие клетки с одной стороны и образование Т эффекторных клеток (Т цитотоксических) — с другой.
Таким образом, состояние толерантности не характеризуется полным отсутствием иммунной реакции на антиген, а опосредуется активностью особых регуляторных лимфоцитов.
ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И ФОРМИРОВАНИЕ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОГО ИММУННОГО ОТВЕТА В ОНТОГЕНЕЗЕ
Иммунная система начинает развиваться во время эмбриогенеза, когда первые гемопоэтические клетки развиваются вне эмбриона, в желточном мешке. На 6-й неделе гестации попавшие эмбрионом гемопоэтические стволовые клетки развиваются в его мезодерме [11]. Гемопоэтические стволовые клетки мигрируют в печень эмбриона, где и запускают эритропоэз [12]. В течение 7-й недели гестации гемопоэтические клетки заселяют развивающийся тимус; к 20-й неделе гестации — костный мозг [13, 14]. В тимусе Т лимфоциты появляются на 12-й неделе гестации и развиваются в процессе, который включает реорганизацию Т клеточных рецепторов, после чего происходят отбор на функциональность и отрицательная селекция против собственных антигенов (клетки, несущие рецепторы к собственным антигенам, погибают).
Развитие лимфатических клеток и органов — сложный процесс, для которого необходима своевременная экспрессия факторов роста, цитокинов, хемокинов и рецепторов. Кроме материнско-эмбриональной передачи, развитие иммунной системы плода происходит независимо от антигенной стимуляции (бактериальной, вирусной или аллергенной).
82
Иммунная система плода функционирует параллельно иммунной системе беременной. Развивающийся плод содержит аллоантигены, но они не отторгаются во время беременности, так как иммунная система матери толерантна к его антигенам, что связано с рядом факторов. Во-первых, клетки трофобласта плаценты содержат мало антигенов гистосовместимости. Во-вторых, плацента вследствие ее морфологических и функциональных особенностей обладает способностью избирательно пропускать вещества из крови беременной к плоду и в обратном направлении. В-третьих, организм беременной, плацента и плод синтезируют ряд белковых (а фетопро-теин, уромодулин и др.) и небелковых (эстрогены, прогестерон, простагландины Е1 и Е2) субстанций, которые подавляют реакцию отторжения. Особенно важную роль в сохранении плода играют Т супрессоры, обеспечивающие формирование иммунологической толерантности к собственным белкам, а также подавляющие действие проникающих в него Т цитотоксических лимфоцитов беременной на аллоантигены развивающегося плода. Рождение ребенка определяет глобальные изменения с точки зрения иммунной системы. После рождения иммунная система младенца должна обеспечить ему защиту от колонизации патогенами и сформировать толерантность по отношению к безвредным антигенам, таким как компоненты пищи. После рождения ребенок попадает из относительно стерильной полости матки в среду, изобилующую микроорганизмами. В течение первых дней постнатальной жизни слизистые оболочки желудочнокишечного тракта и дыхательных путей колонизируются сообществами микроорганизмов.
При рождении лимфатическая система относительно незрела, хотя в морфологическом плане и достаточно развита. Все Т и В лимфоциты незрелы («наивны»), то есть еще не сталкивались с антигенами и клетками памяти. Некоторые исследователи предполагают, что специально для аллергенов существует трансплацентарный перенос эмбриональных Т лимфоцитов, но эти данные противоречивы [15]. Активация Т лимфоцитов приводит к иммунному ответу с доминированием цитокинов, продуцируемых лимфоцитами ТИ 2 типа (^ 4 и ^ 5) с относительно небольшой продукцией цитокинов ТИ 1 клетками (7 интерферон) [16]. Причины этого дисбаланса до конца не известны. Считают, что именно отсутствие антигенных стимулов во время выбора пути дифференцировки Т лимфоцитов определяет сдвиг в сторону ТИ 2 типа. Кроме того, незрелые фенотипы антигенпредставляющих клеток или различная экспрессия сигнальных молекул либо факторов транскрипции могут способствовать этому сдвигу [17]. Реализация дифференцировки в сторону ТИ 2 типа обусловливает созревание, активацию и увеличение количества эозинофилов, а также повышение уровня ^Е, то есть предрасположенность младенцев к развитию атопической аллергии. В свою очередь, блокирование продукции цитокинов ТИ 1 типа приводит к снижению противоинфекционного иммунного ответа [18]. Несмотря на относительную незрелость лимфатической системы и отсутствие клеток памяти В лимфоцитов при рождении, новорожденный может синтезировать антитела при первичной встрече с инфекционным агентом и первичной вакцинации белковыми вакцинами [19]. Тем не менее иммунная система новорожденного не способна адекватно реагировать на полисахаридные антигены, что обусловливает высокую подверженность новорожденных к инфекциям, вызываемым полисахарид-инкап-
сулированными бактериями, такими как стрептококки группы B и пневмококк. Полисахаридспецифичные B лимфоциты уже присутствуют, но они не экспрессируют ко-рецептор (CD21), необходимый для ответа на эти антигены [20, 21].
Спектр комменсалов и патогенных микроорганизмов (а также соответствующих патогенассоциированных молекулярных паттернов), с которыми взаимодействует иммунная система новорожденного, очень широк. Тем не менее получены данные, что иммунная система новорожденного не реагирует на любые стимулы, но отвечает на опасные воздействия окружающей среды [15, 22]. Патогенассоциированные молекулярные паттерны распознаются при помощи большого количества рецепторов врожденного и приобретенного звеньев иммунной системы, что, в свою очередь, задает направление развитию иммунитета в течение всей последующей жизни ребенка.
Компетентность адаптивного иммунитета младенца развивается прогрессивно в течение первых месяцев жизни. Определенные особенности неонатальной иммунной системы и характер ее становления определяют восприимчивость ребенка к различным типам инфекционных болезней. В ряде исследований получены данные, что ответ T клеток (выделенных при рождении из пуповинной крови) на воздействие антигенов, как правило, отсутствует в том случае, если не было внутриутробного воздействия антигеном. В результате каждый постнатальный контакт с болезнетворным микроорганизмом может привести к развитию первичной инфекции. Иммунная система новорожденного при определенных условиях в состоянии обезвредить патогены, однако в неонатальном периоде и у детей раннего возраста восприимчивость к вирусным инфекциям выше, чем в последующие годы, что связано с пониженной способностью индуцировать Т клеточный иммунный ответ. Респираторно-синцитиальные вирусы, энтеровирусы и вирусы гриппа в раннем возрасте могут вызвать тяжелые болезни, однако при повторной встрече ребенка с теми же самыми возбудителями включается иммунологическая память, что приводит к элиминации вируса и уменьшению риска возникновения тяжелой болезни [23].
Синтез защитных антител у новорожденных и у детей первых месяцев недостаточен. Пассивный иммунитет представлен в основном материнскими IgG, поступившими в результате активного транспорта через плаценту в последнем триместре беременности. Сывороточный и секреторный IgA в отличие от IgG к плоду не поступают, их ребенок начинает получать постнатально только с грудным молоком. Период полужизни IgG составляет 21 день, к 3-месячному возрасту материнские антитела IgG практически полностью исчезают. В результате новорожденные и младенцы более уязвимы для серьезных бактериальных инфекций. Болезнетворные микроорганизмы, колонизировавшие младенца при естественном родоразрешении, такие как стрептококки группы B и Escherichia coli, — главные возбудители бактериальных инфекций у новорожденных. Как уже указывалось, у детей раннего возраста продукция антител против полисахаридных антигенов недостаточна, поэтому инкапсулированные бактерии, такие как Streptococcus pneumoniae, — главные возбудители болезней верхних и нижних отделов респираторного тракта. Обычная иммунизация конъюгированными вакцинами против инкапсулированных бактерий (против Haemophilus
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 5
Щ
s
X
n
influenzae, пневмококковая коньюгированная вакцина PCV7) приводят к значительному снижению частоты тяжелых болезней [24].
ЗНАЧЕНИЕ ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
ДЛЯ РАЗВИТИЯ АДЕКВАТНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА
Грудное молоко обладает защитным действием как против развития пищевой аллергии, так и инфекционного процесса [25-30]. Поэтому грудное молоко называют незаменимым иммунологическим ресурсом. Оно поддерживает пассивный и активный иммунитет за счет содержания многочисленных специфических и неспецифических факторов защиты [31]. Основным незаменимым компонентом грудного молока, повышающим сопротивление малыша по отношению к респираторным и кишечным инфекциям, а также снижающим риск реализации атопии, является секреторный IgA. К другим компонентам, оказывающим иммуномодулирующий эффект, относят олигосахариды грудного молока — смесь углеводов с чрезвычайно разнообразной структурой. Они состоят главным образом из короткоцепочечных нейтральных олигосахаридов с линейной или разветвленной цепью, меньшего количества кислых сиалированных олигосахаридов и длинноцепочечных олигосахаридов, количество мономеров в молекуле которых достигает 50 [32-34]. Функциональная группа лактозы образует восстанавливающий конец, хотя в составе молока она может быть соединена с другими макромолекулами, образуя гликопротеины или гликолипиды [35, 36]. Показано, что олигосахариды грудного молока действуют как ложные рецепторы, таким образом обеспечивая пассивную защиту путем связывания со структурами патогенных микроорганизмов, необходимыми для адгезии и заражения. К таким патогенным микроорганизмам относятся бактерии, вирусы и грибы [35]. Существует гипотеза, что одной из функций такого большого разнообразия олигосахаридов грудного молока является защита от широкого круга возбудителей, с которыми может встретиться грудной ребенок. Таким образом, различные фракции олигосахаридов грудного молока способны подавлять адгезию различных возбудителей [37]. Кроме того, олигосахариды грудного молока способны влиять на адгезию возбудителей путем изменения способа гликозилирования в кишечнике (обнаружено, что они изменяют пути гликозилирования в клеточных линиях эпителия ободочной кишки человека) [38]. Концентрация и состав нейтральных олигосахаридов грудного молока имеют значительные индивидуальные различия и изменяются на протяжении лактации [39]. Олигосахариды грудного молока способны опосредовать системные реакции у человека, поскольку обнаружены в моче [40, 41]. Они способны влиять на адгезию патогенных микроорганизмов не только в желудочно-кишечном тракте, но и в других органах. Кроме того, олигосахариды грудного молока влияют на связывание с рецепторами и последующее образование комплекса с иммунными клетками, тем самым модулируя иммунный ответ. В поддержку этой гипотезы свидетельствует обнаружение прямого модулирующего действия олигосахаридов грудного молока на Т клетки in vitro [42]. Показано, что кислые олигосахариды грудного молока повышают образование цитокинов ТИ 1 и ТИ 2 типов в культурах клеток человеческой пуповинной крови и экспрессию CD25 — маркера активации регуляторных Т клеток. Возможно, они воздействуют на такие рецепторы, как селектины, DC-SIGN, интегрины, галектины и др. [43-48].
Получены свидетельства, что грудное вскармливание усиливает вакцинальный иммунный ответ. У детей 1 года, находившихся на грудном вскармливании, после вакцинации от кори, инфекционного паротита и краснухи, наблюдали значительное повышение образования CD8+T клеток, естественных киллеров и митогениндуци-рованной выработки интерферона по сравнению с исходными значениями.Такого увеличения не отмечено у детей, находившихся на искусственном вскармливании. Различий в митогениндуцированной выработке интерлейкинов (^ 4; ^ 10) не выявлено, что позволяет предположить усиление реакций с участием ТИ 1 типа у детей на грудном вскармливании [46]. По данным другого исследования, грудное вскармливание индуцировало образование антител в сыворотке в ответ на пероральную вакцинацию от полиомиелита, но после введения других пероральных вакцин этого не отмечали [49]. Впрочем, степень участия олигосахаридов грудного молока в этих иммунологических явлениях пока неясна.
Олигосахариды грудного молока осуществляют мощное протективное действие по отношению к широкому спектру патогенных микробов, способствуя стабилизации собственной индигенной флоры (олигосахариды служат пищевым субстратом для собственной резидентной микрофлоры) [50-52]. В результате бактериального гидролиза образуются органические кислоты, которые задерживают рост кишечных болезнетворных микроорганизмов. Грудное молоко также содержит лейкоциты, включая нейтрофилы (40-65% всех лейкоцитов), моноциты/макрофаги (35-55%), активированные CD8+ субпопуляции Т лимфоцитов (5-10%), провоспалительные (^ 1, ^ 6, фактор некроза опухоли, 7 интерферон и др.) и регулирующие (^ 10, трансформирующий фактор роста р) цитоки-ны, хемокины (^ 8 и С^5) и др. Впрочем, участие этих факторов в передаче функционального клеточного иммунитета от матери ребенку во время грудного вскармливания не установлено [23].
Помимо упомянутых выше компонентов, которые могут оказывать прямое влияние на иммунную систему, грудное молоко содержит многие другие вещества, косвенно поддерживающие иммунную систему ребенка, включая витамины, минеральные вещества, полиненасыщенные жирные кислоты и их производные (длинноцепочечные полиненасыщенные жирные), нуклеотиды.
НОВЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ИСКУССТВЕННОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ ДЕТЕЙ:
РОЛЬ В РАЗВИТИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Как было отмечено выше, в силу особенностей иммунного ответа дети грудного возраста склонны к развитию атопического процесса. Общая распространенность атопии в детском возрасте составляет 20-30%. Основную роль в развитии аллергических болезней играют генетические факторы. Из факторов окружающей среды на функции желудочно-кишечного тракта, защиту макроорганизма, а также на взаимодействия макроорганизма с аллергеном в первую очередь влияют характер вскармливания и состав пищи [53]. В последние годы появились многочисленные научные данные о роли кишечной микрофлоры в формировании постнатального иммунного ответа как в физиологических условиях, так и при реализации атопических болезней. Пониженное количество бифидобактерий в фекалиях детей грудного возраста ассоциируется с развитием аллергических болезней в последующем.
84
Щ
s
X
n
Сенсибилизация к аллергенам развивается при встрече с любым антигеном [15]. Главный аллерген при наиболее часто наблюдаемой у детей грудного возраста сенсибилизации к белкам коровьего молока — р лактоглобулин (видоспецифический белок коровьего молока). Помимо уменьшения контакта с белками коровьего молока еще одним положительным аспектом естественного вскармливания считают наличие в грудном молоке олигосахаридов, которые оказывают иммуномодулирующее действие, влияя на иммунокомпетентные клетки непосредственно или опосредованно, за счет увеличения в кишечнике количества бифидо- и лактобактерий.
В случае искусственного вскармливания использование смесей на основе глубокого гидролиза белка коровьего молока значительно уменьшает уровень сенсибилизации по сравнению с использованием стандартной профилактической формулы [54]. В завершающей стадии создания находятся стартовые формулы с содержанием эффективных и безопасных для использования с первых дней жизни младенца пробиотических штаммов микроорганизмов.
Альтернативным способом снижения риска развития атопического процесса считают использование профилактической гипоаллергенной смеси на основе частичного гидролиза белка коровьего молока, обогащенной олигосахаридами. В настоящее время разработана специальная добавка — Иммунофортис, имитирующая функциональные и общие химические свойства нейтральной фракции олигосахаридов грудного молока. Такими свойствами обладает особая смесь короткоцепочечных а-галактоолигосахаридов (кцГОС) и длинноце-
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бернет Франк М. Целостность организма и иммунитет: пер. с англ. А.М. Оловникова / под ред. и с предисл. чл.-корр. АН СССР В.Л. Рыжкова. — М.: Мир, 1964 . — С. 184.
2. Петров РВ. Иммунология: учебник для медвузов. — М.: Медицина, 1989. — С. 368.
3. Резник И.Б. Введение в общую иммунологию для врачей (лекция) // Аллергология. — 1998. — № 3. — С. 32-37.
4. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология: учебник для медвузов. — СПб., 2002. — С. 200-202.
5. Burgdorf S., Kautz A., Bohnert V. et al. Distinct pathways of antigen uptake and intracellular routing in CD4 and CD8 T cell activation // Science. — 2007. — V. 316 (5824). — R 612-616.
6. Kjer-Nielsen L., Burrows S.R., McCluskey J., Rossjohn J.T-cell receptor bias and immunity // Curr. Opin. Immunol. — 2008. — V. 20, № 1. — R 119-125.
7. Rickard K.M., Bremner A.R., Gordon J.N. et al. Immune responses / Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. —
2004. — № 18. — R. 271-285.
8. Mossman T.R., Cherwinski H., Bond M.W. et al. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lym-phokine activities and secreted proteins // J. Immunol. — 1986. — V. 136, № 7. — R. 2348-2357.
9. Moore D., Elsas R, Maximiano E. et al. Impact of diet on the immunological microenvironment of the pregnant uterus and its relationship to allergic disease in the offspring — a review of the recent literature // Sao Raulo Med. J. — 2006. — V. 124, № 5. — Р 28-30.
10. Михайлов И.Б. Коррекция вторичного приобретенного иммунодефицита у детей и взрослых: метод. пособие для врачей. — СПб., 2007.
11. Le Douarin N.M. Embryonic chimeras: a tool for studying the development of the nervous and immune systems // Rroc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. — 1988. — № 235. — R 1-17.
почечных фруктоолигосахаридов (дцФОС) в соотношении 9:1 [55] в составе детской молочной смеси N№N011 гипо-аллергенный. Такое соотношение соответствует распределению олигосахаридов в грудном молоке по длине цепей [56, 57].
Накопленные клинико-лабораторные данные по использованию у детей первого полугодия жизни молочных смесей N№N011, обогащенных олигосахаридами Иммунофортис, свидетельствуют, что состав и метаболическая деятельность кишечной микрофлоры у них близки к таковой у детей, получающих грудное молоко [58]. Крупное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование показало, что смесь N№N011 гипоаллер-генный с добавкой кцГОС/дцФОС снижает частоту атопического дерматита у детей из группы риска. Смесь добавляли к питанию детям, не получавшим с рождения грудного молока, с 2-недельного возраста в течение 6 нед. Во втором полугодии жизни частота атопического дерматита оказалась значимо более низкой в группе детей, получавших молочную смесь, обогащенную кцГОС/дцФОС [59]. Эти результаты согласуются с недавним исследованием, в котором обосновывают, что развитие аллергии связано с изменением микрофлоры кишечника [60]. Иммуномодулирующее действие кцГОС/дцФОС как в клинических испытаниях, так и в опытах на животных, отчетливо коррелирует с повышением численности в фекальной микрофлоре бифидобактерий аналогично тому, что происходит при кормлении грудным молоком. Таким образом, показано, что изменения микрофлоры и параметров иммунной системы имеют тесную причинную связь.
12. Marshall C.J., Thrasher A.J. The embryonic origins of human haematopoiesis // Br. J. Haematol. — 2001. — № 112. — R 838-850.
13. Bodey B., Bodey B. Jr., Siegel S.E., Kaiser H.E. Intrathymic nonlymphatic hematopoiesis during mammalian ontogenesis // In Vivo. — 1998. — № 12. — R 599-618.
14. Rlum J., De Smedt M., Verhasselt B. et al. Human T lymphopoiesis. In vitro and in vivo study models // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2000. — № 917. — R 724-731.
15. Prescott S.L., Macaubas C., Holt B.J. et al. Transplacental priming of the human immune system to environmental allergens: universal skewing of initial T cell responses toward the Th2 cytokine profile // J. Immunol. — 1998. — № 160. — R 4730-4737.
16. Liew F.Y. T(H)I and T(H)2 cells: a historical perspective // Nature Rev Immunol. — 2002. — № 2. — R 55-60.
17. Adkins B. Neonatal T cell function // J. Rediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2005. — V. 40 (Suppl. 1). — S. 5-7.
18. Isolauri E., Arvola T., Sutas Y. et al. Rrobiotics in the management of atopic eczema // Clin. Exp. Allergy. — 2000. — V. 30, № 11. — R 1604-1610.
19. Agematsu K., Nagumo H., Yang F.C. et al. B cell subpopulations separated by CD27 and crucial collaboration of CD27+ B cells and helper T cells in immunoglobulin production // Eur. J. Immunol. —
1997. — № 27. — R. 2073-2079.
20. Rijkers G.T., Dollekamp I., Zegers B.J. 8-Mercaptoguanosine overcomes unresponsiveness of human neonatal B cells to polysaccharide antigens // J. Immunol. — 1988. — № 141. — R. 2313-2316.
21. Reset L.M., Harms G., Hardonk M.J., Timens W. Human immune response to pneumococcal polysaccharides: complement-mediated localization preferentially on CD21-positive splenic marginal zone B cells and follicular dendritic cells // J. Allergy Clin. Immunol. — 1996. — № 97. — R. 1015-1024.
86
22. Matzinger R. The danger model: a renewed sense of self // Science. — 2002. — № 296. — R. 301-305.
23. Niers L., Stasse-Wolthuis M., Rombouts F. et al. Nutritional Support for the Infant's Immune System // Nutrition Reviews. — 2007. — № 65. — R. 347.
24. Straetemans M., Sanders E.A., Veenhoven R.H. et al. Rneumococcal vaccines for preventing otitis media / Cochrane Database Syst. Rev. — 2004 (1):CD001480.
25. Gdalevich M., Mimouni D., David M., Mimouni M. Breast-feeding and the onset of atopic dermatitis in childhood: a systematic review and meta-analysis of prospective studies // J. Am. Acad. Dermatol. — 2001. — V. 45, № 4. — R. 520-527.
26. Gdalevich M., Mimouni D., Mimouni M. Breastfeeding and the risk of bronchial asthma in childhood: a systematic review with metaanalysis of prospective studies // J. Rediatr. — 2001. — V. 139, № 2. — R 261-266.
27. van Odijk J., Kull I., Borres M.R et al. Breastfeeding and allergic disease: a multidisciplinary review of the literature (1966-2001) on the mode of early feeding in infancy and its impact on later atopic manifestations // Allergy. — 2003. — V. 58, № 9. — R 833-843.
28. Blaymore Bier J.A., Oliver T., Ferguson A., Vohr B.R. Human milk reduces outpatient upper respiratory symptoms in premature infants during their first year of life // J. Rerinatol. — 2002. — V. 22, № 5. — R. 354-359.
29. Cushing A.H., Samet J.M., Lambert W.E. et al. Breastfeeding reduces risk of respiratory illness in infants // Am. J. Epidemiol. —
1998. — V. 147, № 9. — R. 863-870.
30. Sinha A., Madden J., Ross-Degnan D. et al. Reduced risk of neonatal respiratory infections among breastfed girls but not boys // Rediatrics. — 2003. — V. 112, № 4. — e303.
31. Labbok M.H., Clark D., Goldman A.S. Breastfeeding: maintaining an irreplaceable immunological resource // Nat. Rev. Immunol. —
2004. — № 4. — R. 565-572.
32. Stahl B., Thurl S., Zeng J. et al. Oligosaccharides from human milk as revealed by matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry // Anal. Biochem. — 1994. — V. 223, № 2. — R 218-226.
33. Finke B., Stahl B., Rfenninger A. et al. Analysis of high-molecular-weight oligosaccharides from human milk by liquid chromatography and MALDI-MS // Anal. Chem. — 1999. — V. 71, № 17. — R. 3755-3762.
34. Rfenninger A., Karas M., Finke B. et al. Mass spectrometric investigations of human milkoligosaccharides // Adv Exp Med Biol. — 2001. — № 501. — R. 279-284.
35. Newburg D.S., Ruiz-Ralacios G.M., Morrow A.L. Human milk gly-cans protect infants against enteric pathogens // Ann. Rev. Nutr. —
2005. — № 25. — R. 37-58.
36. Bode L. Recent advances on structure, metabolism, and function of human milk oligosaccharides // J Nutr. — 2006. — V. 136, № 8. — R 2127-2130.
37. Coppa G.V., Zampini L., Galeazzi T. et al. Human milk oligosaccharides inhibit the adhesion to Caco-2 cells of diarrheal pathogens: Escherichia coli, Vibrio cholerae, and Salmonella fyris // Rediatr Res. — 2006. — V. 59, № 3. — R 377-382.
38. Angeloni S., Ridet J.L., Kusy N. et al. Glycoprofiling with microarrays of glycoconjugates and lectins // Glycobiology. — 2005. — V. 15, № 1. — R. 31-41.
39. Chaturvedi R, Warren C.D., Altaye M. et al. Fucosylated human milk oligosaccharides vary between individuals and over the course of lactation // Glycobiology. — 2001. — V. 11, № 5. — R 365-372.
40. Chaturvedi R, Warren C.D., Buescher C.R. et al. Survival of human milk oligosaccharides in the intestine of infants // Adv. Exp. Med. Biol. — 2001. — 501. — R 315-323.
41. Obermeier S., Rudloff S., Rohlentz G. et al. Secretion of 13C-labelled oligosaccharides into human milk and infant's urine after an oral [13C]galactose load // Isotopes Environ Health Stud. — 1999. — V. 35 (1-2). — R 119-125.
42. Eiwegger T., Stahl B., Schmitt J. et al. Human milk-derived oligosaccharides and plant-derived oligosaccharides stimulate cytokine production of cord blood T-cells in vitro // Rediatr. Res. —
2004. — V. 56, № 4. — R. 536-540.
43. Schumacher G., Bendas G., Stahl B., Beermann C. Human milk oligosaccharides affect R-selectin binding capacities: in vitro investigation // Nutrition. — 2006. — V. 22, № 6. — R 620-627.
44. Rudloff S., Stefan C., Rohlentz G., Kunz C. Detection of ligands for selectins in the oligosaccharide fraction of human milk // Eur. J. Nutr. — 2002. — V. 41, № 2. — R. 85-92.
45. Naarding M.A., Ludwig I.S., Groot F. et al. Lewis X component in human milk binds DC-SIGN and inhibits HIV-1 transfer to CD4+ T lymphocytes // J. Clin. Invest. — 2005. — V. 115, № 11. — R. 3256-3264.
46. Rabst H.F., Spady D.W., Rilarski L.M. et al. Differential modulation of the immune response by breast- or formula-feeding of infants // Acta Raediatr. — 1997. — V. 86, № 12. — R. 1291-1297.
47. Bode L., Rudloff S., Kunz C. et al. Human milk oligosaccharides reduce platelet-neutrophil complex formation leading to a decrease in neutrophil beta 2 integrin expression // J. Leukoc Biol. — 2004. — V. 76, № 4. — R. 820-826.
48. Di Virgilio S., Glushka J., Moremen K., Rierce M. Enzymatic synthesis of natural and 13C enriched linear poly-N acetyllactosamines as ligands for galectin-1 // Glycobiology. — 1999. — V. 9, № 4. — R. 353-364.
49. Rickering L.K., Granoff D.M., Erickson J.R. et al. Modulation of the immune system by human milk and infant formula containing nucleotides // Rediatrics. — 1998. — V. 101, № 2. — R 242-249.
50. Newburg David S. Human milk glycoconjugates that inhibit pathogens // Curent. Med. Chem. — 1999. — № 6. — R 117-127.
51. Newburg David S. Oligosacharides in human milk and bacterial colonization // J. Red. Gastroenterol Nutr. — 2000. — № 30. — R 8-17.
52. Фатеева Е.М., Гмошинская М.В., Конь И.Я. Естественное вскармливание и кишечные инфекции: концепция протекторных эффектов женского молока / IX Симпозиум «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». — СПб., 2002. — C. 242-244.
53. Upham J.W., Holt RG. Environment and development of atopy //Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. — 2005. — № 5. — R. 167-172.
54. Friedman N.J., Zeiger R.S. The role of breast-feeding in the development of allergies and asthma // J Allergy Clin. Immunol. —
2005. — № 115. — R 1238-1248.
55. Boehm G., Fanaro S., Jelinek J. et al. Rrebiotic concept for infant nutrition // Acta Raediatr — 2003. — V. 91 (441). — R 64-67.
56. Stahl B., Thurl S., Zeng J. et al. Oligosaccharides from human milk as revealed by matrix-assisted laser desorption/ ionization mass spectrometry // Anal. Biochem. — 1994. — V. 223, № 2. — R 218-226.
57. Finke B., Stahl B., Rfenninger A. et al. Analysis of high-molecular-weight oligosaccharides from human milk by liquid chromatography and MALDI-MS // Anal. Chem. — 1999. — V. 71, № 17. — R. 3755-3762.
58. Knol J., Scholtens R, Kafka C. et al. Colon microflora in infants fed formula with galacto- and fructo-oligosaccharides: more like breastfed infants // J. Rediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2005. — № 40. — R 36-42.
59. Moro G., Arslanoglu S., Stahl B. et al. A mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of atopic dermatitis during the first six months of age // Arch. Dis. Child. — 2006. — V. 91, № 10. — R 814-819.
60. Bjorksten B., Sepp E., Julge K. et al. Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life // J. Allergy Clin. Immunol. — 2001. — V. 108, № 4. — R 516-520.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 5
