CC BY
793
WH ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ
Цитокины как универсальная система регуляции
Каштальян О.А., Ушакова Л.Ю.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Kashtalyan O.A., Ushakova LYu.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Cytokines as universal regulation system
Резюме. Представлены современные данные об основных функциях цитокинов. Показана регулирующая роль цитокинов в оценке направленности иммунного ответа. Установлено, что изменение иммунного гомеостаза является ведущим фактором в структуре гестационных осложнений. Большое внимание уделяется роли цитокинов в регуляции взаимоотношений матери и плода. Проведен сравнительный анализ продукции цитокинов при физиологической и осложненной гестозом беременности. При физиологической беременности происходит включение фетопротективных механизмов, активирующих иммунную систему в направлении синтеза цитокинов Th-типа и оказывающих, вероятно, модулирующее влияние на Th-зависимый иммунный ответ. Сдвиг в сторону Tht ответа является неблагоприятным для беременности и ведет к развитию различных осложнений, в частности гестоза. Ключевые слова: цитокины, иммунитет, воспаление, беременность, гестоз.
Медицинские новости. — 2017. — №9. — С. 3—7. Summary. The paper presents the currently available data on the basic functions of cytokines. It shows the regulatory role of cytokines in assessing the direction of an immune response. Altered immune homeostasis has been established to be a leading factor in the pattern of gestational complications. The main attention is played to the role of cytokines in regulation of feto-maternal relations. The aim of this study was to investigate cytokine production in normal pregnancy and in gestosis (pregnancy-induced hypertension). In physiological pregnancy the Implication of the fetus-protecting mechanisms is suggested which actívate immune system for production of Th2 cytokines and moderate the Th-dependent immune response. Thf shift is considered unfavorable for pregnancy and leads to the development of pregnancy complications, particularly gestosis. Keywords: cytokines, immunity, inflammation, pregnant, gestosis. Meditsinskie novosti. - 2017. - N9. - P. 3-7.
В настоящее время известно более 200 веществ, относящихся к семейству цитокинов. Они представляют собой группу полипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия, участвующих в формировании защитных реакций организма и регуляции нормальных физиологических функций. Цитокины способны проявлять биологическую активность как дистантно, так и при межклеточном контакте.
Изучение цитокинов началось в 40-е годы Хх века, свое название получали по выявленному биологическому эффекту. Так назвали интерферон (IFN) из-за способности интерферировать, повышать сопротивляемость при повторной вирусной инфекции. Революционный поворот произошел в начале 80-х годов после клонирования генов интерферона мыши и человека, получения рекомбинантных молекул, полностью повторявших биологические свойства природных цитокинов. Важным событием стало клиническое применение рекомби-нантных интерферонов (11=2) для лечения онкологических заболеваний. Девяностые годы прошлого века отмечены открытием субъединичного строения цитокинов и формированием понятия «цитокиновая сеть», начало XXI века - открытием новых цитокинов путем генетического анализа.
К цитокинам относят интерфероны, колониестимулирующие факторы (CSF), хемокины, трансформирующие ростовые факторы; фактор некроза опухолей; ин-терлейкины и другие эндогенные медиато-
ры. Интерлейкины, имеющие порядковые номера, начиная с 1, не относятся к одной подгруппе цитокинов, а делятся на провос-палительные, отдельные регуляторные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов. В таблице приведена объединенная структурно-функциональная классификация цитокинов с делением на группы, с учетом их биологической активности, особенностей строения молекул цитокинов и их рецепторов [6].
Цитокины принимают участие в регуляции:
1) эмбриогенеза, закладки и развития органов, в том числе органов иммунной системы;
2) отдельных нормальных физиологических функций;
3) защитных реакций организма на местном и системном уровне;
4) процессов регенерации тканей.
Экспрессия генов отдельных цитоки-
нов происходит на определенных этапах эмбрионального развития. Фактор стволовых клеток, трансформирующие ростовые факторы, цитокины семейства "Ш!, хемокины регулируют дифференцировку, миграцию различных клеток и закладку органов иммунной системы. Несмотря на то, что большинство цитокинов являются типичными индуцибельными медиаторами воспаления и в постнатальном периоде не синтезируются клетками вне воспалительной реакции и иммунного ответа, некоторые цитокины синтезируются постоянно. Примером такого типа физиологической
регуляции цитокинами может быть постоянно высокий уровень эритропоэтина.
Регуляция защитных реакций организма цитокинами происходит не только в рамках иммунной системы, но и на уровне всего организма. Цитокины в первую очередь регулируют развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, соединительной ткани и эпителия, путем формирования типичной воспалительной реакции с ее классическим проявлением (гиперемией, развитием отека, болевого синдрома, нарушением функции).
При развитии системной воспалительной реакции (острофазового ответа) цитокины оказывают влияние практически на все органы и системы организма. Действие провоспалительных цитокинов на центральную нервную систему приводит к снижению аппетита и изменению всего комплекса поведенческих реакций. Вследствие влияния цитокинов на терморегуляторный центр гипоталамуса происходит подъем температуры тела, что является эффективной защитной реакцией: снижается способность многих бактерий к размножению и возрастает пролиферация лимфоцитов. В печени увеличивается синтез острофазных белков и компонентов системы комплимента, нужных для борьбы с патогеном, но одновременно снижается синтез альбумина. Происходит избирательное изменение ионного состава плазмы крови: понижение
ЛИЦВ Структурно-функциональная классификация цитокинов
Семейство цитокинов Подгруппа и лиганды Основные биологические функции
Интерфероны I типа IFN-a, -ß, -S, -к, -т, IL-28, IL-29 (IFN-X) Противовирусная активность, антипролифера-тивное, иммуномодулирующее действие
Факторы роста гемопоэтических клеток Фактор стволовых клеток (kit-ligand, steel facto) fit-3 ligand, G-CSF M-CSF IL7, IL-12 Стимуляция пролиферации и дифференци-ровки различных типов клеток-предшественников в костном мозге, активация кроветворения
Лиганды gp 140: IL-3, IL-5, GM-CSF
Эритропоэтин, тромбопоэтин
Суперсемейство интерлейкина-1 и фактора роста фибробластов Семейство FGF: кислый FGF основной FGFF FGF3 - FGF23 Активация пролиферации фибробластов и эпителиальных клеток
Семейство IL-1 (F1-11): IL1a, IL-1ß, рецептор-ный антагонист IL-1, IL18, IL-33 Провоспалительное действие, активация специфического иммунитета
Семейство фактора некроза опухолей TNF лимфотоксины a и ß, Fas-лиганд и др. Провоспалительное действие, регуляция апоптоза и межклеточного взаимодействия иммунокомпетентных клеток
Семейство интерлейкина-6 Лиганды gp 130: IL-6, IL-11, IL31, онкостатин-M, кардиотропин-1, leukemia inhibitory factor, ciliary neurotrophic factor Провоспалительное и иммунорегуляторное действие
Хемокины CC, CXC (IL8), CXPC Регуляция хемотаксиса различных типов лейкоцитов
Семейство интерлейкина-10 IL-10, -19, -20, -22, -24, -26 Иммуносупрессивное действие
Семейство интерлейкина-12 IL-12, -23, -27 Регуляция дифференцировки Т-лимфоцитов хелперов
Цитокины Т-хелперных клонов и регулирующие функции лимфоцитов Т-хелперы 1-го типа: IL2, IL15, IL21, IFN-y Активация клеточного иммунитета
Т-хелперы 2-го типа: IL4, IL-5, IL-10, IL-13 Активация гуморального иммунитета, иммуномодулирующее действие
Лиганды у-цепи рецептора IL-2, IL-4, IL-13, IL-7 NSLFp IL9, IL15, IL-21 Стимуляция дифференцировки, пролиферации и функциональных свойств различных типов лимфоцитов, DC, 1МК-клеток, макрофагов и др.
Семейство интерлейкина-17 IL-17A, B, C, D, E, F Активация синтеза провоспалительных цитокинов
Суперсемейство фактора роста нервов, тромбоцитарного ростового фактора и трансформирующих ростовых факторов Семейство фактора роста нервов: NGF мозговой нейротрофический фактор Регуляция воспаления, ангиогенеза, функционирования нейронов, эмбрионального развития и регенерации тканей
Факторы роста из тромбоцитов (PDGF), ангио-генные ростовые факторы (VEGF)
Семейство TGF: TGF -ß, активины, ингибины, nodal, bone morphogenic proteins, mullerian inhibitory substance
Семейство эпидермального ростового фактора EGF TGF -a и др. Стимуляция пролиферации различных типов клеток
Семейство инсулиноподобных ростовых факторов ILGF -1, ILGF-11 Стимуляция пролиферации различных типов клеток
уровня ионов железа и повышение уровня ионов цинка. Ведь хорошо известно, что лишить бактериальную клетку ионов железа означает - снизить ее пролиферативный потенциал (на этом основано действие лактофер-рина). Увеличение уровня цинка необходимо для эффективной работы иммунной системы. Действие на кроветворную систему проявляется активацией гемопоэза за счет увеличения нейтрофильных гранулоцитов в очаге гнойного
воспаления. Влияние на систему свертывания крови выражено в усилении свертываемости, необходимой для остановки кровотечения и прямого блокирования патогена.
Таким образом, при развитии системного воспаления цитокины проявляют высокий спектр биологической активности и обеспечивают максимальную эффективность работы тех систем организма, которые требуются в данный момент. Они
осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами для вовлечения в регуляцию единой защитной реакции. Основные семейства цитокинов Интерфероны I типа Наиболее исследованная группа цитокинов - интерфероны I типа (IFN-a, ^-р, ^-ю), обладающие противовирусной и антипролиферативной активно-
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№ 9 • 2017
стью. Источниками являются макрофаги, Т-лимфоциты, группа специализированных лейкоцитов (плазмоцитоидных моноцитов), фибробласты [9]. Интерфероны могут ингибировать практически любую стадию вирусного цикла, включая проникновение в клетку вирусной частицы или нуклеиновой кислоты [16, 31, 34]. При некоторых вирусных инфекциях происходит не только прямое подавление репликации вируса, но и специфическая защита антигенпрезен-тирующих клеток. Защита макрофагов маргинальных зон лимфоидных фолликулов и дендритных клеток от вирусов предотвращает развитие фатального синдрома системного воспалительного ответа с высвобождением воспалительных цитокинов (1Р^а, "N,7 11-6). Роль 1Р^а/р в защите от бактерий, простейших, грибов менее изучена. Известно, что ^-а/р увеличивает активность макрофагов [29].
Продукция ^-а/р регулируется цитокинами 11.-4, 11-10, при этом IFN-а/p оказывают влияние на продукцию цитоки-нов ¡1,-12, 11-15, IFN-y. Интерфероны могут усиливать экспрессию друг друга по механизму позитивной обратной связи, что позволяет повысить иммунный ответ против тех вирусов, которые являются слабыми индукторами интерферона.
Семейство интерлейкина-1
Насчитывает более 10 гомологичных цитокинов. Название «¡И» было впервые дано макрофагальному лимфоцит-активирующему фактору, выполнявшему, как тогда считалось, роль посредника между различными типами лейкоцитов. В настоящее время под именем «И_-1» наиболее известны ¡На и ¡И р, обладающие практически одинаковой активностью. Различия обусловлены особенностями их продукции клетками. Если ¡На является, главным образом, медиатором местных защитных реакций, то И-1 р представляет собой секреторный цитокин, действующий на местном и системном уровне.
Основными источниками ¡1-1 являются моноциты, макрофаги, купферовские клетки в печени, клетки Лангерганса в эпидермисе и клетки микроглии [28]. В продукции ¡1-1 принимают участие до 90% моноцитов периферической крови человека и до 40-60% тканевых макрофагов.
Синтез начинается в ответ на внедрение микроорганизмов либо повреждение тканей и необходим для развития местного воспаления и острофазового ответа. Одна сравнительно небольшая молекула (18 кДа) стимулирует развитие целого комплекса защитных реакций организма, направленных на ограничение распространения инфекции, элиминацию
внедрившихся микроорганизмов и восстановление поврежденных тканей.
Системное действие IL-1 обусловлено активацией нейроэндокринной системы; перестройкой иммунопоэза и иммуности-муляцией; изменением синтеза острофазных белков в печени; изменением числа циркулирующих лейкоцитов, стимуляцией костномозгового кроветворения.
Одним из важных свойств IL-1 является пирогенность. Он имеет множество центральных эффектов, направленных на мобилизацию защитных сил и приводящих к изменению поведенческих реакций, индукции медленно-волнового сна, утрате аппетита. Цитокины семейства IL-1 обеспечивают «сигнал тревоги», означающий, что настало время включить все резервы и перестроить работу всех систем организма для борьбы с патогеном.
В плазме крови здоровых людей не удается обнаружить IL1. С возрастом продукция его понижается, являясь одной из причин снижения иммунитета [20]. При стрессовых ситуациях, тяжелой физической нагрузке, инфекционных и аутоиммунных заболеваниях отмечается его увеличение [2].
Провоспалительные цитокины семейства IL1 в норме активируют защитные реакции, но способны вызвать неконтролируемое развитие воспаления и повреждение тканей [19, 23, 27]. Клинические данные подтверждают, что в случае развития хронических воспалительных процессов генетически обусловленная повышенная продукция IL1 a/ß ведет к более выраженным симптомам воспаления и более тяжелому течению патологического процесса, то есть выполняет не защитную функцию, а участвует в патогенезе заболевания [1].
Фактор некроза опухоли
Более 100 лет назад врач William Coley предположил, что противоопухолевый ответ связан с иммунной системой. В 1985 году Lloyd Old открыл цитокин, названный tumor necrosis factor (TNF в дальнейшем TNF -а), который продуцировался в ответ на активацию иммунной системы, проявлял значительную цитотоксичность и вызывал некроз опухолей у мышей. Он был открыт как медиатор липополисахарида (LPS-эндотоксин, входящий в структуру оболочки грамотрицательных бактерий). Имеется две формы TNF: трансмембранная форма про-TNF (26 кДа) и зрелая секреторная форма (17 кДа). Про-TNF - предшественник зрелой формы TNF активной формы, проявляющей биологические эффекты. Персистентное увеличение TNF ассоциируется с развитием недостаточности многих органов и летальностью [37]. Экзогенное введение TNF вызывает шок, повреждение
тканей, которые физиологически, метаболически, гематологически и патологически не отличаются от синдрома септического шока [36], а нейтрализация его антителами предотвращает развитие септического шока. Он увеличивает фагоцитоз, осуществляет прямой киллинг бактерий совместно с IFN-y. Применяется TNF как противоопухолевый препарат и в туморицидных дозах обладает побочным токсическим действием.
Другой цитокин - лимфотоксин (LT), структурно и биологически связанный с TNF -а, продуцируется Т-лимфоцитами и В-лимфобластоидными клеточными линиями в ответ на активирующие стимулы, не продуцируется макрофагами и не се-кретируется в ответ на LPS. Он был открыт как цитолитический белок, играющий роль в клеточных реакциях гиперчувствительности замедленного действия.
В настоящее время известно несколько цитокинов, входящих в семейство фактора некроза опухоли (TNF). Семейство TNF сформировано на основании сходства в строении лигандов и их рецепторов, состоящих из трех нековалентно связанных одинаковых субъединиц, формирующих биологически активные молекулы. В то же время по биологическим свойствам в семейство включены цитокины с разными активностями. Например, TNF является одним из наиболее ярких провоспалительных цитокинов, Fas-лиганд вызывает апоптоз клеток-мишеней, а CD40-лиганд обеспечивает стимулирующий сигнал при межклеточном взаимодействии Т- и В-лимфоцитов.
Семейство интерлейкина-6
Интерлейкин-6 (lL-6) открыт как один из медиаторов межклеточного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов. Он синтезируется Т-лимфоцитами, моноцитами/ макрофагами, эндотелиальными и глад-комышечными клетками, фибробластами, кератиноцитами. Экспрессия гена IL6 происходит под влиянием попадающих в организм вирусов, бактерий и их продуктов, а также провоспалительных цитокинов. В норме отмечается минимальный уровень экспрессии гена и его практически не удается обнаружить в плазме крови.
Основными проявлениями биологической активности IL-6 в организме являются: активация пролиферации активированных антигеном В-лимфоцитов, усиление синтеза антител без избирательного действия на синтез отдельных классов иммуноглобулинов; активация пролиферации Т-лимфоцитов; активация острофазного ответа путем индукции синтеза в печени С-реактивного белка, сывороточного амилоида А и фибриногена, а также пирогенное действие [25]. По сравнению
с другими цитокинами IL-6 является главным активатором синтеза большинства острофазовых белков в печени, тогда как провоспалительные цитокины IL-1 и TNF стимулируют лишь синтез отдельных белков и действуют опосредованно через IL-6.
Возможно, IL6, кроме активатора защитных реакций, является регулятором развития иммунитета. Экспериментальные данные указывают на два его противоположных свойства, проявляющихся в зависимости от стадии или типа развития иммунопатологии. При хронических воспалительных процессах у животных он усиливает патологический процесс, проявляя провоспалительные свойства, что может быть связано с активацией функции Т-лимфоцитов и синтезом антител [41]. На моделях острого воспаления он проявляет иммунорегуляторные или антивоспалительные свойства, что объясняется его способностью переводить воспаление из острой фазы в хроническую и формированием мононуклеарных гранулем. Таким образом, IL6 может переключать развитие защитных реакций от первоначально развивающегося воспаления и реакций врожденного иммунитета на реакции приобретенного иммунитета [24].
В ряде исследований показано, что гиперпродукция IL-6 у человека ведет к патологии, связанной с развитием аутоиммунных и воспалительных процессов [22]. Увеличение его синтеза отмечено при миксоме сердца, у больных миеломной болезнью, ревматоидным артритом.
Семейство интерлейкина-10
Включает несколько структурно похожих полипептидов IL-10, IL-19, IL20, IL22, IL-24, IL26 [17]. Все они участвуют в регуляции воспаления, имеют свои особенности действия и экспрессии в различных клетках-продуцентах [32]. IL-10 синтезируется активированными CD4+ (клонами Th0, Th1, Th2) и CD8+ Т-лимфоцитами, активированными В-лимфоцитами и клетками В-клеточных лимфом, тучными клетками и активированными LPS моноцитами/макрофагами, причем синтез IL-10 подавляется IL4 [30]. IL10 является ингибитором клеточного иммунитета, подавляет продукцию провос-палительных цитокинов, предотвращает дифференцировку моноцитов в тканевые макрофаги и апоптоз, усиливает диффе-ренцировку В-клеток в плазматические клетки, продуцирующие IgM [10]. В комбинации с IL4 индуцирует IgG4 и ингибирует синтез IgE. Хотя IL-10 в ряде случаев ингибирует кооперацию Т- и В-клеток, в целом он усиливает функциональную активность В-лимфоцитов посредством активации Th2. Поэтому IL-10 нельзя считать полностью
иммуносупрессивным цитокином. Помимо В-лимфоцитов IL10 активирует NK-клетки, увеличивая их цитотоксичность, усиливает продукцию IL-2, TNF и IFN-y. У животных, искусственно лишенных гена IL10, наблюдается нормальное развитие лимфоцитов, не нарушается антителообразование, но отмечается анемия, задержка роста и выраженные симптомы энтероколита [26].
Регуляция гуморального
и клеточного иммунитета
Типы иммунного ответа связаны с преимущественным участием клонов Т-лимфоцитов хелперов 1-го (Th1) или 2-го типа (Th2), которые различаются продуцируемыми цитокинами и ролью в стимулировании развития иммунного ответа - по клеточному или гуморальному типу [12]. Активация Th1 (IL2, iFn-y) ведет к развитию клеточного типа ответа, тогда как синтез Th2 (IL4, IL10, IL-13) стимулирует преимущественно гуморальное звено иммунитета. У человека существуют Т-хелперные клоны, секретирующие одновременно IL2, IL4 и IFN-y.
В реакциях врожденного и приобретенного иммунитета активно участвует IL4. Являясь цитокином Th2, он регулирует аллергический тип воспаления и стимулирует преимущественно гуморальное звено специфического иммунитета. Эти функции иммунитета эволюционно сформировались для быстрого и мощного развития воспалительной реакции. IL-4 стимулирует пролиферацию активированных антигеном В-лимфоцитов и индуцирует синтез IgG- и IgE -антител. Кроме того, IL4 является ростовым фактором для базофилов, тучных клеток, эзинофилов и одним из основных негативных регуляторов развития реакций клеточного иммунитета, путем прямого подавления иммунологических реакций, вызываемых цитокинами Th1. Фактором дифференцировки Th2 служит сам IL-4, который в начале развит2ия аллергического воспаления может очень быстро продуцироваться базофилами и эзинофилами после связывания циркулирующих в организме IgE. Эти клетки содержат преформированный IL4 в гранулах, поэтому выброс IL4 после активации занимает несколько секунд [11, 18].
Нормальное функционирование иммунной системы строится на балансе Th1 и Th2, основанном на продукции ими регу-ляторных цитокинов. Хроническая несбалансированность активации Т-хелперных клонов приводит к развитию иммунопатологических состояний, связанных с проявлениями аллергии или аутоиммунитета.
Регуляция эмбрионального развития
На процессы адаптации к беременности оказывают влияние биологические факторы, прежде всего индивидуальные,
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№ 9 •2017
6
генетически закрепленные особенности нейрогуморальной регуляции.
Согласно современным представлениям, физиологическое течение беременности сопровождается формированием ци-токин-опосредованной иммуносупрессии, обусловленной изменением цитокинового баланса на уровне Т-хелперных клеток (Th). Установлено, что течение беременности ассоциировано с Th1/Th2, ^-переключением на местном и системном уровнях. Это приводит к смещению цитокинового баланса в сторону иммуносупрессорных цитокинов, которые ингибируют реакции клеточного иммунитета и стимулируют выработку антител, способных разрушать циркулирующие аллоантигены [14]. Физиологическое течение беременности обусловлено формированием иммунологической толерантности к аллоан-тигенам плода, выраженной супрессорной активности сыворотки крови и доминированием ТЬ2-цитокинов. Начальный период после оплодотворения характеризуется временной воспалительной реакцией эндометрия с повышением экспрессии провоспалительных цитокинов IL1, IL6, TNF -а [15]. Данная реакция, с одной стороны, является необходимой для успешного прикрепления и имплантации бластоцисты, поскольку блокада рецепторов этих цитокинов на материнском уровне предотвращала в эксперименте имплантацию зародыша [13]. С другой стороны, чрезмерное повышение уровня провоспалительных цитокинов может приводить к тромбозам и ишемическим некрозам в плаценте.
Достижение эмбрионом стадии бла-стоцисты предполагает важнейший этап имплантации в эндометрий матки и дальнейшее формирование плаценты, обеспечивающей питание, защиту, развитие плода и вынашивание беременности. Цитокины, синтезируемые клетками плаценты, участвуют в регуляции нормального развития иммунологически чужеродного плода, формировании врожденного и приобретенного иммунитета для защиты его от инфекций. На ранних стадиях развития защита плода осуществляется за счет механизмов врожденного иммунитета. На более поздних стадиях и после рождения происходит формирование и развитие системы специфического иммунитета, и защита строится с участием обоих механизмов.
Считается, что у человека клетки плаценты синтезируют в основном Th2-цитокины. Это ведет к преобладанию гуморального иммунитета, снижению активации клеточного иммунитета и распознаванию Т-лимфоцитами антигенов трофобласта. Однако последние исследования показали, что спектр цитокинов, синтезируемый клетками трофобласта, представлен более
широким набором медиаторов. Децидуаль-ные макрофаги спонтанно синтезируют значительные количества TNF и IL10. Уже в первом триместре беременности в плаценте обнаружена экспрессия генов IL-2, IL-4, IL-10, IFN-y, то есть цитокины Т-хелперов 1-го и 2-го типов [39]. Таким образом, клетки плаценты синтезируют не только иммунорегуляторные цитокины обоих типов, но и провоспалительные цитокины. Видимо, это необходимо для оптимального формирования уникальной цитокиновой сети, обеспечивающей не только регуляцию иммунитета, выгодную для выживания плода, но и защиту эмбриона от патогенов. В последние годы также появились данные о контроле иммунного ответа против антигенов плода с участием CD4+ CD25+ Трег-лимфоцитов, негативно регулирующих иммунную систему за счет синтеза IL10 [8].
В норме при развитии физиологической беременности цитокины регулируют наступление родовой деятельности. Началу родов предшествует инфильтрация плаценты и окружающих материнских тканей различными типами лейкоцитов (тучные клетки, гранулоциты, макрофаги) даже при отсутствии инфекции. В результате активации эти клетки, а также резидентные клетки плаценты начинают активно синтезировать провоспали-тельные цитокины семейства LI, IL6, IL8 и TNF [33]. Все перечисленные цитокины активируют синтез простагландинов Е2 и F стимулирующих сокращение мускулатуры матки. Кроме того, IL1 ß и IL6 вызывают усиление синтеза рецепторов окситоцина в миометрии. Недостаток продукции IL10 может быть причиной раннего наступления родов из-за отсутствия необходимого контроля за продукцией про-воспалительных цитокинов [35].
Преждевременные роды ассоциированы с высоким уровнем провоспалительных цито-кинов, однако причиной их увеличения могут быть и инфекции. Внутриматочные инфекции вызывают воспаление, затрагивающее амнион и амниотическую жидкость. Почти у половины обследованных женщин с преждевременными родами в амниотической жидкости обнаружены повышенные уровни IL1, IL6, IL8, коррелирующие с клинической картиной и микробной колонизацией [21]. Механизм развития преждевременных родов представляется одинаковым для большинства типов микроорганизмов. Первый этап связан с проникновением патогена в матку в силу несостоятельности защитных механизмов, в норме контролирующих этот процесс. Развитие местной воспалительной реакции сопровождается синтезом цитокинов, которые, в свою очередь, индуцируют синтез проста-гландина Е2, вызывающего сокращение мускулатуры матки и преждевременные роды.
Тем не менее, очень часто преждевременные роды возникают без видимых причин, в том числе без проявления инфекционной патологии. Это может быть связано с генетическими факторами, среди которых имеет значение функциональный полиморфизм генов провоспалительных цитокинов (TNF IL 1 ß, IL6), обусловливающий индивидуальные колебания уровней их синтеза [38].
Многочисленные исследования показывают, что состояние плода и здоровье новорожденного во многом определяются характером течения гестационного процесса и состоянием иммунной системы женщины во время беременности. При повышении уровня провоспалительных цитокинов в организме матери и в плацентарной ткани отмечается их увеличение в пуповинной крови. В литературе имеются сведения о возможном переходе цитокинов через плаценту и проникновении в феталь-ную циркуляцию и наоборот. Выявлено, что при развитии гестозов у матерей их младенцы наряду с поражением ЦНС имеют выраженный дисбаланс продукции провоспалительных цитокинов [4].
Нарушение адекватной перестройки цитокинового баланса может быть причиной осложненного течения беременности, в том числе гестоза. Роль иммунной системы, стресса, неспецифической реакции напряжения с характерным изменением цитокинового баланса позволило объяснить его развитие как проявление иммунной дезадаптации [5]. Выявление гестоза чаще у первородящих женщин подтверждает особую роль адаптационных, компенсаторных механизмов в развитии данной патологии: организм, не знакомый с программой беременности, хуже к ней адаптируется.
Исследования особенностей течения беременности при гестозах подтверждают нарушение баланса цитокинов, характерного для физиологической беременности [7]. Вместе с тем, рядом авторов показано, что течение гестоза может быть сопряжено как с увеличением ТЬ^цитокинов, так и повышенной продукцией Т112-цитокинов, а также с одновременным возрастанием уровня Т| и Th2 [3, 33]. При этом оценка супрессорной акти2вности сыворотки крови и соотношение отдельных Т^Я^-цитокинов указывают на снижение содержания цитокинов с супрес-сорной активностью при развитии гестоза.
Особенности иммунных реакций организма не имеют специфического характера, но изменения показателей, выявленные в динамике, могут свидетельствовать о возможных тенденциях. Выявленные изменения цитокинового баланса при беременности могут использоваться
в качестве дополнительного метода для оценки характера ее течения.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Верлан Н.В. // Цитокины и воспаление. - 2016. -Т.15, №1. - С.12-21.
2. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. -СПб, 2008. - С.383-534.
3. Левкович М.А. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - №3. - С.37-40.
4. Радаева O.A., Симбирцев А.С. // Цитокины и воспаление. - 2014. - Т.13, №3. - С.31-37.
5. Сарапульцев П.А., Сарапульцев А.П. // Цитокины и воспаление. - 2014. - Т.13, №4. - С.5-10.
6. Сенников С.В., Лопатникова Ю.А., Киреев Ф.Д. // Цитокины и воспаление. - 2015. - Т.14, №2. - С.12-21.
7. Щербаков В.И., Рябиченко Т.И., Скосырева ГА. // Цитокины и воспаление. - 2015. - Т.14, №3. - С.95-98.
8. Aluvihare V, Kaliikourdis M, Beiz A. // Nat. Immunol. - 2004. - Vol.5. - P.266-271.
9. Asseiin-Paturel C, Boonstia A, Dalod M, et al. // Nat. Immunol. - 2001. - Vol.2. - P.1144-1150.
10. Banchereau J., Paczesny S, Blanco P., et al. // Ann. N. Y Acad. Sci. - 2003. - Vol.987. - P.180-187.
11. Bandeira-Melo S, Weiler P. // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. - 2005. - Vol.100, Suppl.1. - P.73-78.
12. Caput D, Laurent P., Kaghad M, et al. // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol.271. - P.16981-16986.
13. Choudhury S, Knapp L. // Hum. Reprod. Update. -
2001. - Vol.7, Suppl.2. - P.113-134.
14. Coulam C. // Biol. Med. - 2000. - Vol.4, Suppl.1. -P.19-29.
15. Das C, Kumar V., Gupta S, et al. // J. Reprod. Immunol. - 2001. - Vol.53. - P.257-268.
16. Deonarain R, AlcamiA, AlexiouM, Dallman M.J. // Virol. - 2000. - Vol.74. - P.3404-3409.
17. Dumoutier L, Renauld J. // Eur. Cytokine Netw. -
2002. - Vol.13. - P.5-15.
18. Gibbs B. // Clin. Exp. Med. - 2005. - Vol.5. - P.43-49.
19. Goldring S. // Rheumatology. - 2003. - Vol.42, Suppl.2. - P.111-116.
20. Gon Y, Hashimoto S, Hayashi S, et al. // Clin. Exp. Immunol. - 1996. - Vol.106. -P.120-126.
21. Hagberg H, Mallard C, Jacobsson B. // BJOG. -2005. - Vol.112. - P.16-18.
22. Ishihaa K, Hirano T // Cytokine Growth Factor Rev. - 2002. - Vol.13. - P.357-368.
23. Jindal S, Agarwal R. // Curr. Opin. Pulm. Med. -2005. - Vol.11. - P.238-446.
24. Jones S. // J. Immunol. - 2005. - Vol.175. -P.3463-3468.
25. Kishimoto T. // Arthritis Res. Ther. - 2006. - Vol.8, Suppl.2. - P.2-14.
26. Kühn R, Lohler J, Rennick D, et al. // Cell. -1993. - Vol.75. - P.263-274.
27. Loos B, John R, Laine M. // J. Clin. Periodontol. -
2005. - Vol.32, Suppl.6. - P.159-179.
28. Lord P., Wilmoth L, Mizel S, McCall C // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol.87. - P.1312-1321.
29. Mattner J, Schindler H, Diefenbach A,, et al. // Eur. J. Immunol. - 2000. - Vol.30. - P.2257-2267.
30. Moore K, de Waal Malefit R, Coffman RL // Ann. Rev. Immunol. - 2001. - Vol.19. - P.683-765.
31. Mrkic B, Odermatt B, Klein M.A., et al. // J. Virol. -2000. - Vol.74. - P.1364-1372.
32. Nagalakshmi M, Murphy E, McClanahan T., de Waal Malefyt R. // Int. Immunopharmacol. - 2004. -Vol.4. - P.577-592.
33. Osman I, Young A, Ledingham M, et al. // Mol. Hum. Reprod. - 2003. - Vol.9. - P.41-45.
34. Ryman K.D., Klimstra W.B., Nguyen K.B., et al. // J. Virol. - 2000. - Vol.74. - P.3366-3378.
35. Satto S. // J. Reprod. Immunol. - 2000. - Vol.47. -P.87-103.
36. Tracey K, Cerami A. // Ann. Rev. Med. - 1994. -Vol.45. - P.491-503.
37. Van der Poll Т., Lowry S.E. // Shock. - 1995. -Vol.3. - P.1-12.
38. VarnerM, Espln M. // BJOG. - 2005. - Vol.112. - P.28-31.
39. Von Rango U, Classen-Linke I, Raven G, et al. // Fert. Ster. - 2003. - Vol.79. - P.1176-1186.
40. Wilson A, Trumpp A. // Nat. Rev. Immunol. -
2006. - Vol.6. - P.93-106.
41. Yamamoto M, Yoshizaki K, Kishimoto T., Ito H. // J. Immunol. - 2000. - Vol.164. - P.4878-4882.
Поступила 15.05.2017 г.
