CC BY
16УДК 616.72-002.77:612.176:616-08
Соболева Е. М.
СОСТОЯНИЕ ГОРМОНАЛЬНОГО КОМПОНЕНТА СТРЕСС-РЕАЛИЗУЮЩЕЙ И СТРЕСС-ЛИМИТИРУЮЩЕЙ СИСТЕМ У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА САНАТОРНО-КУРОРТНОМ ЭТАПЕ
РЕАБИЛИТАЦИИ
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», Медицинская академия имени С. И. Георгиевского,
г. Симферополь
Soboleva E. M.
STATE OF HORMONAL COMPONENT OF STRESS-REALIZING AND STRESS-LIMITING SYSTEM IN CHILDREN WITH JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS AT THE SANATORIUM STAGE OF REHABILITATION
V. I. Vernadsky Crimean Federal University, Medical Academy named after S. I. Georgievsky
РЕЗЮМЕ
Цель исследования: изучить состояние гормонального компонента стресс-реализующей (АКТГ, кортизол) и стресс-лимитирующей (мелатонин) систем у больных с ювенильным ревматоидным артритом на санаторно-курортном этапе реабилитации. Материалы и методы исследования. На базе санатория «Здравница» (г. Евпатория) нами было обследовано 95 детей в возрасте 4—16 лет, страдающих ЮРА.
Методом твердофазного иммуноферментного анализа в сыворотке крови определяли количественную концентрацию кортизола и адренокортикотропного гормона (АКТГ). О содержании в организме мелатонина судили по концентрации его основного метаболита 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в моче. Обследование во всех группах детей проводилось в весенне-летний период (с апреля по июль) с целью исключения сезонных колебаний уровня данного гормона.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием методов непараметрической статистики при помощи компьютерного пакета обработки данных Statistica v 6. Для оценки степени взаимосвязей проводился корреляционный анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции Спирмена (r). Результаты
Проведенное исследование выявило, что у пациентов с ЮРА секреция АКТГ достоверно ниже, чем у здоровых сверстников. В то же время уровень кортизола был в 2,5 раза выше по сравнению с детьми КГ. Наиболее низкие показатели уровня АКТГ были выявлены у пациентов со 2-й степенью активности и длительностью заболевания более 3-х лет. Что касается исходно повышенного уровня кортизола, было выявлено его снижение при суставно-висцеральной форме ЮРА и длительности заболевания более 6 лет. Отсутствие корреляционной связи между АКГ и кортизолом свидетельствует о нарушении внутреннего механизма регуляции активности стресс-реализующей системы.
У детей с ЮРА суточное содержание мелатонина было достоверно (р<0,001) ниже, по сравнению с КГ. Также отмечалась инверсия ритма его секреции за счёт повышения дневного (210,04±12,45 нг/мл; р<0,001) и снижения ночного уровня (21,31±2,07 нг/мл; р<0,001). Данные изменения были наиболее выражены при суставно-висцеральной форме заболевания 2-ой степени активности и длительности патологического процесса более 6-ти лет.
Проведенный корреляционный анализ исследуемых параметров у пациентов с ЮРА выявил наличие отрицательных связей между ночным уровнем мелатонина и степенью активности (r=-0,363; p<0,05) и длительностью утренней скованности (r=-0,347; p<0,05); между суточным (r=-0,502; p<0,01), дневным (r=-0,484; p<0,01) уровнем мелатонина и давностью заболевания. Заключение
1. У больных ЮРА выявлены особенности функционирования стресс-реализующей системы, характеризующиеся разнонаправленными изменениями показателей основных «стрессорных» гормонов (АКТГ, кортизол), что свидетельствует о нейроэндокрин-ной дезинтеграции и повышенной стресс-реактивности.
2. Установлено, что у пациентов с ЮРА имеют место снижение количественной продукции и инверсия ритма секреции мелатонина, свидетельствующие о дисбалансе стресс-лимитирующей системы и формировании внутреннего дисинхроноза.
3. Выявлено нарушение внутреннего механизма ограничения активности стресс-реализующей системы, осуществляемого по принципу обратной связи в системе гипофиз-надпочечники, а также снижение функциональных возможностей стресс-лимитирующей системы, что приводит к несостоятельности внешнего механизма ограничения стресс-реакции у больных ЮРА.
Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, дети, гормоны
SUMMARY
The purpose of research — to study the state of the hormonal component of stress-realizing (ACTH, Cortisol) and stress-limiting (melatonin) systems in patients with juvenile rheumatoid arthritis at the sanatorium stage of rehabilitation.
Material and methods. At the sanatorium stage of rehabilitation we were examined 95 children aged 4—16 years suffering from the JRA. The quantitative concentration of cortisol and adrenocorticotropic hormone (ACTH) was determined by solid-phase enzyme-linked immu-nosorbent assay in serum. The content of melatonin in the body was judged by the concentration of its main metabolite 6-sulfatoxymela-tonin (6-COMT) in the urine. The examination in all groups of children was carried out in the spring-summer period (from April to July), in order to exclude seasonal fluctuations in the level of this hormone. Statistical processing of data was carried out using nonparametric statistics using a computer package of data processing Statistica v 6. To evaluate the degree of correlation, a correlation analysis was performed with calculation of the Spearman correlation coefficients (r). Results. The study revealed that ACTH secretion is significantly lower in patients with JRA than in healthy peers. At the same time, the level of cortisol was 2.5 times higher in comparison with children of CH. The lowest levels of ACTH were found in patients with a second degree of activity and duration of the disease for more than 3 years.
As for the initially elevated Cortisol level, its decrease was revealed in the joint-visceral form of JRA and the duration of the disease for more than 6 years. The lack of correlation between ACG and Cortisol indicates a violation of the internal mechanism of regulation of the activity of the stress-realizing system. In children with JRA, the daily content of melatonin was significantly (p <0.001) lower, compared with CH. There was also an inversion of the rhythm of its secretion, due to an increase in the daytime (210.04 ± 12.45 ng / ml, p <0.001) and a decrease in the nighttime level (21.31 ± 2.07 ng / ml, p <0.001). Were most pronounced in the joint-visceral form of the disease, the second degree of activity and the duration of the pathological process for more than 6 years. The correlation analysis of the parameters studied in patients with JRA revealed a negative relationship between the nocturnal melatonin level and the degree of activity (r = -0.363; p <0.05) and the duration of morning stiffness (r = -0.347; p <0.05); Between daily (r = -0.502, p <0.01), daytime (r = -0.484, p <0.01) levels of melatonin and the duration of the disease.
Conclusion. 1. The peculiarities of the functioning of the stress-realizing system, characterized by multidirectional changes in the indices of the main "stressor" hormones (ACTH, cortisol), are revealed in JRA patients, which indicates neuroendocrine disintegration and stress reactivity increased.
2. It has been established that in patients with JRA there is a decrease in quantitative production and an inversion of the rhythm of melatonin secretion, which indicate an imbalance in the stress-limiting system and the formation of internal disinchronosis.
3. Violation of the internal mechanism of restriction of activity of the stress-realizing system, carried out on the principle of feedback in the pituitary-adrenal system, as well as a decrease in the functionality of the stress-limiting system, is revealed, which leads to the failure of the external mechanism for limiting the stress response in patients with JRA.
Key words: juvenile rheumatoid arthritis, children, bone tissue, hormones
Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) - одно из наиболее частых и инвалидизирующих ревматических заболеваний у детей. В последние годы достигнут значительный прогресс в понимании патогенеза данного заболевания. Он связан, главным образом, с выяснением ряда важных патогенетических звеньев аутоиммунного процесса [1, 2, 3, 4, 5, 6]. Большое внимание уделяется изучению роли гормонов при ревматических заболеваниях в связи с их значимостью в регуляции иммуногенеза [7, 8]. Раскрытие закономерностей функционирования гормональной системы при ЮРА позволит объяснить механизмы возникновения некоторых симптомов и синдромов, выявить факторы, поддерживающие и усугубляющие течение патологического процесса.
В последнее время отмечается увеличение числа больных ЮРА (по данным Минздрава РФ, на 23,9% за последние 5 лет) [9, 10, 11, 12], что может быть обусловлено недостаточной адаптацией ребенка к длительному воздействию эндо- и экзогенных стрессогенных факторов, особое значение среди которых приобретают психологические стрессы, изменения биосферы, увеличение уровня антропогенного загрязнения ксенобиотиками. Стресс является необходимым моментом процесса адаптации. В зависимости от изменений длительности во времени и силы стресса адаптивные эффекты стресс-реакции могут переходить в повреждающие и превращаться в общее звено патогенеза различных заболеваний, в том числе и ЮРА [13, 14]. Устойчивость к стрессорным повреждениям определяется соотношением активности стресс-реализующей и стресс-лимитирующей систем, которое формируется как на основании генетических особенностей организма, так и в процессе жизнедеятельности под влиянием различных факторов.
У больных ЮРА наблюдается четко выраженная суточная периодичность клинических проявлений. Боль и припухлость в суставах более выражены в ранние утренние часы, а симптом «утренней скованности» является важным диагностическим критерием заболевания. Эти факты дают основание предпо-
лагать, что в формировании симптомов заболевания играет роль изменение активности эпифиза и нарушение продукции его основного гормона-мелатони-на, являющегося стресс-лимитирующим фактором (Погожева Е. Ю., 2008). Мелатонин участвует в регуляции деятельности центральной и вегетативной нервной систем, эндокринных органов и иммунной системы, а также способен осуществлять защиту от стресса на центральном и периферическом уровне [15, 16]. В норме функциональная активность эпифиза находится в противофазе с деятельностью гипофиза. Такое чередование деятельности двух нейроэндокринных образований мозга обеспечивает циркадианное ритмичное функционирование не только желез внутренней секреции и организма в целом, но и определенную стрессоустойчивость. Работы, касающиеся роли мелатонина в формировании и прогрессировании ЮРА, единичны, а результаты их порой неоднозначны [17, 18]. Поэтому исследования, направленные на выяснение данного аспекта, остаются актуальными и перспективными.
Цель исследования: изучить состояние гормонального компонента стресс-реализующей (АКТГ, кортизол) и стресс-лимитирующей (мелатонин) систем у больных с ювенильным ревматоидным артритом на санаторно-курортном этапе реабилитации.
Материалы и методы исследования
На базе ГУДССКС «Здравница» (г. Евпатория) нами было обследовано 95 детей в возрасте 4-16 лет, страдающих ЮРА, из них 82 имели преимущественно суставную форму и 13 - суставно-вис-церальную; 19 пациентов имели среднюю степень активности воспалительного процесса (2 степень), 50 - низкую активность (1 степень) и 26 детей находились в стадии ремиссии. По длительности ЮРА больные распределились следующим образом: у 32 детей давность болезни составила до 3 лет, у 25 больных - от 3 до 6 лет, 38 пациентов - более 6 лет.
Исследование показателей гормонального статуса проводилось при поступлении на санаторно-курортный этап реабилитации (на 5-6 день).
Методом твердофазного иммуноферментного анализа в сыворотке крови определяли количественную концентрацию кортизола и адренокортикотроп-ного гормона (АКТГ). О содержании в организме мелатонина судили по концентрации его основного метаболита 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в моче. Собиралась дневная (Мд) (с 8.00 до 20.00) и ночная (Мн) (с 20.00 до 8.00) порции мочи, которые затем помещались в пластиковые контейнеры (10 мл) и хранились в холодильнике при температуре -20 °С. В последующем, методом иммунофермент-ного анализа, определялось количество 6-СОМТ в каждой из проб. Обследование во всех группах детей проводилось в весенне-летний период (с апреля по июль) с целью исключения сезонных колебаний уровня данного гормона.
Статистическая обработка данных проводилась с
Показатели гормонов гинофизарио-иа
использованием методов непараметрической статистики при помощи компьютерного пакета обработки данных Statistica v 6. Определялись основные статистические характеристики: среднее, ошибка среднего и стандартное отклонение. Проверка гипотез о равенстве двух средних производилась с использованием парного критерия Вилкоксона и U-теста Манна-Уитни. Для оценки степени взаимосвязей проводился корреляционный анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции Спирмена (r).
Результаты исследований
Оценка состояния гормональных компонентов стресс-реализующей и стресс-лимитирующей систем показала, что у больных ЮРА отмечаются изменения в стресс-реализующей системе организма (табл. 1).
Таблица 1
очечниковой системы у больных ЮРА
АКТГ, пг/мл Кортизол, нмоль/л
Здоровые,n=21 41,10±18,93 250,59±22,89
Больные ЮРА, n=95 21,38±1,55 р<0,05 661,94±19,10 р<0,01
Клиническая форма ЮРА
Суставная форма, n=71 21,24±1,75 р<0,05 697,41±21,32 р<0,01
Суставно-висцеральная форма, n=24 21,80±3,39 р>0,05 557,0±34,20 р<0,05
Активность
Ремиссия, n=26 26,27±3,85 р<0,05 696,12±39,64 р<0,01
1 степень, n=52 21,45±1,83 р<0,05 653,06±22,43 р<0,01
2 степень, n=17 13,70±2,30 р>0,05 636,82±56,10 р<0,01
Длительность заболевания
1-3 года, n=35 24,78±2,63 р<0,05 730,09±25,63 р<0,01
3-6 лет, n=25 19,35±2,97 р>0,05 724,48±29,77 р<0,01
Более 6 лет, n=35 19,43±2,48 р<0,05 549,11±32,26 р<0,01
Примечание: p - достоверность различия показателей в сравнении с КГ.
Секреция АКТГ была снижена и составляла 21,38±1,55 пг/мл, (р<0,05), что в 2 раза ниже, чем у детей КГ (41,10±18,93 пг/мл). В то же время выявлено статистически значимое повышение уровня кор-тизола (661,94±19,10 нмоль/л, р<0,001), что практически в 2,5 раза выше по сравнению со здоровыми детьми (250,59±22,89 нмоль/л). Наиболее низкие показатели уровня АКТГ были выявлены у пациентов со 2-й степенью активности и длительностью заболевания более 3-х лет. Что касается исходно повышенного уровня кортизола, было выявлено его снижение при суставно-висцеральной форме ЮРА и длительности заболевания более 6 лет.
Корреляционный анализ не выявил достоверных связей между уровнем АКТГ и кортизолом, что свидетельствует о нарушении внутреннего механизма регуляции активности стресс-реализующей системы (у здоровых детей данные показатели были связаны обратной корреляционной связью (r=-0,385;
р<0,05)).
Исследование уровня 6-СОМТ, содержание которого позволяет косвенно судить о продукции мела-тонина эпифизом, показало, что у детей с ЮРА его суточное содержание было достоверно (р<0,001) ниже по сравнению с КГ. Также отмечалась инверсия ритма его секреции за счёт повышения дневного (210,04±12,45 нг/мл; р<0,001) и снижения ночного уровня (21,31±2,07 нг/мл; р<0,001) (табл. 2).
Данные изменения были наиболее выражены при суставно-висцеральной форме заболевания 2-й степени активности и длительности патологического процесса более 6-ти лет.
Исследование уровня мелатонина у детей КГ показало, что его секреция подчиняется циркадианной ритмике (с максимальными значениями в ночные, и минимальными - в дневные часы), а также то, что функциональная активность эпифиза находится в противофазе с деятельностью гипофиза. Данный
Примечание: р - достоверность различия показателей в сравнении с КГ.
Таблица 2
Общий уровень и суточное распределение концентрации мелатонина у больных ЮРА
Показатели Мелатонин (6-СОМТ), нг/мл-сутки Мелатонин (6-СОМТ), нг/мл-день Мелатонин (6-СОМТ), нг/мл-ночь
Здоровые, п=10 447,17±5,67 30,77±2,78 416,4±3,96
Больные ЮРА, п=40 231,35±13,34 р<0,001 210,04±12,45 р<0,001 21,31±2,07 р<0,001
Клиническая форма ЮРА
Суставная форма, п=25 247,42±17,03 р<0,001 224,76±15,56 р<0,001 22,66±2,91 р<0,001
Суставно-висцераль-ная, п=15 204,57±20,28 р<0,001 185,50±19,78 р<0,001 19,07±2,66 р<0,001
Активность
Ремиссия, п=14 264,96±23,66 р<0,001 238,68±21,40 р<0,01 26,29±4,44 р<0,001
1 степень, п=17 215,62±20,84 р<0,001 194,12±19,92 р<0,001 21,50±2,65 р<0,001
2 степень, п=9 208,78±21,41 р<0,001 195,56±21,41 р<0,001 13,22±1,87 р<0,001
Длительность заболевания
1-3 года, п=15 270,20±20,31 р<0,001 244,93±17,92 р<0,001 25,27±4,36 р<0,001
3-6 лет, п=13 242,54±18,31 р<0,001 222,35±16,80 р<0,001 20,19±3,14 р<0,001
Более 6 лет, п=12 170,67±23,08 р<0,001 153,08±23,25 р<0,001 17,58±2,39 р<0,001
факт был подтвержден результатами корреляционного анализа. Выявлены достоверные обратные корреляции между содержанием АКТГ, с одной стороны, и суточной (г=-0,635; р<0,05) концентрацией мелатонина - с другой. Содержание кортизо-ла прямо коррелировало с суточной концентрацией мелатонина (г=0,698; р<0,05). Таким образом, подтверждается существование двух механизмов регулирования активности стресс-системы организма. Первый механизм (внутренней регуляции) состоит в том, что ограничение активности гипофизарно-надпочечниковой оси (стресс-реализующая система) подчиняется принципу обратной связи. Второй механизм (внешней регуляции) контролируется основным гормоном стресс-лимитирующей системы - мелатонином, и состоит в том, что модулирующее влияние данного гормона проявляется в антагонизме действия, в отношении гипофизарной продукции АКТГ, и синергизме - в отношении продукции кортизола надпочечниками.
Проведенный корреляционный анализ исследуемых параметров у пациентов с ЮРА выявил наличие отрицательных связей между ночным уровнем мелатонина и степенью активности (г=-0,363; р<0,05) и длительностью утренней скованности (г=-0,347; р<0,05); между суточным (г=-0,502; р<0,01), дневным (г=-0,484; р<0,01) уровнем мелатонина и
давностью заболевания.
Вероятно, нарушение количественной продукции и ритма секреции мелатонина является пусковым моментом, приводящим на начальных этапах к возникновению десинхроноза, за которым следует возникновение органической патологии.
Выводы
1. У больных ЮРА выявлены особенности функционирования стресс-реализующей системы, характеризующиеся разнонаправленными изменениями показателей основных «стрессорных» гормонов (АКТГ, кортизол), что свидетельствует о нейроэн-докринной дезинтеграции и повышенной стресс-реактивности.
2. Установлено, что у пациентов с ЮРА имеет место снижение количественной продукции и инверсия ритма секреции мелатонина, свидетельствующие о дисбалансе стресс-лимитирующей системы и формировании внутреннего десинхроноза.
3. Выявлено нарушение внутреннего механизма ограничения активности стресс-реализующей системы, осуществляемого по принципу обратной связи в системе гипофиз-надпочечники, а также снижение функциональных возможностей стресс-лимитирующей системы, что приводит к несостоятельности внешнего механизма ограничения стресс-реакции у больных ЮРА.
Литература/ References
1. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. Руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников. / Под ред. Баранова А. А., Алексеевой Е. И., Литвицкого П. Ф. - М.: ВЕДИ; 2007. [Yuvenil'nyj revmatoidnyj artrit: ehtiologiya, patogenez, klinika, algoritmy diagnostiki i lecheniya. Rukovodstvo dlya vrachej, prepodavatelej, nauchnykh sotrudnikov. Ed by Baranov А. А., Alekseeva E. I., Litvitskij P. F. Moscow.: VEDI; 2007. (in Russ.)]
2. Павлишин Г. А., Ковальчук Т. А. Сучасш уявлення про етюпатогенез ювенiльного ревматощного артриту. // Вкник наукових дослiджень. - 2012. -Т. 2 - № 67. - С. 7-12. [Pavlishin G. A., Kovalchuk T. A. Suchasni uyavlennya pro etiopatogenez yuvenil'nogo revmatoidnogo artritu. Visnik naukovikh doslidzhen'. 2012;2 (67): 7-12. (in Russ.)]
3. Новиков А. А., Александрова Е. Н., Диатропова М. А. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 2 - С. 71-82 [Novikov А. А., Aleksandrova E. N., Diatropova M. А. Rol' tsitokinov v patogeneze revmatoidnogo artrita. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2010; 2:71-82 (in Russ.)]
4. McInnes I., Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol 2007;7(6):429—42
5. Попкова Т. В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Интерлейкин 6 и сердечно-сосудистая патология при ревматоидном артрите. // Научно-практическая ревматология. - 2011. -№ 4 - С. 64-72 [Popkova T. V., Novikova D. S., Nasonov E. L. Interlejkin 6 i serdechno-sosudistaya patologiya pri revmatoidnom artrite. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2011; 4: 64-72 (in Russ.)]
6. Федоров Е. С., Салугина С. О., Кузьмина Н. Н. Роль цито-киновой сети в регуляции воспаления при различных вариантах ювенильного артрита. // Научно-практическая ревматология. - 2009. - Т. 47. - № 3 - С. 74-89. [Fedorov E. S., Salugina S. O., Kuz'mina N. N. Rol' tsitokinovoj seti v regulyatsii vospaleniya pri razlichnykh variantakh yuvenil'nogo artrita. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2009;47(3):74-89. (in Russ.)]
7. Богатова Н. В., Каладзе Н. Н. Содержание кортизола и адренокортикотропного гормона в плазме крови больных ювенильным ревматоидным артритом. //Таврический медико-биологический вестник. - 2005. - Т. 8. - № 2 - С. 5052 [Bogatova N. V., Kaladze N. N. Soderzhanie kortizola i adrenokortikotropnogo gormona v plazme krovi bol'nykh yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Tavricheskij mediko-biologicheskij vestnik. 2005; 8 (2):50-52. (in Russ.)]
8. Скоромная Н. Н. Гормональные изменения у больных юве-нильным ревматоидным артритом. // Таврический медико-биологический вестник. - 2009. - Т. 12. - № 1 - С. 96-98 [Skoromnaya N. N. Gormonal'nye izmeneniya u bol'nykh yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Tavricheskij mediko-biologicheskij vestnik. 2009; 12 (1):96-98. (in Russ.)]
9. Воробьев П. А., Алексеева Е. И., Безмельницына Л. Ю. и др. Изучение эпидемиологии, лекарственной терапии и функционального статуса пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в России. // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. - 2011. - № 4 - С. 74—77. [Vorob'ev P. А., Alekseeva E. I., Bezmel'nitsyna L. Y. i dr. Izuchenie ehpidemiologii, lekarstvennoj terapii i funktsional'nogo statusa patsientov s yuvenil'nym revmatoidnym artritom v Rossii. Klinicheskaya farmakologiya i farmakoehkonomika. 2011; (4): 74-77. (in Russ.)]
10. Эпидемиология артритов среди подростков. Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. /Под ред. акад. РАМН, проф. А. Б. Зборовского. - М.; 2008. [Ehpidemiologiya artritov sredi podrostkov. Aktual'nye problemy sovremennoj revmatologii. Sbornik nauchnykh rabot. Ed by prof. А. B. Zborovsky. Moscow; 2008. (in Russ.)]
11. Andersson G. B. Epidemiology of rhematic disease in children / G.B. Andersson // Zur Zeitschrifi fur Rhematologie. 2000. — Bd. 59: Abstracts des 29 Kongresse der Deutschen Gesellschaft fur Rheumatologie. — S. 3.
12. Epidemiology of juvenile spondyloarthropathies in Spanish hospital / M. C. Castro —Villegas, R. Roldan, V. C. Perez et al. // EULAR-2004
13. Karasek et al., Melatonin in humans. J. Physiol Pharmacol. 2006; 57(5): 19-39
14. Каладзе Н. Н., Соболева Е. М., Скоромная Н. Н. Итоги и перспективы изучения физиологических, патогенетических и фармакологических эффектов мелатонина. // Здоровье ребенка. - 2010. - Т. 2. - № 23 - С. 156-167. [Kaladze N. N., Soboleva E. M., Skoromnaya N. N. Itogi i perspektivy izucheniya fiziologicheskikh, patogeneticheskikh i farmakologicheskikh ehffektov melatonina. Zdorov'e rebenka. 2010; 2(23): 156-167. (in Russ.)]
15. Арушанян Э. Б., Бейер Э. В. Иммунотропные свойства эпифизарного мелатонина. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - Т. 65. - № 5 - С. 73-80. [Arushanyan E. B., Bejer E. V. Immunotropnye svojstva ehpifizarnogo melatonina. Ehksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2002; 65 (5): 73-80. (in Russ.)]
16. M. Cutolo, B. Villaggio, K. Otsa [et al.] Altered circadian rhythms in rheumatoid arthritis patients a role in the disease's symptoms. Autoimmun. Rev. 2005;8: 497-502
17. Ломоносова К. В. Мелатонин и ревматоидный артрит: роль экзогенного гормона и эпифизэктомии // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2016. - № 3 - С. 381384. [Lomonosova K. V. Melatonin i revmatoidnyj artrit: rol' ehkzogennogo gormona i ehpifizehktomii. Meditsinskij vestnik Severnogo Kavkaza. 2016; 3: 381-384. (in Russ.)]
18. Пресс И., Бускила Д., Нейман Л. Оценка уровня мелатонина у больных ювенильным ревматоидным артритом. // Международный медицинский журнал. - 1999. - № 3-4 - С. 186-190. [Press I., Buskila D., Nejman L. Otsenka urovnya melatonina u bol'nykh yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Mezhdunarodnyj meditsinskij zhurnal. 1999; 3-4: 186-190. (in Russ.)]
об авторах
Соболева Елена Михайловна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, физиотерапии и курортологии ФПМКВК и ДПО ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», Медицинская академия имени С. И. Георгиевского, 295051, Россия, Республика Крым, г. Симферополь, бульвар Ленина, 5/7. e-mail: alex_sobolev64@mail.ru
Поступила 18.04.2017
Конфликт интересов. Авторы данной статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов, финансовой или какой-либо другой поддержки, о которой необходимо сообщить.
Received 18.04.2017 Conflict of interest.
The authors of this article confirmed financial or any other support with should be reported.
