CC BY
12УДК 616.12-008.331.1-053.2/.6
Н.Н. Каладзе, Н.А. Ревенко, И.Б. Зюкова ГОРМОНАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ У ДЕТЕЙ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского»; г.Симферополь
РЕЗЮМЕ
С целью комплексной оценки стресс-реализующего и стресс-лимитирующего гормональных компонентов, нами было проведено комплексное исследование гормонального статуса у 108 детей с артериальной гипертензией (АГ), а также рассмотрен вопрос о возможном их биоритмологическом влиянии на показатели артериального давления в зависимости от вида АГ. Выявлено, что у детей с АГ наблюдается десинхронизация в работе эндокринной системы, которая проявляется усилением секреции кортизола, серотонина и адреналина, угнетении продукции АКТГ, нарушении превращения серотонина в мелатонин и рассогласовании дневного и ночного уровня гормонов, наиболее выраженное у детей со сформировавшимся стабильным течением заболевания.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, дети, гормональная дисфункция.
SUMMARY
For the purpose of integrated assessment of stress-realizingand and stress-limiting hormonal components, we conducted a comprehensive study of the hormonal status in 108 children with arterial hypertension (AH), and also consider the impact they may have different physical effects on blood pressure depending on the type of hypertension. Revealed that children with hypertension observed desynchronization of the endocrine system, which manifests increased secretion of cortisol, serotonin and epinephrine , ACTH production oppression , abuse conversion of serotonin to melatonin and mismatch day and night in hormone levels , most pronounced in children with the generated stable course of the disease .
Key words: arterial hypertension, children, hormonal dysfunction
Артериальная гипертензия (АГ) представляет собой одну из ведущих проблем современной медицины. Она является значимой причиной инвалиди-зации лиц трудоспособного возраста, служит ведущим фактором риска возникновения инфаркта миокарда и инсульта, преждевременной смерти у 7,6 млн людей во всем мире, и как минимум 1 млрд людей на Земле имеют неконтролируемую АГ. Неконтролируемая АГ значительно увеличивает расходы системы здравоохранения в странах Евросоюза — они ежегодно превышают 190 млрд евро. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что истоки ее лежат в детском и подростковом возрасте. Распространенность АГ у детей составляет 3-35%. У половины пациентов заболевание протекает бессимптомно, что затрудняет выявление, а значит, и его своевременное лечение. У детей, имеющих артериальное давление (АД) выше среднего уровня, с возрастом сохраняется тенденция к его повышению. В дальнейшем оно остается повышенным у 33-42%, а у 17-26% детей АГ прогрессирует, т.е. у каждого третьего ребенка, имеющего подъемы АД, в последующем возможно формирование гипертонической болезни [1, 2, 3, 4, 5].
Любые стрессовые воздействия сопровождаются изменения гормонального статуса, что связано со степенью активности оси гипофиз-надпочечники (как центрального звена стресс-реализующей системы), а также эпифиза, обладающего синхронизирующим влиянием. Мы рассматриваем эссенци-альную АГ как заболевание, связанное с дезадаптацией циркадианной ритмики человека [9, 13].
Поэтому цель нашей работы - комплексная оценка стресс-реализующего и стресс-лимитирующего гормональных компонентов у детей с АГ.
Материалы и методы
Обследовано 108 детей (70 мальчиков и 38 девочек) с АГ в возрасте от 10 до 16 лет. Лабильную артериальную гипертензию (ЛАГ) наблюдали у 50 детей, стабильную первичную артериальную гипертензию (САГ) — у 58 больных. В контрольную группу (КГ) вошли 20 здоровых детей, сопоставимых по полу и возрасту.
Методом суточного мониторирования АД определяли среднесуточные показатели систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД), индекса времени гипертензии (ИВ) и вариабельности САД и ДАД (ВСАД и ВДАД), суточного индекса (СИ). По степени ночного снижения АД (СИ) выделяли следующие основные типы суточного ритма: "Dipper" - с нормальным снижением АД в ночное время на 10-20 %; "Non-dipper"- при недостаточном ночном снижении АД (менее 10 %); "Night-peaker" - с более высоким уровнем давления ночью и "Оуег-dipper" - при чрезмерном снижении ночного АД (более 20 %) [8, 9, 10]. Протокол включал измерение АД каждые 30 минут в дневное время (с 6 до 23 часов) и каждый час в ночное время (с 23 до 6 часов)
Для количественного определения уровня кортизола, адреналина, адренокортикотропного гормона (АКТГ) и серотонина в сыворотке крови применялся метод твердофазного ИФА с использованием наборов реагентов «СтероидИфА-кортизол-01» ЗАО «Алкор Био», г. Санкт-Петербург, «Adrenaline ELISA EIA» и «АСТН ELISA EIA» DRG Germany, Stat Fax 2100 (Awareness Tech. Inc., USA). Об уровне мелатонина в организме судили по концентрации его основного метаболита 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в дневной (с 8.00 до 20.00 часов) и ночной (с 20.00 до 8.00 часов) порциях мочи, методом иммуноферментного анализа (тест-система «Melatonin-Sulfate ELISA» DRG, Germany).
Статистический анализ полученных результатов проведен при помощи компьютерного пакета обработки данных Statistka v6 для работы в среде Windows. Определялись основные статистические характеристики: среднее (М), ошибка среднего (m) и стандартное отклонение, достоверными считались результаты при р < 0,05. Проверка гипотез о равенстве двух средних производилась с использованием непараметрических (с вычислением парного критерия Вилкоксона и U-теста Манна-Уитни) методов статистики. Для оценки степени взаимосвязей проводился корреляционный анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции (r) Спирмена.
Результаты и их обсуждение
Циркадианная ритмика АД у детей с АГ оценивается по уровню СИ Для определения степени снижения АД ночью чаще используют показатели САД. На рисунке 1 представлено распределение исследуемых по циркадианному профилю.
Изучая циркадианный профиль АД, определили, что у 39,8 % детей обеих групп имела место недостаточная степень ночного снижения АД. "Night-peakers" и "Оvег-dippers" выявлены у 7,4% и 5,6% детей соответственно, преимущественно среди детей с САГ.
Показатели среднесуточного давления, нагрузки давлением и вариабельности АД представлены в таблице 1.
Таблица 1
Показатели АД у больных АГ в зависимости от характера суточного ритма (n=108)
<0 0-10% 10-20% >20% КГ
САД, мм.рт.ст. 124,8±5,9*** 125,8±2,3*** 122,9±3,4*** 118,3±3,8*** 105,0±2,7
ДАД, мм.рт.ст. 72,0±2,3*** 70,9±1,3*** 69,2±1,2*** 65,5±2,6* 60,2±1,4
ВСАД, мм.рт.ст. 17,60±2,6*** 12,7±0,9 14,8±0,7*** 18,5±1,3* ** 10,3±0,3
ВДАД, мм.рт.ст. 18,00±2,7*** 13,1±0,9* 13,5±0,9* 14,8±1,6*** 9,7±0,3
ИВСАД, % 33,5±5,1*** 35,2±4,6*** 24,5±4,1*** 12,2±2,5*** 0,2±0,2
ИВДАД, % 17,0±3,6*** 8,8±1,6*** 7,5±1,5** 3,8±2,8* 0,1±0,1
Примечание: * (р<0,05), ** (р<0,01) *** (р<0,001) - достоверность различия с КГ
Рисунок 1.
Распределение больных АГ в зависимости от характера суточного ритма показателей АД (п=108)
■ <0 - "N ight-peaker"
□ 0-10% - "Non-dipper" и 10-20% - "Dipper"
□ >20% - "Over-dipper"
'ЩШШШк V
При оценке показателей АД у детей с АГ с учетом особенностей суточного профиля выявлено, что среднесуточные показатели САД, ДАД и ИВ гипертензии снижаются с увеличением СИ, в группе детей "Оуег-dippers" по ДАД, практически сравниваясь с контрольной группой. Однако, максимальная вариабельность АД выявлена в группах с крайним проявлением десинхроноза, т.е. у "Оуег-dippers" и "Night-peakers". Увеличение вариабельности АД у больных АГ является независимым фактором риска поражения органов-мишеней. В частности, большая вариабельность САД в дневные часы ассоциируется с увеличением риска развития атеросклероза и кардиоваскуляр-ных событий. Нормальными показателями вариабельности САД считаются: менее 15,2 мм.рт.ст. за сутки; менее 15,5 мм.рт.ст. днем и менее 14,8 мм.рт.ст. для ночного периода. Для ДАД - <12,3, <13,3, <11,3 мм.рт.ст. соответственно. Сравнивая выявленные показатели с данными других авторов [11], мы отмечаем формирование тенденций про-грессирования будущей гипертонической болезни взрослых в течении АГ у наших пациентов. Так, работы 90-х годов показали, что с поражением органов-мишеней коррелирует как недостаточное, так и чрезмерное ночное снижение АД. Доказано, что при чрезмерном ночном снижении АД увеличивается частота поражения головного мозга, а при недостаточном снижении АД в ночные часы у больных преобладает кардиальная симптоматика. У больных АГ, угрожаемой развитием мозгового инсульта, отмечено перераспределение суточных профилей АД в пользу "Non-dippers" - "Оуег-dippers" и "Night-peakers" [11, 12].
Гормональная ритмика здоровых детей подчиняется циркадианному ритму (мелатонин, АКТГ, кортизол и др.), строгим коррелятивным взаимоотношениям. Полученные данные, характеризующие состояние основных регулирующих систем
организма детей с АГ свидетельствуют о рассогласовании гормонального контроля (табл. 2).
Таблица 2
Показатели гормонального статуса у детей с АГ (M ± m)
Показатели КГ (n=20) ЛАГ (n=50) САГ (n=58)
АКТГ, пг/мл 36,2 ± 5,6 14,91±2,3*** 13,5±3,9***
кортизол, нмоль/л 326,8 ± 18,2 450,45±28,8* 539,54±29,7**
Адреналин, нмоль/л 2,42±0,14 4,84±0,19*** 5,4±0,21***
мелатонин (6-СОМТ), нг/мл 434,12 ± 4,39 96,25±3,4** 134,14±17,9*
мелатонин (6-СОМТ), нг/мл - день 30,45 ± 3,39 18,07±3,1** 57,17±19,9*
мелатонин (6-СОМТ), нг/мл - ночь 403,67 ± 19,7 85,09±24,4*** 76,97±20,8***
серотонин, нг/мл 283,57±22,1 645,5 ± 26,8** 517,3 ± 19,7***
Примечание: * (р<0,05), ** (р<0,01) *** (р<0,001) - достоверность различия с КГ
Из представленных выше данных следует, что у детей с АГ отмечалось достоверное превышение содержания кортизола, более выраженное в группе детей с САГ (р < 0,01) в сравнении со здоровыми детьми. Уровень АКТГ у детей в обеих группах, был достоверно ниже (р < 0,001) уровня здоровых лиц в 2,5 раза у детей с ЛАГ и в 2,0 раза у детей с САГ. Это свидетельствовало об активации гипота-ламо-гипофизарно-надпочечниковой системы в состояниях хронического стресса - как физического, так и эмоционального.
Сильная стрессовая ситуация приводит к прерыванию суточного ритма, резкому повышению кор-тизола в крови через 25-30 минут от начала стресса. Хроническое напряжение стресс-реализующих систем у детей с АГ формирует превышение уровня кортизола в 1,4 раза при лабильном течении заболевания и в 2 раза при стабилизации АГ, что создает предпосылки для ингибирования секреции как гипоталамического кортикотропинрилизинг гормона, так и АКТГ.
Исследование уровня адреналина свидетельствовало о том, что у детей с АГ его секреция повышена и составляет 5,1±0,14 нмоль/л, (р<0,001), что в 2 раза выше, чем у детей КГ (2,42±0,14 нмоль/л). В то же время выявлено статистически значимое различие уровня адреналина в группе детей с САГ (5,4±0,21 нмоль/л, р<0,05) по сравнению с детьми, у которых имела место ЛАГ (4,8±0,19 нмоль/л).
Превышение нормативных параметров адреналина, была отмечена у 86,0% детей с САГ и у 62% детей с ЛАГ. Отмечена тенденция к более высокому уровню гормона у мальчиков. Выявлены корреляционные связи адреналина с САД (r=0,30; р<0,05), ДАД (r=0,68; р<0,05), длительностью заболевания (r=0,63; р<0,05), что подтверждает участие гормона стресса адреналина в формировании АГ [7]. В обеих группах детей с АГ, корреляционный анализ не выявил достоверных связей между уровнем адреналина, АКТГ и кортизолом, что дает нам право утверждать, что при АГ имеет место рассогласование внутреннего механизма регуляции в системе гипофиз-надпочечники, свойственного здоровым детям. Однако одновременно с этим повышенный уровень кортизола, сниженный уровень АКТГ свидетельствует об активации ги-поталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в формировании АГ, что, в свою очередь, тесно взаимосвязано с активацией симпатоадреналового звена гомеостаза и формированием устойчивого повышения АД, развития десинхроноза в виде повышенной вариабельности АД и нарушения суточного баланса АД.
Данные, представленные в таблице 2 свидетельствовали о том, что у детей с ЛАГ секреция мела-тонина подчиняется циркадианному ритму, присущему здоровым детям (с максимальными значениями в ночное время суток и минимальными - в дневное). Однако, выявлено достоверное снижение как дневной фракции в 1,7 раза (р < 0,01), так и ночной - в 4,7 раза (р < 0,001). Показатели мела-тонина у детей с САГ отражали усугубление цир-кадианных нарушений в виде сглаженности между дневным и ночным уровнем гормона, более выраженным снижением ночной его фракции в 5,2 раза (р < 0,001), достоверным повышением дневного уровня (р < 0,05). Представленные данные отражают раннее формирование десинхроноза секреции мелатонина у детей. Нарушаются следующие механизмы действия мелатонина: снижение напряжения в вегетативных центрах и коре головного мозга, расширение сосудов, кардиопротектор-ное действие, понижение выброса стрессовых гормонов, торможение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), нормализация послестрессового состояния организма, которая обусловлена его влиянием на нейромедиаторные системы, воздействием на синхронизацию цирка-дианной ритмики.
Гормон предшественник мелатонина - серотонин имел в нашем исследовании обратную динамику, превышая показатели КГ в 2 раза у детей с ЛАГ (р<0,01), достоверно повышаясь при стабилизации АГ до 581,5 ± 19,7 нг/мл. Повышение уровня, нарушение биохимических преобразований серото-нина является мощным фактором вазоконстрикции в патогенезе АГ.
Коэффициент соотношения мелато-
нин/серотонин у здоровых детей составил 1,53, что свидетельствует о правильном метаболизме серотонина в мелатонин. У детей с АГ данный ко -эффициент составил 0,2. Недостаточное формирование мелатонина из гормона-предшественника нивелирует стресс-защитные сосудистые эффекты. Наши данные подтверждают мнение современных
ученых о соотношение гормонов стресс-реализующей и стресс-лимитирующей систем организма - серотонина и мелатонина в генезе АГ с нарушением превращения серотонина в мелато-нин. Недостаточный распад серотонина происходит вследствие нарушения условий работы ари-лалкиламин-^ацетилтрансферазы и ведет к нехватке мелатонина [12, 13, 14, 15, 16].
Серотонин является контролером работы некоторых нейротрансмиттеров, в частности, адреналина. У детей при недостатке серотонина снижен контроль над прохождением адреналовых реакций в мозг, вызывая вегетативные кризы. Выявленные нами повышенные уровни обоих нейротрансмит-теров (адреналин, серотонин) у детей с АГ, по нашему мнению, являются обоснованием хронического вазоконстрикторного эффекта при рассогласовании контроля гормонов над передачей нервных импульсов от одной клетки к другой.
Для выяснения взаимного влияния исследуемых показателей, нами был проведен корреляционный анализ. Выявленные средние прямые кореляцион-ные связи СИ с ночным уровнем мелатонина (r=0,63; р<0,05), СИ и САД (r=0,62; р<0,05) подтверждают ведущую роль мелатонина в развитии десинхроноза у детей с АГ. Выявленная тенденция к снижению АД при нивелировании биоритмологических нарушений среднесуточной динамики АД открывает широкие возможности в ранней и эффективной терапии АГ у детей. Выявлены статистически значимые связи между возрастом, содержанием АКТГ и кортизолом. При этом возраст был связан прямой корреляционной связью средней силы с показателем АКТГ (r=0,54; р<0,05) и кортизолом (r=0,46; р<0,05). Также были выявлены достоверные обратные слабые корреляции между содержанием АКТГ, с одной стороны, и дневной (r=-0,26; р<0,05) и ночной (r=-0,30; р<0,05) концентрацией мелатонина, с другой. Уровень корти-зола слабо прямо коррелировал с дневной концентрацией мелатонина (r=0,27; р<0,05). Выявлены слабые обратные корреляционные связи концентрации адреналина и дневного мелатонина (r=-0,33; р<0,05), ночного мелатонина (r=-0,22; р<0,05). Суммируя данные корреляционного анализа, мы можем подтвердить вовлечение в патологический процесс гормонов стресс-реализующей системы, таких как адреналин, кортизол и АКТГ и наличие устойчиво формирующегося десинхроно-за в гормональном статусе под контролем основного гормона стресс-лимитирующей системы -мелатонина.
Хронобиологические исследования других авторов у взрослых совпадают с нашими предположениями, что основным регулятором циркадианной ритмики является гормон мелатонин (индол-N-ацетил-5-метокситриптамин) [12, 13, 15]. Согласно полиосцилляторной теории циркадианных ритмов (предложенной в 1961 году Питтендраем) первичным пейсмейкером, синхронизирующим ритмы вторичных (некоторые структуры мозга, к которым относятся полосатое тело, контролирующее моторику и психические процессы, гиппокамп, связанный с организацией эмоционально-мотивационного поведения) и третичных (внутренние органы) пейсмейкеров, являются супрахиазматические ядра
(СХЯ) гипоталамуса. Это объясняет взаимосвязь СХЯ и стимулирующего эффекта симпатического нерва, а так же высвобождение катехоламинов, глюкокортикоидов и т.д. Это в свою очередь объясняет повышение и понижение АД в ритмической последовательности. «Растормаживание» сосудо-двигательного центра ведет к спазму сосудов и повышению АД само по себе и через повышение чувствительности к катехоламинам. Спазм сосудов ведет к гипоксии тканей, что с одной стороны повышает секрецию АКТГ и увеличивает выброс глюко-и минералокортикоидов, а с другой активирует РА -АС, что повышает АД.
Таким образом, можно заключить, что у детей с АГ наблюдается десинхронизация в работе эндокринной системы, которая проявляется усилением секреции кортизола, серотонина и адреналина, угнетении продукции АКТГ, нарушении
превращения серотонина в мелатонин и рассогласовании дневного и ночного уровня гормонов. Наиболее выраженный дисбаланс мелатонина в виде сглаживания дневного и ночного уровней наблюдается у детей со сформировавшимся стабильным течением гипертензии, тогда как у детей с ЛАГ сохраняется адекватное среднесуточное распределение гормона. У детей с нарушением циркадианного профиля АД в виде недостаточного снижения и ночного повышения АД отмечаются стабильно более высокие среднесуточные показатели АД и показатели нагрузки давлением, что обуславливает наиболее неблагоприятное формирование возможных осложнений в течении АГ. Повышенная вариабельность АД у детей в группе "Оуег-dippers" и "Night-peakers" является независимым фактором риска поражения органов-мишеней у детей с АГ.
Литература
1. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K et al. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review. J Hypertens 2004; 22 (1): 11-19.
2. Bao W, Threefoot SA, Srinivasan SR, Berenson GS: Essential hypertension predicted by tracking of elevated blood pressure from childhood to adulthood: the bogalusa heart study. Am J Hypertens 1995, 8(7):657-665.
3. Lurbe E, et al. Management of high blood pressure in children and adolescents: Recommendations of the European Society of Hypertension. Journal of Hypertension. 2009;27:17.
4. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents. The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics 2004; 114:555.
5. Mahoney LT, Clarke WR, Burns TL, Lauer RM: Childhood predictors of high blood pressure. Am J Hypertens 1991, 4(11):608S-610S.
6. Fagard RH, Celis H, Thijs L, Staessen JA, Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA: Daytime and nighttime blood pressure as predictors of death and cause-specific cardiovascular events in hypertension. Hypertension 2008;51:55-61.
7. O'Brien E, Asmar R, Beilin L, Imai Y, Mallion JM, Mancia G, Mengden T, Myers M, Padfield P, Palatini P, Parati G, Pickering T, Redon J, Staessen J, Stergiou G, Verdecchia P, European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring: European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement. J Hypertens 2003;21:821-848.
8. Soergel M, Kirschstein M, Busch C, Danne T, Gellermann J, Holl R, Krull F, Reichert H, Reusz GS, Rascher W.: Oscillometric twenty-four-hour ambulatory blood pressure values in healthy children and adolescents: A multicenter trial including 1141 subjects. J Pediatr 130: 178-184, 1997.
9. Czeisler CA, Duffy JF, Shanahan TL, Brown EN, Mitchell JF, Rimmer DW, Ronda JM, Silva EJ, Allan JS, Emens JS, Dijk DJ, Kronauer RE. Stability, precision, and near-24-hour period of the human circadian pacemaker. Science. 1999;284(5423):2177-2181.
10. Czeisler CA, Klerman EB. Circadian and sleep-dependent regulation of hormone release in humans. Recent Prog Horm Res. 1999;54:97-130. discussion 130-132.
11. Parati G, Valentini M. Prognostic relevance of blood pressure variability. Hypertension. 2006;47(2):137-138.
12. Paulis L, Simko F. Blood pressure modulation and cardiovascular protection by melatonin: potential mechanisms behind. Physiol Res. 2007;56(6):671-684.
13. Arangino S, Cagnacci A, Angiolucci M, Vacca AM, Longu G, Volpe A, Melis GB. Effects of melatonin on vascular reactivity, catecholamine levels, and blood pressure in healthy men. Am J Cardiol. 1999;83(9):1417-1419.
14. Grossman E, Laudon M, Yalcin R, Zengil H, Peleg E, Sharabi Y, Kamari Y, Shen-Orr Z, Zisapel N. Melatonin reduces night blood pressure in patients with nocturnal hypertension. Am J Med. 2006;119(10):898-902.
15. Scheer FA, Van Montfrans GA, van Someren EJ, Mairuhu G, Buijs RM. Daily nighttime melatonin reduces blood pressure in male patients with essential hypertension. Hypertension. 2004;43(2):192-197.
16. Chuang J, Chen SS, Lin MT. Melatonin decreases brain serotonin release, arterial pressure and heart rate in rats. Pharmacology. 1993;47:91-97.
17. Симоненко В.Б., Фисун А.Я., Широков Е.А. и др. Артериальная гипертония с угрозой развития мозгового инсульта: клинические особенности, суточные профили артериального давления и терапия антагонистами рецепторов ангиотензина-II // Кардиова-скулярная терапия и профилактика. 2005, №4 (3) ч.1, с. 29-34.
© КАЛАДЗЕ Н.Н., РЕВЕНКО Н.А., ЗЮКОВА И.Б., 2015
Поступила 18.02.2015
