CC BY
13УДК 616-036.82/86:615.834/851:616.72-002.77
Каладзе Н. Н., Кабатова И. Н.
ЭПИФИЗАРНО-ГИПОФИЗАРНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ У БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ
РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», Медицинская академия имени С. И. Георгиевского,
г. Симферополь
Kaladze N. N., Kabatova I. N.
EPIPHYSEAL-PITUITARY REGULATION IN PATIENTS WITH JUVENILE
RHEUMATOID ARTHRITIS
V. I. Vernadsky Crimean Federal University, Medical Academy named after S. I. Georgievsky
РЕЗЮМЕ
Изучены особенности гормональной регуляции в системе эпифиз-гипофиз у 246 больных ювенильным ревматоидным артритом в зависимости от пола, возраста, формы заболевания и степени активности. Установлено снижение концентрации р-эндорфина до 2,68±0,12 нг/мл и суточного мелатонина до 139,56±10,64 нг/мл, нарушение циркадного ритма его продукции, обусловленное повышением дневного и снижением ночного уровней. Изменения уровня p-эндорфина сопряжены с полом и возрастом пациентов (наиболее низкие значения регистрировались у девочек в возрастной группе от 7 до 10 лет), что может рассматриваться как предиктор заболевания. Также отмечена зависимость более низких уровней p-эндорфина от степени активности и тяжести заболевания (наиболее низкие значения исследуемого параметра выявлены при 3 степени активности у пациентов с суставно-висцеральным вариантом). Снижение суточного содержания мелатонина в сочетании с инверсией его ритма носит устойчивый характер и не зависит от пола, возраста и формы заболевания. Максимальные значения данного показателя наблюдались у больных ЮРА, находящихся в ремиссии. При этом максимальная концентрация обеспечивалась за счет дневной порции мелатонина.
Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, p-эндорфин, мелатонин.
SUMMARY
The peculiarities of hormonal regulation in the epiphysis-pituitary system in 246 patients with juvenile rheumatoid arthritis were studied depending on sex, age, form of the disease and degree of activity. A decrease in the concentration of р-endorphin to 2.68 ± 0.12 ng/ml and daily melatonin to 139.56 ± 10.64 ng/ml was found, a disruption of the circadian rhythm of its products, caused by an increase in the daytime and a decrease in the nighttime level. Changes in the level of р-endorphin are associated with the sex and age of patients (the lowest values were recorded in girls in the age group from 7 to 10 years), which can be considered as a predictor of the disease. Also, the dependence of lower levels of р-endorphin on the degree of activity and severity of the disease was noted (the lowest values of the investigated parameter were revealed at the 3rd degree of activity in patients with joint-visceral variant). The decrease in the daily content of melatonin in combination with the inversion of its rhythm is stable and does not depend on sex, age or disease. The maximum values of this indicator were observed in patients with JRA who are in remission. The maximum concentration was provided by the daily portion of melatonin.
Key words: juvenile rheumatoid arthritis, р-endorphin, melatonin
Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) - тяжелое, деструктивно-воспалительное заболевание суставов, развивающееся у детей в возрасте до 16 лет, что определяет его социальную и медицинскую значимость [1, 2]. Учитывая рост распространенности, выраженное ухудшение качества жизни (КЖ) больных, высокий уровень инвалидизации, ЮРА остается одной из актуальных проблем педиатрии [3, 4].
Патогенез заболевания весьма сложен и во многом недостаточно изучен. Теория иммунных нарушений является ведущей. Основная роль принадлежит дисбалансу про- и противовоспалительных цитоки-нов [5]. Данный факт подтверждается значительной эффективностью антицитокиновой терапии [6,7,8]. Однако, учитывая сложность организации регуляции иммунных процессов, необходимо учитывать влияние гормональных стимулов [9].
Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению гормонального статуса, полученные результаты порой имеют противоречивый характер и не охватывают весь спектр эндокринных нарушений [10]. В научной литературе отмечается повышение интереса к эпифизу, которому отводит-
ся интегрирующая и модулирующая роль функционирования гипоталамо-гипофизо-кортико-гонад-ного комплекса. Малоизученным остается влияние мелатонина на иммунный статус, циркадианные и сезонные биоритмы у больных ЮРА [11], что является актуальным для таргетной терапии купирования сезонных обострений, циклических алгических депрессивных атак. Большой интерес представляет патогенетическая роль р-эндорфинов. Опосредуя «психо-нейро-иммуно-эндокринные» связи, эндогенный морфин оказывает не только анальге-тический и антидепрессивный эффекты, но также влияет на когнитивный, конативный, личностный уровни, являясь наиболее активным и полифункциональным опиоидным нейропептидом, принимает активное участие в ограничении стресс-реакции.
Цель - изучение особенностей гормональной регуляции в системе эпифиз-гипофиз у больных юве-нильным ревматоидным артритом в зависимости от пола, возраста, формы заболевания и степени активности.
Материал и методы
Осуществлено клинико-лабораторное исследование 246 больных ЮРА (основная группа (ОГ)), из
них 120 детей находились на стационарном этапе лечения, 126 - на санаторно-курортном. Верификация диагноза ЮРА у детей была проведена на основании действующего протокола заседания Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ России №23 от 12.12.2013 г. с учетом критериев МКБ-10 (класс 8), ARA и EULAR [13, 14, 15]. Критерии включения детей в ОГ: 1) начало заболевания до 16 лет; 2) мальчики и девочки в возрасте от 7 до 17 лет на момент обследования; 3) суставная и суставно-висцеральная формы ЮРА; 4) как отрицательный, так и положительный ревматоидный фактор (РФ); 5) наличие моноартрита, олигоартрита и полиартрита; 6) функциональная недостаточность I, II и III степени тяжести; 7) состояние ремиссии, I, II и III степень активности; 8) рентгенологические изменения I, II, III и IV степени тяжести; 9) отсутствие в анамнезе обращений за помощью к психиатру.
Средний возраст обследованных составил 12,6±2,4 года. Девочки - 130 (52,8%), мальчики -116 (47,2%). У большинства детей (96 (39,0%)) длительность заболевания составила более 6 лет; у 92 (37,4%) - до 3-х лет, у 58 (23,6%) пациентов - от 3-х до 6-ти лет. Суставная форма (СФ) заболевания верифицирована у 218 (88,61%) больных, суставно-висцеральная (СВФ) - у 28 (11,38%). В зависимости от характера течения заболевания больные распределились следующим образом: у 182 (74,0%) - медленно прогрессирующее, у 34 (13,8 %) - быстро прогрессирующее, у 30 (12,2 %) детей - без заметного прогрессирования.
Контрольную группу (КГ) составили 30 практически здоровых сверстников. Критерии включения исследованных в КГ: 1) отсутствие хронических заболеваний; 2) частота встречаемости респираторных заболеваний не более 3 раз в год; 3) отсутствие аллергических реакций; 4) отсутствие инфекционных и острых заболеваний верхних дыхательных путей в течение 2 предыдущих месяцев перед исследованием; 5) отсутствие в день забора материала каких-либо отклонений в состоянии здоровья.
Исследование гормонального статуса включало изучение функциональной активности эпифиза. Оценивали уровень 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) (основного метаболита мелатонина) в моче. Для оценки ритма его секреции проводили исследования уровня данного гормона в 2 порциях: дневной (собранной с 8.00 до 20.00 ч.) и ночной (с 20.00 до 8.00 ч.), образцы мочи, объемом 10 мл., хранились в пластиковых контейнерах в замороженном состоянии при температуре -200°С. Уровень Р-эндорфина определяли утром натощак. Пробы сыворотки содержались в замороженном состоянии при температуре -200°С.
Статистический метод. Полученные в процессе исследования данные обрабатывались методом математической статистики при помощи компью-
терного пакета обработки данных Statistica v 6. для работы в среде Windows. Определялись основные статистические характеристики: среднее (M), ошибка среднего (m) и стандартное отклонение. Проверка гипотез о равенстве двух средних производилась с использованием непараметрических методов статистики. Для оценки степени взаимосвязей проводился корреляционный анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции (r) Спирмена.
Результаты. На момент обследования 166 (67,5%) детей жаловались на боли в суставах различной интенсивности: у 84 (34,1%) - незначительные суставные боли, у 58 (23,6%) - умеренные боли, ограничивающие движения, у 24 (9,8%) - сильные боли. На утреннюю скованность в суставах жаловались 146 (59,3%) ребенка, на общую слабость и повышенную утомляемость - 196 (79,7%) обследованных. Жалобы на нарушение сна предъявляли 184 (74,8%) пациента, снижение психической активности - 142 (57,7%), снижение концентрации внимания - 130 (52,8%), на головную боль - 170 (69,1%), на боли в сердце - 134 (54,5%), снижение аппетита - 98 (39,8%) больных.
Одним из звеньев стресс-системы, обладающим способностью лимитировать стресс-реакцию как на физиологическом, так и на психическом уровне, является p-эндорфин. При рассмотрении уровня Р-эндорфина у больных ЮРА выявлено значительное снижение его содержания в сравнении с практически здоровыми детьми: показатель Р-эндорфина у обследованных основной группы составил 12,32±2,15 нмоль/л, у обследованных КГ - 21,08±0,99 нмоль/л (р<0,001).
У девочек основной группы уровень р-эндорфина был равен 11,68±2,97 нмоль/л, у мальчиков -13,02±3,14 нмоль/л (в КГ - 22,24±1,05 нмоль/л, р<0,01 и 19,92±1,67 нмоль/л, соответственно) (рис. 1). Достоверных гендерных отличий исследуемого параметра как у практически здоровых детей, так и больных ЮРА выявлено не было.
21
Рис. 1. Уровни р-эндорфина у обследованных основной и контрольной групп в зависимости от пола.
У больных ЮРА во всех возрастных группах наблюдались отличия концентрации изучаемого ней-ропептида от показателей практически здоровых детей, при этом снижение концентрации Р-эндорфина с минимальным значением наблюдалось у обследо-
24
22
20
Рис. 2. Уровни р-эндорфина у обследованных основной и контрольной групп в зависимости от возраста.
ванных 7-10 лет - 4,74±3,69 нмоль/л (КГ -17,87±2,20 нмоль/л, р<0,05); у детей 14-17 лет до 12,77±3,05 нмоль/л (КГ - 24,29±1,29 нмоль/л) и 11-13 лет - 15,38±4,27 нмоль/л (КГ - 20,84±1,37 нмоль/л) (рис. 2). При этом уровень Р-эндорфина у больных ЮРА в возрастной группе 7-10 лет до-
стоверно отличался от показателей в группе детей старше 10 лет.
При рассмотрении уровня содержания Р-эндорфина в зависимости от формы ЮРА установлено статистически значимое снижение данного показателя в сравнении с КГ, более выраженное при сустав-но-висцеральном варианте (7,63±4,95 нмоль/л, р<0,001) (табл. 1).
Изменения содержания исследуемого нейро-пептида были сопряжены со степенью активности ЮРА: наиболее низкий уровень Р-эндорфина регистрировался у обследованных с 3 степенью активности (0,68±0,16 нмоль/л). У детей, находившихся в ремиссии, данный показатель составил 15,78±5,01 нмоль/л (р<0,01), с 1 степенью активности - 13,38±3,05 нмоль/л (р<0,001), со 2 степенью активности - 12,78±4,45 нмоль/л (р<0,05) (табл. 2)
Таблица 1
Уровни р-эндор( шна у больных ЮРА в зависимости от формы заболевания (М±т)
Показатель КГ (п=30) СФ (п=218) СВФ (п=28)
Р-эндорфин нмоль/л 21,08±0,99 12,97±2,34 ** 7,63±4,95 * ###
Примечания: * - р<0,05; ** - р<0,01 - достоверность различий в сравнении с показателем КГ; ### - р<0,001 - достоверность различий показателей СФ и СВФ.
Считается, что интегратором как внутрисистем- новной гормон эпифиза - мелатонин, с нарушением ных взаимодействий (эндокринное звено), так и выработки и изменением ритма секреции которого межсистемных взаимодействий между нервной, связывают развитие многих заболеваний и патоло-эндокринной и иммунной системами является ос- гических состояний.
Таблица 2
Уровни Р-эндорфина у больных ЮРА в зависимости от степени активности (М±т)
Показатели КГ (п=30) Ремиссия (п=72) 1 степень (п=112) 2 степень (п=46) 3 степень (п=16)
Р-эндорфин, нмоль/л 21,08±0,99 16,68±5,01 12,52±3,05 ** # ••• 10,08±4,45 * • 0,71±0,16 *** ##
Примечания: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 - достоверность различий в сравнении с показателями КГ; # - р<0,05; ## - р<0,01-достоверность различий показателя ремиссии в сравнении с 1-ой и 3-ьей степенью активности; • - р<0,05; ••• - р<0,001-достоверность различий показателя 3-ьей степени в сравнении с 1-ой и 2-ой степенями активности.
В нашем исследовании было выявлено достоверное снижение суточного содержания основного метаболита мелатонина - 6-СОМТ у больных ЮРА до 139,56±10,64 нг/мл (КГ - 381,16±13,80 нг/ мл, р<0,001) и нарушение циркадного ритма его секреции, обусловленное повышением дневного (82,09±9,03 нг/мл) (КГ - 37,65±1,97 нг/мл, р<0,001) и снижением ночного уровней (58,38±7,74 нг/мл) (КГ - 344,00 ±14,18 нг/мл, р<0,001).
Рис. 3. Уровни суточного мелатонина у обследованных основной и контрольной групп в зависимости от пола.
У детей КГ не было выявлено гендерных отличий, в то время как у девочек с ЮРА общий уровень мелатонина составил 151,91±15,33 нг/мл, у мальчиков - 125,71±14,54 нг/мл (КГ - 388,91±13,76 нг/ мл, р<0,001 и 373,41±24,30 нг/мл , р<0,001 соответственно) (рис. 3).
Показатель дневного мелатонина у девочек ОГ (94,01±12,70 нг/мл) был достоверно выше в сравнении с мальчиками (68,74±12,71 нг/мл, р<0,05) (КГ - 36,83±2,89 нг/мл, р<0,05 и 38,47±2,77 нг/мл, р<0,001 соответственно). Уровень ночного мелатонина у девочек ОГ был равен 58,26±11,85 нг/мл, у мальчиков - 58,51±9,77 нг/мл (КГ - 352,07±14,62 нг/ мл, р<0,001 и 336,27±24,70 нг/мл, р<0,001 соответственно).
У больных ЮРА во всех возрастных группах наблюдались достоверные отличия изучаемых параметров от показателей практически здоровых детей, а именно: снижение суточной концентрации мела-тонина с минимальным значением у обследован-
Рис. 4. Уровни суточного мелатонина у обследованных основной и контрольной групп в зависимости от возраста.
ных 14-17 лет - 116,69±15,09 нг/мл, р<0,05 (КГ - 404,26±12,84 нг/мл, р<0,001); сниженные уровни ночной секреции мелатонина: у детей 7-10 лет до 64,24±21,70 нг/мл (КГ - 359,63±34,28 нг/мл, р<0,001), 11-13 лет - 30,53±4,64 нг/мл (КГ - 318,98±22,38 нг/мл, р<0,001), 14-17 лет -80,38±13,98 нг/мл, р<0,01 (КГ - 366,82±14,97 нг/ мл, р<0,001); уменьшение его дневного содержания у детей в возрасте 14-17 лет до 36,68±6,04 нг/мл, р<0,001 (КГ - 37,43±3,78 нг/мл, р<0,001), в 7-10 лет до 37,19±4,07 нг/мл, 11-13 лет - 38,09±3,03 нг/мл (КГ - 107,36±20,97 нг/мл, р<0,001 и 106,50±18,14 нг/мл, р<0,001 соответственно) (рис. 4).
При рассмотрении содержания мелатонина в зависимости от формы ЮРА выявлено, что у больных с СФ отмечалось снижение общего уровня мелатонина до 140,30±11,15 нг/мл (р<0,001), при этом
наблюдались высокие показатели дневной концентрации - 83,21±9,69 нг/мл (р<0,001) и низкие показатели ночного содержания - 58,14±8,02 нг/мл (р<0,001). У больных с СВФ ЮРА наблюдалась аналогичная закономерность в колебаниях уровней гормона, однако размах был заметно ниже (суточное содержание - 134,17±34,34 нг/мл, р<0,001; дневной уровень - 74,07±24,68 нг/мл, р<0,01; ночной уровень - 60,11±26,66 нг/мл, р<0,001). (табл. 3)
С увеличением степени активности ЮРА отмечалось снижение суточного содержания мелатони-на: у больных в период ремиссии уровень гормона (190,37±23,34 нг/мл) был достоверно выше в сравнении с исследованными с 1 (131,07±15,13 нг/мл) (р<0,05), со 2 (100,13±18,91 нг/мл) (р<0,01) и с 3 степенью активности заболевания (108,70±26,74 нг/ мл) (р<0,05) (табл. 4).
Обсуждение.
Изменения содержания Р-эндорфина были сопряжены с полом и возрастом пациентов (наиболее низкие значения были зарегистрированы у девочек в возрастной группе от 7 до 10 лет), что может рассматриваться как предиктор заболевания.
Также отмечена зависимость более низких уровней Р-эндорфина от степени активности и тяжести заболевания (наиболее низкие значения исследуемого параметра выявлены при 3-ей степени активности у пациентов с СВФ).
Таблица 3
Уровни мелатонина у детей с ЮРА в зависимости от его клинической формы (M±m)
11-13
Показатели КГ (п=30) СФ (п=218) СВФ (п=28)
Мелатонин (6-СОМТ), нг/мл - сутки 381,16±13,80 140,30±11,15 *** 134,17±34,34 ***
Мелатонин (6-СОМТ), нг/мл - день 37,65±1,97 83,21±9,69 *** 74,07±24,68 **
Мелатонин (6-СОМТ), нг/мл - ночь 344±14,18 58,14±8,02 *** 60,11±26,66 ***
Примечания: ** - р <0,01; *** - р <0,001- достоверность различ] У мальчиков и девочек с СФ отмечалась близкая кластеризация и корреляционная связь показателей общего и дневного мелатонина ^=0,74, р<0,001 и R=0,68, р<0,01 соответственно). При СВФ - структурная близость общего и ночного уровня мелато-нина ^=0,89, р<0,001 и R=0,68, р<0,01 соответственно). Проведенный корреляционный анализ выявил наличие отрицательных связей между ночным уровнем мелатонина и степенью активности ЮРА (г=-0,363; р<0,05), длительностью утренней скованности (г=-0,347; р<0,05), что дает основание полагать, что чем ниже уровень гормона, тем выше активность ревматоидного процесса, возможно, что его более высокое содержание препятствует про-грессированию заболевания. С увеличением длительности ЮРА эпифизарный контроль ослабевает, о чем свидетельствовали обратные корреляционные связи между суточным (г=-0,502; р<0,01), дневным (г = -0,484; р<0,01) уровнями мелатонина и давно-
в сравнении с показателями КГ.
стью болезни.
Анализ корреляционных связей эпифизарного гормона - мелатонина у здоровых детей показал, что возраст был связан обратной корреляционной связью средней силы с ночной концентрацией ме-латонина (г = -0,731; р<0,05). Между суточным содержанием мелатонина и его дневным и ночным уровнями выявлены прямые корреляционные связи (г=0,755; р<0,05; г=0,686; р<0,05) соответственно. При этом суточный уровень мелатонина находился в обратной корреляционной зависимости с содержанием АКТГ (г=-0,635; р<0,05).
Таким образом, у пациентов с ЮРА выявлено снижение суточного содержания мелатонина в сочетании с инверсией его ритма. Данная тенденция была устойчивой и не зависела от пола, возраста и формы заболевания. Однако необходимо отметить, что максимальные значения данного показателя наблюдались у больных ЮРА, находящихся в ре-
Таблица 4
Уровни общего и суточного распределения содержания мелатонина у детей с ЮРА в зависимости
от степени активности (M±m)
Показатели КГ (n=30) Ремиссия (n=72) 1 степень (n=112) 2 степень (n=46) 3 степень (n=16)
Мелатонин (6-СОМТ), нг/ мл - сутки 381,16±13,80 190,37±23,34 *** 131,07±15,13 *** # 100,13±18,91 *** ## 108,70±26,74 *** #
Мелатонин (6-СОМТ), нг/ мл - день 37,65±1,97 122,63±20,56 *** 68,27±11,84 * # 64,48±19,88 А # 67,53±23,54 •
Мелатонин (6-СОМТ), нг/ мл - ночь 344,0±14,18 68,04±19,59 *** 64,39±11,63 *** 36,09±6,47 *** # 41,17±9,81 ***
Примечания: * - р<0,05; ** - р <0,01; *** - р <0,001 - достоверность различий в сравнении с показателями КГ; # - р<0,05; ## - р<0,01 - достоверность различий показателей в фазе ремиссии с 1-ой и 2-ой степенями активности; • - р<0,05 - достоверность различий показателей 1-ой степени с 3-ей степенью; А - р<0,05 - достоверность различий показателей 2-ой степени с 3-ей степенью активности.
миссии. При этом максимальная концентрация обеспечивалась за счет дневной порции мелатонина. Данный факт дает нам возможность предполагать, что для обеспечения противовоспалительного эффекта, в большей мере имеет значение общее содержание гормона.
Выводы:
1. У больных ЮРА наблюдается дефицит активности в эндорфиновом звене эндогенной опиоид-ной системы, что указывает на наличие дистресс-реакции и «истощение» способности Р-эндорфина ограничивать активность стресс-системы.
2. Нарушение ритма секреции (инверсия) мелато-нина свидетельствует о формировании внутреннего десинхроноза у пациентов с ЮРА.
3. У больных ЮРА выявлены изменения функционирования эпифизарно-гипофизарной системы, характеризующиеся снижением концентрации В-эндорфина до 2,68±0,12 нг/мл и суточного мелатонина до 139,56±10,64 нг/мл, нарушение циркад-ного ритма его продукции, обусловленное повышением дневного и снижением ночного уровня.
4. Изменения уровня Р-эндорфина сопряжены
Литература/ References
1. Алексеева Е. И., Ломакина О. Л., Валиева С. И., Бзаро-ва Т. М. Обзор международных регистров пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. // Вопросы современной педиатрии. - 2017. - № 2 - С.18-23. [Alekseeva E. I., Lomakina O. L., Valieva S. I., Bzarova T. M. Obzor mezhdunarodnyh registrov pacientov s sistemnym yuvenil'nym idiopaticheskim artritom. Voprosy sovremennoj pediatrii. 2017; 2: 18-23. (in Russ.)]
2. Дворовкин А. Э., Один В. И., Инамова О. В., Тырен-ко В. В. Иммунологические и клинические взаимосвязи при ревматоидном артрите, ассоциированном с аутоиммунным тиреоидитом. // Гены @ Клетки. - 2016. - № 3 - С.144-149. [Dvorovkin A. E., Odin V. I., Inamova O. V., Tyrenko V. V. Immunologicheskie i klinicheskie vzaimosvyazi pri revmatoidnom artrite, associirovannom s autoimmunnym tireoiditom. Geny @ Kletki. 2016; 3: 144-149. (in Russ.)]
3. Арсентьев В. Г., Сергеев Ю. С. Практические проблемы ди-
с полом и возрастом пациентов (наиболее низкие значения регистрировались у девочек в возрастной группе от 7 до 10 лет), что может рассматриваться как предиктор заболевания. Отмечена зависимость более низких уровней Р-эндорфина от степени активности и тяжести заболевания (наиболее низкие значения исследуемого параметра выявлены при 3 степени активности у пациентов с суставно-висце-ральным вариантом).
5. Снижение суточного содержания мелатонина в сочетании с инверсией его ритма носит устойчивый характер и не зависит от пола, возраста и формы заболевания. Максимальные значения данного показателя наблюдались у больных ЮРА, находящихся в ремиссии. При этом максимальная концентрация обеспечивалась за счет дневной порции мелатони-на.
Данный факт дает нам возможность предполагать, что для обеспечения противовоспалительного эффекта в большей мере имеет значение общее содержание гормона. Нарушение ритма секреции (инверсия) свидетельствовало о формировании внутреннего десинхроноза у пациентов с ЮРА.
агностики ювенильного артрита «известного» и «неизвестного» происхождения. // Педиатрия. - 2017. - № 3 - С.160-165. [Arsent'ev V. G., Sergeev Y. U. Prakticheskie problemy diagnostiki yuvenil'nogo artrita «izvestnogo» i «neizvestnogo» proiskhozhdeniya. Pediatriya. 2017; 3: 160-165. (in Russ.)]
4. Цурикова Н. А., Лигостаева Е. А., Жолобова Е. С. Олигоар-тикулярный вариант ювенильного идиопатического артрита на ранних этапах заболевания: путь к верификации диагноза. // Вопросы практической педиатрии. - 2017. - № 2 - .3338. [Curikova N. A., Ligostaeva E. A., Zholobova E. S. Oligoartikulyarnyj variant yuvenil'nogo idiopaticheskogo artrita na rannih ehtapah zabolevaniya: put' k verifikacii diagnoza. Voprosy prakticheskoj pediatrii. 2017; 2: 33-38. (in Russ.)]
5. Авдеева А. С., Новиков А. А., Александрова Е. Н., Карате-ев Д. Е. Связь уровней цитокинов с активностью заболевания, уровнем аутоантител и деструктивными изменениями суставов при раннем ревматоидном артрите. // Научно-практическая ревматология. - 2015. - Т.53. - № 4 - С. 385390. [Avdeeva A. S., Novikov A. A., Aleksandrova E. N.,
Karateev D. E. Svyaz' urovnej citokinov s aktivnost'yu zabolevaniya, urovnem autoantitel i destruktivnymi izmeneniyami sustavov pri rannem revmatoidnom artrite. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2015; 53(4): 385-390. (in Russ.)] D0I:10.14412/1995-4484-2015-385-390.
6. Галстян Л. А., Жолобова Е. С., Старикова А. В., Денисова Е. В. Эффективность терапии абатацептом у пациентки с ювенильным идиопатическим артритом и двухсторонним увеитом. // Вопросы современной педиатрии. - 2016. - № 3 - С.307-310. [Galstyan L. A., Zholobova E. S., Starikova A. V., Denisova E. V. Ehffektivnost' terapii abataceptom u pacientki s yuvenil'nym idiopaticheskim artritom i dvuhstoronnim uveitom. Voprosy sovremennoj pediatrii. 2016; 3: 307-310. (in Russ.)]
7. Лигостаева Е. А., Цурикова Н. А. Опыт применения тоци-лизумаба у больной системным вариантом ювенильного идиопатического артрита и сахарным диабетом 1-го типа. // Педиатрическая фармакология. - 2016. - № 2 - С.131-136. [Ligostaeva E. A., Curikova N. A. Opyt primeneniya tocilizumaba u bol'noj sistemnym variantom yuvenil'nogo idiopaticheskogo artrita i saharnym diabetom 1-go tipa. Pediatricheskaya farmakologiya. 2016; 2: 131-136. (in Russ.)]
8. Салугина С. О., Каледа М. И., Федоров Е. С., Никишина И. П. Применение ингибитора интерлейкина 1 канакину-маба у детей с аутовоспалительными заболеваниями и системным ювенильным артритом: описание серии случаев. // Вопросы современной педиатрии. - 2016. - № 1 - С.87-94. [Salugina S. O., Kaleda M. I., Fedorov E. S., Nikishina I. P. Primenenie ingibitora interlejkina 1 kanakinumaba u detej s autovospalitel'nymi zabolevaniyami i sistemnym yuvenil'nym artritom: opisanie serii sluchaev. Voprosy sovremennoj pediatrii. 2016; 1: 87-94. (in Russ.)]
9. Joaquim A.F., Appenzeller S. Neuropsychiatry manifestations in rheumatoid arthritis. Autoimmunity Reviews. 2015; doi: 10.1016 / j.autrev. 2015.07.015.
10. Орловская И. А., Цырендоржие Д. Д., Щелкунов С. Н. Ревматоидный артрит: лабороторные модели заболевания. // Медицинская иммунология. - 2015. - Т.17. - №
3 - С. 203-210. [Orlovskaya I. A., Cyrendorzhiev D. D., Shchelkunov S. N. Revmatoidnyj artrit: laborotornye modeli zabolevaniya. Medicinskaya immunologiya. 2015; 17(3): 203210. (in Russ.)]
11. Ломоносова К. В. Мелатонин и ревматоидный артрит: роль экзогенного гормона и эпифизэктомии. // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2016. - № 3 - С.381-384. [Lomonosova K. V. Melatonin i revmatoidnyj artrit: rol' ehkzogennogo gormona i ehpifizehktomii. Medicinskij vestnik Severnogo Kavkaza. 2016; 3: 381-384. (in Russ.)]
12. Ревматические болезни у детей: клинические рекомендации для педиатров / Союз педиатров России, ФГАУ Науч. центр здоровья детей Минздрава России, ГОУ ВПО Первый Московский гос. мед. ун-т им. И. М. Сеченова Минздрава России. Под ред. А. А. Баранова, Е. И. Алексеевой. М.: Пе-диатрЪ; 2016. [Revmaticheskie bolezni u detej: klinicheskie rekomendacii dlya pediatrov / Soyuz pediatrov Rossii, FGAU Nauch. centr zdorov'ya detej Minzdrava Rossii, GOU VPO Pervyj Moskovskij gos. med. un-t im. I.M. Sechenova Minzdrava Rossii. Ed by A. A. Baranov, E.I. Alekseeva. M.: Pediatr»; 2016. (in Russ.)]
13. Баранов А. А.,. Алексеева Е. И. Протокол ведения больных с ювенильным артритом. // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - Т. 12. - № 1 - С.37-56. [Baranov A. A., Alekseeva E. I. Protokol vedeniya bol'nyh s yuvenil'nym artritom. Voprosy sovremennoj pediatrii. 2013; 12(1): 37-56. (in Russ.)]
14. Справочник Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем 10-го пересмотра (МКБ-10). / Под ред. В. К. Овчарова, М. В. Максимова. Российская Академия Медицинских Наук НИИ социальной гигиены, экономики и управления здравоохранением им. Н. А. Семашко; 2011. [Spravochnik Mezhdunarodnoj statisticheskoj klassifikacii boleznej i problem, svyazannyh so zdorov'em 10-go peresmotra (MKB-10). Ed by V. K. Ovcharov, M. V. Maksimov. Rossijskaya Akademiya Medicinskih Nauk NII social'noj gigieny, ehkonomiki i upravleniya zdravoohraneniem im. N.A. Semashko; 2011. (in Russ.)]
Сведения об авторах
Кабатова Илона Николаевна - ассистент кафедры педиатрии, физиотерапии и курортологии ФПМКВК и ДПО, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», е-mail: ilona. [email protected]
Каладзе Николай Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии, физиотерапии и курортологии ФПМКВК и ДПО, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», 295051, Россия, Крым, г. Симферополь, бульвар Ленина, 5/7, e-mail: [email protected]
Поступила 30.04.2017 Received 30.04.2017
Конфликт интересов. Авторы данной статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов, финансовой или какой-либо другой поддержки, о которой необходимо сообщить.
Conflict of interest.
The authors of this article confirmed financial or any other support with should be reported.
