CC BY
162
© Л. И. Королева
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН, Санкт-Петербург
о системе интерферона, ее формировании в раннем онтогенезе человека и особенностях у новорожденных детей с внутриутробной инфекцией
УДК: 612.017:616-053.3:616.9
■ В обзоре литературы рассмотрена роль наиболее исследованных цитокинов — интерферонов в качестве регуляторов раннего онтогенеза человека, а также медиаторов иммунитета, осуществляющих весь комплекс защитных реакций организма при внедрении патогенов. Представлены данные о состоянии интерферона у плода и новорожденного в условиях инфекционной и неинфекционной патологии матери, и при внутриутробном инфицировании.
■ Ключевые слова: новорожденные дети; цитокины; интерферон; система иммунитета; внутриутробные инфекции.
Совершенствование профилактики и лечения инфекционновоспалительных заболеваний у новорожденных требует, прежде всего, углубленного изучения механизмов противо-инфекционной защиты, которая обусловлена тесным взаимодействием факторов неспецифического (врожденного) и специфического (приобретенного) иммунитета [22; 37]. В механизмах неспецифической «доиммунной» сопротивляемости организма важнейшую роль играют клетки системы моно-нуклеарных фагоцитов (дендритные, макрофаги), комплемент, естественные киллеры (КК-клетки), цитокины [16; 17]. Значительную часть микроорганизмов инактивируют именно неспецифические механизмы резистентности к инфекциям, не доводя процесс до развития иммунного воспаления с участием лимфоцитов. И лишь те инфекции и те дозы инфектов, с которыми не справляются врожденные механизмы резистентности, «достаются» лимфоцитам. При этом лимфоцитарный ответ невозможен без процессов «доиммунного» воспаления [38].
Принципиальным в изучении иммунных и воспалительных реакций организма стало решение вопроса о том, каким образом различные типы клеток связываются и взаимодействуют друг с другом. В последние годы установлена ведущая роль медиаторов иммунной системы цитокинов в формировании и регуляции всего комплекса защитных реакций организма при внедрении патогенов. Цитокины выделены в новую самостоятельную систему регуляции, существующую наряду с нервной и эндокринной системами поддержания гомеостаза, причем все три системы тесно взаимосвязаны и взаимозависимы [2; 5; 15].
Цитокины — секретируемые полипептиды, часто гликози-лированные, большинство из которых имеют молекулярную массу от 5 до 50 кДа. Один и тот же цитокин может вырабатываться различными по гистогенетическому происхождению типами клеток организма в разных органах. Цитокины действуют на клетки различными путями: аутокринно — непосредственно на клетку; паракринно — на клетки, расположенные вблизи клетки-продуцента; эндокринно — дистантно на клетки любых органов и тканей после попадания в циркуляцию. В последнем случае действие цитокинов напоминает действие гормонов [15].
Сеть цитокинов является важнейшим инструментом иммунной системы, осуществляющим взаимодействие клеток разного типа в иммунном ответе. Цитокины не имеют антигенной специфичности биологического действия. Они влияют на функциональную активность клеток, принимающих участие в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета. Тем не менее, воздействуя на Т- и В-лимфоциты, цитокины способны стимулировать антигензависимые процессы в иммунной си-
стеме. К цитокинам относят интерфероны, коло-нестимулирующие факторы, трансформирующие ростовые факторы, фактор некроза опухолей, интерлейкины, хемокины и некоторые другие эндогенные медиаторы организма [3; 32].
Интерфероны (IFN) — наиболее исследованные медиаторы иммунитета (цитокины), кодируемые отдельными генами или группами генов. Продукция и действие интерферонов составляют важнейший механизм врожденного иммунитета, играющий одну из первых ролей в противо-инфекционном и провоспалительном каскаде цитокинов. В 1957 году A. Isaacs и J. Linderman впервые описали интерферон и его противовирусные свойства. К настоящему времени известно, что интерфероны — обширная группа белков, синтезируемых различными клетками в процессе защитной реакции на чужеродные агенты (вирусы, бактерии, антигенное или митоген-ное воздействие) и способных неспецифически подавлять внутриклеточные этапы репродукции широкого круга микроорганизмов — вирусов, бактерий, простейших, хламидий, риккетсий и др. Кроме того, IFN проявляют иммуномодулирующую и антипролиферативную активность, что позволяет отнести их к полифункциональным биорегуляторам широкого спектра действия [7]. На основании современных данных, ряд авторов утверждают, что интерфероны наряду с другими цитокинами составляют коммуникативную систему организма, координирующую деятельность различных клеток и тканей, поддерживающую или восстанавливающую гомеостаз [26]. Следует подчеркнуть, что IFN регулируют экспрессию многих генов и активность клеток иммунной системы совместно с другими цитокинами [40]. Способностью вырабатывать интерфероны в той или иной степени обладают все клетки организма. Система IFN не имеет ни специализированных клеток, ни специализированных органов. Каждая клетка может быть заражена вирусом и поэтому должна иметь систему распознавания и элиминации чужеродной генетической информации. При стимуляции клеток индуктором происходит активация генов, кодирующих белки IFN, и продукция этих белков. IFN секретируется во внеклеточную жидкость и через рецепторы действует на другие клетки. В результате связывания IFN с рецепторами индуцируется процесс синтеза протеинов, которые повышают резистентность клетки к чужеродному агенту. Тканям и клеткам организма человека (лимфоциты, макрофаги, фибробласты, лимфоидная ткань желудочно-кишечного тракта и бронхиального дерева) присуща постоянная продукция IFN. Выраженность физиологического интерферонового ответа зависит от действия по-
ступающих в организм человека различных чужеродных агентов [23].
Открытые к настоящему времени интерфероны группируют в три типа [84]. IFN а (альфа) и IFN-Р (бета) относятся к интерферонам I типа, кроме того, к IFN I типа относятся менее известные IFN-ю (омега), IFN-к (каппа), IFN-5 (дельта), IFN-т (тау) [57; 76]. IFN II типа, раннее известный как «иммунный», включает один IFN-y (гамма). [7]. К IFN III типа относится недавно идентифицированный IFN-АЛ-З (лямбда) [62].
Согласно действующей номенклатуре IFN I типа представляют собой обширное гетерогенное семейство белков с высокой гомологией первичной структуры и близким спектром биологической активности. Гены IFN I типа локализованы в едином генном кластере 9р22 на коротком плече 9-й хромосомы [72]. У человека определен один ген IFN-Р, один ген IFN-ю и, по крайней мере, 23 различных гена IFN-а. IFN-a, в отличие от других типов, подразделяется на субтипы, причем белки субтипов, хотя и являются продуктами различных генов, являются близкородственными. Гены субтипов IFN-a, а также гены IFN-P, IFN-ю расположены на 9 хромосоме. Эти гены транзитор-но экспрессируются под действием экзогенных стимулов, в том числе — вирусов. Молекулярная масса белков IFN-a составляет 19-26 кДа, а белков IFN-P — 20-26 кДа. [44]. Первоначально предполагалось, что гены IFN-a экспрессируются преимущественно лейкоцитами, а IFN-P — фи-бробластами. Однако оказалось, что при соответствующей индукции большинство различных типов клеток могут производить IFN-a и IFN-P [66].
Так, экспрессия низких уровней IFN-a/p была выявлена даже в неактивированных макрофагах [54]. Продукция IFN-a/p макрофагами повышается при инфицировании вирусами, а также при воздействии микробных патогенов (например, Chlamydia trachomatis, Escherichia coli, Listeria monocytogenes) или при стимуляции микробными продуктами, такими как липополисахарид [88]. Кроме того, источниками IFN-a/p являются также фибробласты, NK-клетки, Т лимфоциты, дендритные клетки [74]. Плазмоцитоидные моноциты, известные также как предшественики дендритных клеток 2-го типа, при вирусных или бактериальных инфекциях продуцируют в 200-1000 раз больше IFN-a/p, чем другие клетки крови [77].
IFN-ю, IFN-к, IFN-5 подобно другим представителям IFN I типа участвуют в противовирусных реакциях. Отдельно стоят трофобластные интерфероны — IFN-5, IFN-т, обладающие общими с другими IFN I типа свойствами, однако их главная функция — защита эмбриона, имплантирующегося в матку [52; 65; 86].
Аналогично интерферонам I типа IFN-AJ-3 (лямбда) индуцируются при вирусной инфекции и проявляют противовирусную активность [88].
Ранее считалось, что IFN-y синтезируется только некоторыми клетками иммунной системы: NK-клетками, Т-лимфоцитами, преимущественно Th (хелперами), ЦТЛ (цитотоксическими лимфоцитами) [43]. Теперь показано, что и другие клетки, такие как В-лимфоциты и профессиональные антигенпредставляющие клетки (АПК) также секретируют IFN-y. Продукция IFN-y профессиональными АПК (моноциты/макрофаги, дендритные клетки), действующая локально, может быть важной для самоактивации клеток и активации соседних клеток [61]. Секреция IFN-y NK-клетками и профессиональными АПК важна в ранней защите организма против вирусной инфекции, тогда как в адаптивном иммунном ответе главным источником IFN-y становятся Т-лимфоциты [61; 83].
Помимо прямого противовирусного действия IFN-y может способствовать удалению вируса из организма и через другие механизмы. Так, IFN-y способен вызывать значительную продукцию окиси азота (NO) в макрофагах. NO играет ключевую роль, как в антимикробной, так и антивирусной иммунологической защите [56].
К настоящему времени накоплена достаточно обширная информация о сложных взаимоотношениях вирусов и системы IFN. Эти взаимоотношения зависят от строения и особенностей репродукции вирусов, алгоритма индукции, продукции и действия двух основных типов IFN (IFN-a/p и IFN-y), способности вирусов подавляться или «ускользать» от действия IFN, участия противовоспалительных цитокинов в антивирусной защите. Ф. И Ершов и О. И. Киселев (2005) [7] предложили термин «ранние цитокиновые реакции» (РЦР) на вирусное инфицирование. Классическим примером РЦР служит продукция IFN практически сразу же после инфицирования клеток, когда вирусы или внутриклеточные паразиты, играя роль естественных индукторов, сами включают систему IFN с последующим разрушением вирусных геномных РНК и мРНК. IFN (в первую очередь имеются ввиду IFN-a/p) могут активировать NK-клетки и ЦТЛ. В результате на первом этапе вирусного инфицирования локально происходят три взаимосвязанных события:
• внутриклеточная ингибиция IFN репродукции вирусов;
• удаление с помощью NK-клеток и ЦТЛ инфицированного материала;
• защита вновь образованным IFN окружающих незараженных клеток от возможного заражения.
В благоприятных случаях, когда болезнь не развивается, ограничиваются этим первым этапом. Первый этап PЦP реализуется местно на уровне инфицированных клеток, в результате чего предотвращается дальнейшая генерализация инфекции [27]. В случае когда описанные эффекты IFN оказываются недостаточными для прекращения инфекционного процесса, развивается острое или хроническое инфекционное заболевание, сопровождающееся продукцией каскада ранних цитокинов (второй этап PЦP), активацией CD4+ и CD8+ T-клеток с последующим развитием специфического Т- и В-клеточного опосредованного иммунного ответа [44; 78]. В этих случаях, помимо IFN I типа (IFN-a/p), синтезируются такие ранние цитокины, как фактор некроза опухолей (TNF), IFN-y. Кроме того, отмечается образование IL-1, -б, -10, -15 и -18, а также трансформирующего фактора роста [44].
Следующие после P^ этапы реакции организма на вирусное инфицирование связаны с развитием адаптивного (специфического) иммунного ответа. Они протекают по известным схемам опосредованных CD-4 клеточных цитокиновых реакций по типу ТЫ с продукцией IFN-y и других провоспалительных цитокинов или по типу ТЪ2 с продукцией IL-4 и IL-б. Эти механизмы возможны при вирусных инфекциях, хотя, как недавно было показано, не вполне вписываются в двойственную природу Т-клеточного ответа. До сих пор не получено однозначных данных о преимущественном типе прововоспалительного каскада ТЫ при вирусной инфекции (положительные результаты имеются лишь в отношении цитомегаловирусной инфекции и некоторых других хронических вирусных инфекций) [41; 58; б9].
Универсальность системы IFN послужила основанием для предложения интегрального понятия «Интерфероновый статус». Интерфероновый статус — это характеристика функционального состояния системы IFN, получаемая на основе анализа взаимосвязи формирующих его компонентов, а не отдельно взятых значений [23].
В основу оценки интерферонового статуса положено определение трех основных параметров:
1. циркулирующего в крови интерферона (сывороточный интерферон);
2. уровня продукции IFN-a/p в ответ на обработку лейкоцитов вирусными индукторами;
3. уровня продукции IFN-y в ответ на обработку лимфоцитов митогенами.
Уровень сывороточного IFN служит объективным суммарным показателем количества данного белка in situ. Этот IFN представляет собой смесь интерферонов различных типов и обнаруживается в небольших количествах (до 10 МЕ/мл).
Определение уровня продукции IFN-a/p и IFN-y дает важную информацию о потенциальной активности системы ИФН. Взрослые доноры способны к значительной продукции IFN-a/p 230-500 МЕ/мл, для IFN-y — 110-250 ME/мл. Интерфероновый статус в норме у взрослых, как правило, характеризуется низкими концентрациями IFN в сыворотке крови и выраженной способностью лейкоцитов продуцировать данный фактор в ответ на адекватную индукцию [23].
Интерферон является одним из аутокринных регуляторов онтогенеза человека уже на этапе его внутриутробного развития. Начиная с 80-х годов XX века, целый ряд исследователей изучали IFN в биологических средах и тканях в разных триместрах беременности [20; 42; 48; 50]. Была исследована материнская и пуповинная кровь, амниотическая среда, плацента, плодные оболочки, децидуальная ткань эндометрия, а также ткани плода. Полученные результаты однозначно свидетельствуют, что плод и ткани последа содержат IFN, который может иметь значение в регулировании взаимосвязей между матерью и плодом.
Впервые IFN-a начинает определяться в тканях плода с 10 недель беременности. В этот период в эпителиальном рудименте тимуса обнаруживаются первые клетки лимфоидного ряда, интенсифицируются процессы клеточной и тканевой дифференциации. Тогда же процесс кроветворения из желточного мешка начинает перемещаться в печень, а в вилочковой железе обнаруживаются клетки лимфоидного ряда [20]. С 10-22 недели, в период максимальной пролиферативной активности, IFN-a определяется во всех органах организма (легкие, сердце, кишечник, кожа, мышцы, мозг, кости, кровь) [42].
Если уровень IFN-a достаточно высок у плода, то IFN-y определяется в тканях плода в следовых количествах. Это обнаружил J. Greene (1986) [55], который связал это с механизмом, обеспечивающим преобладание супрессорной иммунной активности над хелперной для ингибиции отторжения плода.
В исследованиях В. Д. Соловьева и Т. А. Бекте-мирова (1981) [33], а позже В. В. Малиновской (1986) [18] было показано, что эмбриональный (ранний) IFN-a отличается от такового у взрослых по физико-химическим и биологическим свойствам менее выраженными гидрофобными, антипролиферативными и антивирусными свойствами. «Ранний» IFN-a имеет физиологическую направленность на рост и дифференциацию клеток плода. Необходимо отметить, что в этих исследованиях определение содержания IFN в тканях и органах плода проводилось особым «интерфе-роновым зондом», не включающим определение антивирусной активности IFN.
Установлено, что в крови у здоровых новорожденных детей циркулирует значительное количество «раннего» IFN. Выявлена связь между уровнем «раннего» IFN и морфологическим развитием плода [36]. Наибольшее количество «раннего» IFN определяется у глубоконедоношенных детей [18]. Следует отметить, что в течение всего гестационного периода IFN в сыворотке крови у здоровых беременных женщин отсутствует или выявляется в незначительных количествах [9], что указывает на возможность его продукции клетками развивающегося плода.
В настоящее время доказана продукция IFN маточно-плацентарным комплексом. Так, IFN-a, Р и у выявлены в нестимулированной плаценте, трофобласте и децидуальной оболочке, а также в плацентарных макрофагах [50]. Концентрации IFN-a в амниотической жидкости в плацентарной мембране, плодных оболочках или децидуальных тканях не изменяются в течение нормальной беременности [42]. Есть противоречивые сообщения о продуцировании IFN-y гестационными тканями. Согласно одним исследователям этот цитокин обнаруживается в амниотической жидкости на позднем сроке беременности [67], в то же время другими исследователями IFN-y не был найден в амниотической жидкости на какой-либо стадии беременности [87]. В первом триместре РНК IFN-y локализуется в децидуальной популяции лимфоцитов [82], однако нелимфоцитарные децидуальные клетки также продуцируют этот интерферон [68]. G. L. Veith и G. E. Rice (1999) [87] обнаружили увеличение IFN-y в тканях плаценты и амниона при наступлении родов. В исследованиях Д. И. Соколова и соавт. (2009) [29] было показано, что в динамике от первого к третьему триместру физиологически протекающей беременности повышается секреция клетками плаценты IFN-y и снижается секреция IL-6, IL-8. Повышение к третьему триместру беременности секреции IFN-y можно связать с регуляторной ролью этого цитокина. Показано, что IFN-y индуцирует экспрессию HLA-G на поверхности клеток цитотрофобласта. Молекулы HLA-G обеспечивают переключение ТЫ-ответа на ТЪ2-ответ, что предотвращает цитотоксические эффекты в отношении плода на протяжении всей беременности
[49].
В целом, имеющиеся на сегодняшний день экспериментальные данные обнаружили необходимость рассматривать функциональную активность интерферона в системе «мать-плацента-плод» в рамках гипотезы поляризованного иммунного ответа, определяющего исход беременности [89]. Эта гипотеза основывается на наличии двух типов иммунного ответа: Th1 и Th2,
обусловленных разными подклассами хелперных (CD4+) Т-лимфоцитов. ТЪ1-типа секретируют цитокины, называемые провоспалительными, главным образом, интерлейкины-2 и -12 (IL-2, IL-12), IFN-y, фактор некроза опухоли в (TNF-в), которые продуцируют клеточно-опосредованный иммунный ответ, тогда как ТЪ2-типа продуцируют цитокины — IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 и IL-10, которые индуцируют гуморальный иммунный ответ и подавляют клеточно-опосредованный [64; 73]. Существующая тесная взаимосвязь между материнской иммунной системой и фетоплацентарным комплексом проявляется в переходе с иммунной реактивности типа Th1 к типу Th2 во время беременности. Цитокины ^2-™^ которые также могут спонтанно производиться в плаценте и которые преобладают во взаимоотношениях матери и плода, защищают от потери плода, в то время как иммунный ответ TM-типа (ИФН-у, TNF-в и IL-2, IL-12) может привести к преждевременному прерыванию беременности [79; 89].
Концепция ^1/^2-™^ иммунного ответа позволила уточнить патогенез ряда заболеваний. Так, у женщин с рекуррентными спонтанными абортами лимфоциты периферической крови продуцируют преимущественно Th1 (ИФН-у) цитокины [85]. Повышенная продукция IFN-y лимфоцитами периферической крови отмечена у женщин со смешанной урогенитальной инфекцией и осложненным течением беременности в первом триместре [36]. Кроме того, преобладание цитокинов TM-типа иммунного ответа отмечено при гестозе. Так, М. А. Нецеевская (2000) [21] отметила значительное повышение уровня цито-кинов IFN-y, TNF-a, IL-2 в сыворотке периферической крови беременных, концентрация которых не зависела от срока беременности, она менялась в зависимости от степени тяжести развившегося гестоза: чем тяжелее гестоз, тем более высокий уровень цитокинов определялся в сыворотке крови беременных, начиная с 16 недель гестации. Автор предполагает, что вышеперечисленные цитокины могут вызвать у беременной эндотелиальную дисфункцию и связывает возникновение гестоза с нарушением баланса иммунитета Th1/ Th2-типов, которое реализуется в повышении клеточного иммунного ответа.
Повышенный уровень такого цитокина как IFN-y у беременных с акушерской и урогенитальной патологией указывает на активацию системы IFN, чутко реагирующей на нарушения в системе мать-плацента-плод. В качестве источников повышенной продукции IFN-y могут выступать не только иммунокомпетентные клетки крови матери, но и плацента [46; 81]. Убедительным доказательством способности гестационных тканей
синтезировать IFN-y в ответ на экзогенную стимуляцию служат данные, которые свидетельствуют не только о наличии этого цитокина в тканях последа, но и об его увеличении при спонтанных абортах и преждевременных родах, а также при инфекционной патологии матери [28; 80]. Установлено, что в плаценте IFN-y продуцируется макрофагами [30], лимфоцитами [80], структурами трофобласта [48] и децидуальными клетками [71]. Р. Х. Царькова (2003) [39] обнаружила повышение IFN-y и TNF-a в экстрактах децидуальной оболочки плаценты у женщин с гестозом (в III триместре беременности) и, в особенности, у женщин с гестозом и хламидийно-вирусной инфекцией по сравнению с группой женщин с нормально протекающей беременностью. Автор считает, что повышение уровня IFN-y и TNF-a в экстрактах децидуальной оболочки при гестозе позволяет говорить об усилении активации Th1-типа иммунного ответа на локальном уровне. Как известно, гиперфункция TM-типа иммунного ответа может привести к развитию избыточно выраженных реакций в эндометрии, особенно при персистенции инфекционного агента, что нарушает нормальные межклеточные взаимодействия и может служить причиной нарушения нормального течения гестационного периода [28]. Однако были получены экспериментальные и клинические данные, строго не укладывающиеся в рамки теории T. Wegmann о сдвиге дифферен-цировки Т-хелперов в сторону Th2-клеток при физиологической беременности. В ранние сроки неосложненной беременности в крови и плаценте отмечено повышение внутриклеточного синтеза цитокинов как Th1-ram (CD+IL-2+, CD4+IFN-y): так и Th2-ram (CD+IL-4+, CD4+IL-6+) при относительном преобладании Th2-ram иммунного ответа [25].
Приведенные данные литературы свидетельствуют о том, что IFN продуцируются плацентой в течение беременности и могут быть выявлены в материнской и плодовой крови. Однако, несмотря на то, что антивирусный потенциал IFN установлен, до сих пор остается неясным, возможно ли предотвращение трансплацентарного распространения вирусной инфекции благодаря продукции IFN. К сожалению, сведения о роли IFN в барьерной функции плаценты крайне немногочисленны. В отдельных исследованиях показано, что высокое содержание IFN-a в плаценте, материнской крови и крови пуповины предотвращает внутриматочное инфицирование плода вирусом простого герпеса [59].
Данные литературы по поводу иммунных реакций у плодов и новорожденных детей в ответ на инфицирование противоречивы. С одной сто-
роны, повышенная предрасположенность новорожденных детей к инфекциям приписывается недостаточной секреции IFN-y [70]. Указывается, что синтез IFN-y значительно снижен, особенно у глубоконедоношенных детей [35]. С другой стороны, экспериментально доказана способность неонатальных клеток стимулировать надлежащие иммунные реакции после поликлональной активации [75]. Согласно современным данным, клетки иммунной системы новорожденных, в том числе недоношенных, способны к синтезу и секреции цитокинов в значительных количествах. В связи с этим профиль цитокинов пуповинной крови может быть использован для установления природы перинатальных осложнений [2]. Установлено, что выраженная способность мононуклеаров пуповинной крови к продукции IFN-y (но не IL-13, IL-10 или TNF-a) предсказывает относительно редкую заболеваемость детей из общей популяции в течение первого года жизни [47]. По данным C. Hartel et al. (2005) [51], неонатальные Т-клетки, как у недоношенных, так и у здоровых доношенных новорожденных, не продуцируют значительное количество цитокинов TM-ram, таких как IFN у, TNF-a. Однако у новорожденных детей и грудных младенцев выявлена способность к стимулированной продукции цитокинов IFN-y и TNF-a, важных для создания защитной реакции против инфекционных агентов. По мнению вышеуказанных авторов, онтогенез уровней цитоки-нов Т-клеток необходимо воспринимать в рамках сложной сети иммунологически эффективных клеток и молекул, изменения которых могут быть вызваны несколькими причинами, такими как инфекции и другие внешние нагрузки.
Согласно L. Gibson et al. (2004) [60], плод и новорожденный ребенок могут генерировать CMV-специфические Т-лимфоциты. Эти данные подтверждают другие исследователи, которые сообщают об иммунной активации у плодов, инфицированных CMV [45]. Так, у плодов с внутриутробной цитомегаловирусной инфекцией (22-36 неделя беременности), выявлено резкое увеличение доли активированных HLA-DR и окончательно дифференцированных CD28(-) CD8(+) Т-клеток, наделенных способностью секретировать IFN-y. Установлено, что доля Т-клеток, продуцирующих IFN-y, после стимуляции in vitro значительно выше у инфицированных плодов, чем у здоровых плодов того же гестационного возраста. Причем IFN-y выделяется главным образом CD8(+) Т-клетками и в меньшей степени — CD4(+) Т-клетками. Эти клеточные иммунные реакции имеют четкие аналогии с защитными реакциями у взрослых при первичном инфицировании их вирусами [53]. Однако полученные результаты не исключают того, что
продуцирование цитокинов in vivo в ответ на специфический вирусный антиген может быть менее энергичным у плодов, чем у более взрослых индивидуумов [45].
По мнению ряда авторов, показатели активности системы IFN новорожденного ребенка зависят от особенностей течения беременности у их матерей. Так, на активность системы IFN у плода и новорожденного может оказывать влияние множество различных факторов, в том числе экстра-генитальная патология матери [11; 12]. Некоторые исследователи указывают на то, что осложненное течение гестационного периода может вызывать угнетение функциональной активности системы IFN как у матери, так и у новорожденного [21; 31]. Е. И. Казимирова (2000) [14] отметила неблагоприятное влияние отягощенного большим количеством беременностей акушерского анамнеза матери, патологического течения беременности на фоне хронической инфекции, гестоза, анемии на уровень активности IFN-a в биологических жидкостях (кровь, секрет слизистых оболочек ротовой полости) детей грудного возраста. При этом автор не обнаружила наличие взаимосвязи между уровнем IFN-a в молоке матерей и интерфероно-вой активностью в биологических жидкостях их условно-здоровых детей грудного возраста.
По данным других авторов, несмотря на наличие у матерей неблагоприятного акушерско-гинекологического анамнеза и сниженной способности образовывать IFN-a и IFN-y, у их новорожденных детей имеется повышенная способность к продукции IFN-y и тенденция к возрастанию IFN-a в раннем неонатальном периоде. Вполне возможно, что данный факт является физиологическим защитным ответом на патологические воздействия на плод и определяет его способность к нормальному течению периода ранней адаптации [13].
Вышеуказанные сведения подтверждают и другие исследования, согласно которым различные патологические состояния раннего неонатального периода, в том числе внутриутробная инфекция, могут приводить к стимулирующей продукции про- и противовоспалительных цито-кинов, которая рассматривается как компенсаторный механизм на фоне повышенной антигенной стимуляции [6; 24]. T. Matsuoka et al. (2001)[63] впервые обнаружили в пуповинной крови новорожденных детей с внутриутробной бактериальной инфекцией повышенное содержание как IFN-y, так и IL-4, по сравнению с таковым у не-инфицированных новорожденных. У инфицированных детей в пуповинной крови было больше Т-лимфоцитов CD3(+), производящих IFN-y, и IL-4, чем у новорожденных без инфекции. Было
принято во внимание, что в качестве продуцентов IFN-y выступают TM-ram, которые играют основную роль в клеточном иммунитете. Тогда, как в качестве продуцентов IL-4 выступают Th2-типа, стимулирующие преимущественно гуморальный тип иммунного ответа. По мнению авторов, вслед за продукцией провоспалительных цитокинов TM-типа (IFN-y) на ранней стадии острой внутриутробной инфекции, происходит продукция цитокинов Th2-ram (IL-4), которые препятствуют развитию системной воспалительной реакции. Баланс про- и противовоспалительных цитокинов, в конечном счете, может являться ключевым моментом, обусловливающим клиническое состояние ребенка. Нарушение его при развитии осложнений неонатального периода может приводить к клинической манифестации заболеваний [6].
На основании вышеизложенного можно заключить, что интерфероны выступают в качестве регуляторов раннего онтогенеза человека, а также служат той организующей системой, которая формирует и регулирует весь комплекс защитных реакций организма при внедрении патогенов. Согласно представленным данным, система IFN выступает не только как важнейший фактор местных воспалительных реакций, но и как посредник между неспецифическими и специфическими звеньями иммунореактивности организма. Примеры многочисленных исследований, проведенных в последние годы, свидетельствуют об успешном применении интерферонов или их индукторов в терапии беременных женщин с хламидиозом и вирусной инфекцией, а также у недоношенных новорожденных детей с внутриутробной инфекцией, в том числе вызванной внутриклеточными возбудителями [1; 4; 8; 10; 19; 34; 35; 36]. Однако остается еще немало вопросов, связанных с показаниями к применению интерферонов в перинатальной практике. Учитывая разноплановые научные данные, можно отметить необходимость дальнейшего изучения патогенетических механизмов развития защитных реакций системы IFN у доношенных новорожденных детей и их матерей при внутриутробных инфекциях для обоснованного и эффективного применения препаратов интерферона пациентами данной группы.
Литература
1. Абаева З. Р. Влияние Виферона на иммунитет новорожденных детей от матерей, инфицированных цитомегаловиру-сом и вирусом простого герпеса: автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 2001. — 25 с.
2. Александрова Ю. В. О системе цитокинов // Педиатрия. —
2007. — Т. 86, № 3. — С. 124-128.
3. Бережная Н. М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы // Цитокины и воспаление. — 2007. — Т. 6, № 2. — С. 26-34.
4. Борисова А. В. Оптимизация тактики ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и хронической вирусной инфекцией с учетом интерферонового статуса: автореф. дис. ...канд. мед. наук. — М., 1998. — 16 с.
5. Воеводин Д. А., Розанова Г. Н. Цитокингормональные взаимодействия: положение об иммуноэндокринной регуляторной системе // Педиатрия. — 2006. — № 1. — С. 95102.
6. Дегтярева М. В. Функциональное состояние иммунной системы новорожденных детей при физиологическом и осложненном течении неонатального периода и иммунной адаптации: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М.,
2000. — 41 с.
7. Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — 356 с.
8. ЗаплатниковА. Л. Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики инфекционновоспалительных заболеваний у детей: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 2003. — 48 с.
9. Заставна Д. В. Иммуногенетические факторы реализации генетически обусловленной патологии: автореф. дис. . д-ра. мед. наук. — Киев, 2004. — 36 с.
10. Зулькарнеев Р. Ш. Лечение хламидиоза у беременных сочетанием рекомбинантного альфа-2-интерферона с комплексным иммуноглобулиновым препаратом: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. — М., 1997. — 18 с.
11. Интерфероновый статус новорожденных, родившихся у матерей с аутоиммунными состояниями во время беременности / Бондарь О. Е. [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2004. — Т. 3, № 3. — С. 62-65.
12. Интерфероновый статус плода и новорожденного при хронической бронхолегочной патологии у матери / Куз-менко Л. Э. [и др.] // Врач. — 1994. — № 3. — С. 27-29.
13. Интерфероновый статус у новорожденных детей и их матерей / Касохов Т. Б. [и др.] // Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний: материалы научно-практической конференции с международным участием. — М., 1995. — С. 70.
14. Казимирова Е. И. Клиническое значение интерферона в общей реактивности организма у детей грудного возраста: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Астрахань,
2000. — 22 с.
15. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. — СПб.: Фолиант, 2008. — 552 с.
16. КокряковВ. Н. Очерки о врожденном иммунитете. — СПб.: Наука, 2006. — 261 с.
17. ЛитвицкийП. Ф., Синельникова Т. Г. Врожденный иммунитет: механизмы реализации и патологические синдромы // Вопросы современной педиатрии. — 2009. — Т. 8, № 2. — С. 59-67.
18. Малиновская В. В. Возрастные особенности системы интерферона: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. — М., 1986. — 85 с.
19. Манухин И. Б., Совдагарова Ю. Э. Оптимизация тактики лечения беременных с рецидивирующей герпетической инфекцией и клинико-иммунологическая характеристика новорожденных // Вопросы гинекологии, акушерства и
перинатологии. — 2003. — Т. 2, № 1. — C. 36-39.
20. Миллер И. Иммунитет человеческого плода и новорожденного. — Прага: Авиценум, 1983. — 228 с.
21. Нецеевская М. А. Клинико-иммунологические критерии прогнозирования гестоза: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2000. — 34 с.
22. Никоненко Б. В., Гордиенко С. П., Литвинов В. И. Нарушения иммунологической реактивности и развитие инфекции // Иммунология инфекционного процесса: руководство для врачей / ред. В. И. Покровский, С. П. Гордиенко, В. И. Литвинов. — М.: Медицина, 1994. — С. 193-198.
23. Определение интерферонового статуса как метод оценки иммунореактивности при различных формах патологии: пособие для врачей / ред. О. И. Киселев. — СПб.,
2002. — 25 с.
24. Пинаева А. В. Состояние цитокиновой системы и клеточного иммунитета при инфекционно-воспалительных заболеваниях у новорожденных детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2002. — 23 с.
25. Посисеева Л. В. Иммунология беременности // Акушерство и гинекология. — 2007. — № 5. — С. 42-45.
26. Растворимые изоферменты рецептора интерферона I типа и антиинтерфероновые антитела как регуляторы действия экзогенного и эндогенного интерферона / Караулов А. В. [и др.] // Иммунология. — 2007. — № 4. — С. 240-243.
27. Регуляция активности мРНК цитокинов интерфероном и его индукторами / Вершинина М. Ю. [и др.] // Russian Journal of Immunology. — 2002. — № 2. — С. 161-166.
28. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов / Тетруашвили Н. К. [и др.] // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 1999. — № 3. — С. 37-45.
29. Роль цитокинов в контроле развития плаценты в норме и при гестозе / Соколов Д. И. [и др.] // Иммунология. — 2009. — № 1. — С. 22-27.
30. Сельков С. А., Павлов О. В. Плацентарные макрофаги. — М.: Товарищество научных изданий КМК, 2007. — 186 с.
31. Сидорова И. С. Матвиенко Н. А. Состояние иммунной системы у беременных и новорожденных из группы высокого риска по внутриутробным инфекциям // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1999. — Т. 52, № 6. — С. 10-16.
32. Симбирцев А. И. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3, № 2. — С. 16-23.
33. Соловьев В. Д., Бектемиров Т. А Интерфероны в теории и практике медицины. — М., 1981. — 271 с.
34. Состояние противовирусного иммунитета новорожденных от вирусинфицированных матерей и его коррекция
препаратом Виферон / Малиновская В. В. [и др.] // Проблемы профилактической медицины. — 2000. — Т. 3, № 11. — С. 5-12.
35. Состояние системы интерферона у новорожденных детей в норме и при инфекционной патологии / Кешишян Е. С. [и др.] // Современные подходы в лечении некоторых актуальных инфекций в педиатрической и акушерской практике: сборник метод. рекомендаций и пособий для врачей / ред. Н. В. Скрипченко. — СПб, 1999. — С. 44-48.
36. Тареева Т. Г. Перинатальные аспекты смешанной урогенитальной инфекции (патогенез, прогнозирование, профилактика): автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. — М., 2000. — 38 с.
37. Фризе К., Кахель В. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных: пер. с нем. — М.: Медицина, 2003. — 424 с.
38. Хаитов Р. М. Иммунология: учебник для студентов медицинских вузов. — М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2006. — 320 с.
39. Царькова Р. Х. Особенности иммунного ответа на системном и локальном уровнях у женщин с гестозом и хламидийно-вирусной инфекцией: автореф. дис. . канд. мед. аук. — Иваново, 2003. — 22 с.
40. Шмелев В. А. Интерферон-гамма, фактор некроза опухолей, тимозин-альфа1-противоинфекционные и противоопухолевые цитокины и препараты. — М.: МЕДПРАКТИКА-М,
2008. — 536 с.
41. Щелкунов С. Н. Иммуномодуляторные белки ортопоксвиру-сов // Молекулярная биология. — 2003. — Т. 37. — С. 37-48.
42. Alpha interferon in human pregnancy / Chard T. [et al.] // Brit. J. Obstetric. Gynecology. —1986. — Vol. 93. — P. 1145-1149.
43. Bach E. A., Aguet M., Schreiber R. D. The IFN gamma receptor: a paradigm for cytokine receptors signaling // Annu. Rev. Immunol. — 1997. — Vol. 15. — P. 563-591.
44. Biron C. A. Interferons a and p as Immune Regulators — a new look // Immunity. — 2001. — Vol. 14. — P. 662-664.
45. Cellular immune response of fetuses to cytomegalovirus interface / Elbou Ould M. A. [et al.] // Pediatric Res. — 2004. — Vol. 55, № 2. — P. 280-286.
46. ConradK. R., BenyoD. F. Placental cytokines and pathogenesis of preeclampsia // Am. J. Reprod. Immunology. — 1997. — Vol. 37, № 3. — P. 240-249.
47. Cord blood cytokines and acute lower respiratory illnesses in the first year of life / Ly N. [et al.] // Pediatrics. — 2007. — Vol. 119, № 1. — P. 171-178.
48. Cytokine expression by models of human trophoblast as assessed by a semiquantiative reverse transcription-polymerase chain reaction technique / Bennet W. A. [et al.] // Am. J. Reprod. Immunology. — 1996. — Vol. 36, № 5. — P. 285-294.
49. Cytokine, implantation and early abortion: re-examining the Th1/Th2 paradigm leads to question the single pathway, single therapy concept / Chaouat G. [et al.] // Am. J. Reprod. Immunology. — 2003. — Vol. 50, № 3. — P. 177-186.
50. Cytokine of the placenta and extra-placental membranes: biosynthesis, secretion and role in establishment of pregnancy in women / Вowen J. M. [et al.] // Placenta. — 2002. — Vol. 23, № 4. — P. 239-256.
51. Cytokine responses correlate differentially with age in infancy and early childhood / Hartel C. [et al.] // Clinical and Experimental Immunology. — 2005. — Vol. 142. — P. 446-453.
52. Demmers K. J., Derecka K., Flint A. Trophoblast interferon and pregnancy // Reproduction. — 2001. — Vol. 121. — P. 41-49.
53. Endogenous CD8+ T cell expansion during regression of monoclonal EBV-associated posttransplant lymphproliferative disorder / Khatri V. P. [et al.] // J. Immunology. — 1999. — Vol. 163. — P. 500-506.
54. FultzM. J., Vogel S. N. Autorerulation by interferons provides an endogens «priming» signal for LPS-responsive macrophages // J. Endotoxin res. — 1995. — Vol. 2. — P. 77-84.
55. Green J. J., T’so P. O. P. Preferential modulation of embryonic cell proliferation and differentiation by embryonic interferon // Exp. Cell. Res. — 1986. — Vol. 167, № 2. — P. 400-406.
56. Griffith O. W., Stuehr D. J. Nitric oxide syntheses: properties and catalytic mechanism // Annu. Rev. Physiol. — 1995. — Vol. 57. — P. 707-736.
57. Harrison G., McNicolK. A., DeaneE. M. Type 1 interferon genes from the egg-laying mammal, Tachyglossus aculeantus (short-beaked echidna) // Immunology Cell. Biol. — 2004. — Vol. 82. — P. 112-118.
58. HeiseM. T., Virgin I. V. The T cell independent role of gamma interferon and tumor necrosis factor alpha in macrophage activation during murine cytomegalovirus and herpes simplex infections // Virol. J. — 1995. — Vol. 69. — P. 904-909.
59. High interferon alpha levels in placenta, maternal and cord blood suggest a protective effect against intrauterine herpes virus infection / Zdravkovic M. [et al.] // J. Med. Virol. —
1997. — Vol. 51, № 3. — P. 210-213.
60. Human cytomegalovirus proteins pp65 and immediate early protein 1 are common targets for CD8+ T cell responses in children with congenital or postnatal human cytomegalovirus infection / Gibson L. [et al.] // J. Immunology. — 2004. — Vol. 172. — P. 2256-2264.
61. IFN-gamma production by antigen-presenting cells: mechanisms emerge / Frucht D. M. [et al.] // Trends Immunol. — 2001. — Vol. 22. — P. 556-560.
62. IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex / Kotenko S. V. [et al.] // Nat. Immunol. — 2003. — Vol. 4. — P. 69-77.
63. Increase of cord blood cytokine-producing T-cell in intrauterine infection / Matsuoka T. [et al.] // Pediatrics International. —
2001. — Vol. 43. — P. 453-455.
64. Increased T helper 1 cytokine responses by circulating T cells are present in women with recurrent pregnancy losses and in infertile women with multiple implantation failures after IVF / Kwak-Kim J. Y. H. [et al.] // Hum, Reprod. — 2003. — Vol. 18, № 4. — P. 767-773.
65. Interferon-delta: the first member of a novel type I interferon family / Lefevre F. [et al.] // Biochimie. — 1998. — Vol. 80. — P. 779-288.
66. Interferons and action / Pestka S. [et al.] // Annu. Rev. Bio-chem. — 1987. — Vol. 56. — P. 727-777.
67. Interleukin-6, interferon-gamma, interleukin-8 and granulo-cyte-macrophage colony stimulating factor levels in human
amniotic fluid at term / Olah K. S. [et al.] // J. Reproduce Immunology. — 1996. — Vol. 32. — P. 89-98.
68. Jokhi P. P., King A. Loke Y. W. Cytokine production and cytokine receptor expression by cells of the human first trimester placental-uterine interface // Cytokine. — 1997. — Vol. 9. — P. 126-137.
69. KatzeM. G., He Y., GaleM. Viruses and interferon: a fight for supremacy // Nature Reviews Immunology. — 2002. — Vol. 2. — P. 675-687.
70. Kotiranta-Ainamo A., Rautonen J., Rautonen N. Imbalanced cytokine secretion in newborn // Biol. Neonate. — 2004. — Vol. 85. — P. 55-60.
71. Lymphocyte subset distribution and cytokine secretion in third trimester deciduas in normal pregnancy and preeclampsia / Wilczynski J. R. [et al.] // Eur. J. Gynecol. Reprod. Biol. —
2003. — Vol. 109, № 1. — P. 8-15.
72. Maeyer E., Maeyer-Guignard J. Interferons // The Cytokine Handbook / ed. A. Thompson. — 3-rd ed. — San Diego: Academic Press, 2000. — P491-516.
73. Mosmann T. R., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and more // Immunology Today. — 1996. — Vol. 17, № 3. — P. 138-146.
74. Mouse type I IFN — producing cells are immature ARCs with plasmocytoid morphology / Asselin-Paturel C. [et al.] // Nat. Immunol. — 2001. — Vol. 2. — P. 1144-1150.
75. Neonatal (cord blood) T cells can competently raise type I and type 2 immune responses upon polyclonal activation / Chipeta J. [et al.] // Cell Immunology. — 2000. — Vol. 205. — P. 109-110.
76. Piehler J., Schreiber G. Mutational and structural analysis of the binding interface between type I interferons and their receptor Ifnar2 // J. Mol. Biol. — 1999. — Vol. 294, № 1. — P. 223-237.
77. Plasmocytoid monocytes migrate to inflamed lymph nodes and produce large amounts of type 1 interferon / Cella M. [et al.] // Nat. Med. — 1999. — Vol. 271. — P. 4988-4992.
78. PloeghH. L. Viral strategies of immune evasion // Science. —
1998. — Vol. 280. — P. 248-253.
79. RaghupathyR. Th1 type immunity is incompatible with successful pregnancy // Immunology Today. — 1997. — Vol. 18. — P. 478-482.
80. Reid T. M. Striking a balance in maternal immune response to infection // Lancet. — 1998. — Vol. 351, N 9117. — P. 16701672.
81. Romero R., Erez O., Espinoza J. Intrauterine infection, preterm labor and cytokines // J. Soc. Gynecol. Invest. — 2005. — Vol. 12, № 7. — P. 463-465.
82. Screening for cytokine messenger ribonucleic acids in purified human decidual lymphocyte populations by the reverse-transcriptase polymerase chain reaction / Jokhi P. P. [et al.] // J. Immunology. — 1994. —Vol. 153. — P. 4427-4435.
83. Sen G. Viruses and interferons // Annu. Rev. Microbiol. —
2001. — Vol. 55. — P. 255-281.
84. Takaoka A., Yanai H. Interferon signaling network in innate defense // Cellular Microbiology. — 2006. — Vol. 8, № 6. — P. 907-922.
85. Th1 and Th2 cytokine profiles in recurrent aborts with successful pregnancy and with subsequent abortion / Makh-
seed M. [et al.] // Hum. Reprod. — 2001. — Vol. 16, № 10. — P. 2219-2226.
86. Trophoblast interferons / Roberts R. M. [et al.] // Placenta. —
1999. — Vol. 20. — P. 259-264.
87. Veith G. L., Rice G. E. Interferon gamma expression during human pregnancy and association with labour // Gynecology Obstetric Invest. —1999. — Vol. 48. — P. 163-167.
88. VilcekJ. Novel interferons // Nature immunology. — 2003. — Vol. 4., № 1 — P. 8-9.
89. Wegmann T. G., Lin H., Mosmann T. R. Bidirectional cytokine interaction in the maternal fetal re relations: is successful pregnancy a Th2 phenomenon? // Immunology Today. — 1993. — Vol. 13. — P. 353-356.
Статья представлена С. А. Сельковым, НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН,
Санкт-Петербург
ABOUT INTERFERON SISTEM, ITS FORMING
IN EARLY HUMAN ONTOGENESIS AND CHARACTERISTICS
OF NEWBORN WITH INTRAUTERINE INFECTION
Koroleva L. I.
■ Summary: In literature review it was examined the role of the most explored cytokines-interferons as regulators of human ontogenesis and also immunity mediators, which put into action all the complex of host defenses in conditions of pathogenic insertion. It was produced evidense of fetus and neonate's interferon status in conditions of infectious maternal pathology and intrauterine infection.
■ Key words: neonates; cytokines; interferon; immunity system; intrauterine infection.
■ Адреса авторов для переписки
Королева Людмила Илларионовна — с. н. с., к. м. н.
НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО PAMН, отделение физиологии и патологии новорожденных детей.
199034, Pоссия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: [email protected].
Koroleva Lyudmila Illarionovna — the senior research assistant D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS, branch of physiology and a pathology of newborn children.
199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3.
E-mail: [email protected].
