10https://doi.org/10.29296/2618723X-2022-01-02
СНИЖЕНИЕ РОСТА СПОНТАННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПЕЧЕНИ У МЫШЕЙ ЛИНИИ СВА ПРИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМ ВОЗДЕЙСТВИИ CУХИМ ЭКСТРАКТОМ ФИТОАДАПТОГЕНА
О.А. Бочарова1, доктор биологических наук, профессор, заведующий лабораторией иммунофармакологии,
ORCID: 0000-0002-6365-2888 Р.В. Карпова1, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунофармакологии, ORCID ID: 0000-0003-4893-1472 Е.В. Бочаров1, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунофармакологии,
ORCID ID: 0000-0003-2342-9881 А.А. Аксенов1, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории
иммунофармакологии,
В.Г. Кучеряну2, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник лаборатории общей патологии
нервной системы, ORCID: 0000-0002-5071-3581
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава
России, 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24 2ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии», 125315, Россия, Москва, ул. Балтийская, д. 8
E-mail: imufarm@rambler.ru
Резюме. Цель исследования - оценить возможность снижения частоты возникновения, количества и объема спонтанных опухолей печени у самцов мышей линии СВА на примере профилактического воздействия сухим экстрактом комплексного фитоадаптогена (КФА). Животные контрольной группы получали воду на всем протяжении эксперимента, опытной группы - 0,3% водный раствор сухого экстракта КФА в профилактическом режиме в течение 1-го месяца постнатального онтогенеза, включая период (5-15-й день жизни), соответствующий завершению диф-ференцировки ткани печени. КФА - сублимированная форма фармацевтической композиции с биологически активными компонентами экстрактов 40 растений, в том числе адаптогенов Panaxginseng, Eleutherococcus senticosus, Rhodiola rosea, Aralia elata, Schisandra chinensis, Oplopanax elatus, включая тритерпеновые сапонины, полифенолы, эфирные масла. У животных в возрасте 8 и 22 мес оценивали частоту возникновения, количество опухолей на 1 животное, объем 1 опухоли и общий объем опухолей на 1 животное. Проводили морфологическое исследование ткани печени контрольных и подопытных животных. Статистический анализ данных проводили в программе Statistica 10.0. Результаты исследования показали, что у контрольных 8-месячных мышей частота возникновения опухолей составила 10%, у подопытных животных в этот возрастной период опухоли не были выявлены. Применение сухого экстракта КФА в профилактическом режиме способствовало снижению у животных в возрасте 22 мес частоты возникновения опухолей на 33%. При этом отмечено уменьшение количества опухолей и общего объема опухолей на 1 животное.
Ключевые слова: спонтанный канцерогенез, мыши СВА, частота возникновения опухолей, профилактика рака, фитокомпозиция.
Для цитирования: Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Аксенов А.А., Кучеряну В.Г. Снижение роста спонтанных опухолей печени у мышей линии СВА при профилактическом воздействии сухим экстрактом фитоадаптогена. Лабораторные животные для научных исследований. 2022; 01: 8-15. https://doi.org/10.29296/2618723X-2022-01-02
SPONTANEOUS TUMOURS GROWTH REDUCING IN CBA MICE UNDER PHYTOADAPTOGEN DRY EXTRACT PREVENTIVE
INFLUENCE
O.A. Bocharova1, R.V. Karpova1, E.V. Bocharov1, A.A. Aksyonov1, V.G. Kucheryanu2
1N.N. Blokhin National Medical Research Center of oncology, Ministry of Health of Russia, 115478, Russia, Moscow Kashirskoe shosse 24; 2Institute of general pathology and pathophysiology, 125315, Russia, Moscow, Baltiyskaya St. 8
E-mail: imufarm@rambler.ru
2022 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE №1
2022
№ 1
Abstract. The aim of the work was to study the possibility of reducing the frequence as well as numbers and volume of spontaneous hepatocarcinomas in CBA male-mice using phytoadaptogen complex dry extract preventive administration. The control animals received water throughout the trial. The experimental mice received 0,3% phytoadaptogene complex dry extract water-solution during the first month of postnatal ontogenesis including the period (5-15 days of life) corresponding to the termination of liver tissue differentiation. Phytoadaptogen complex - a pharmaceutical composition with biologically active components of extracts of forty plants, including adaptogens Panax ginseng, Eleutherococcus senticosus, Rhodiola rosea, Aralia elata, Schisandra chinensis, Oplopanax elatus as well as triterpene saponins, polyphenols, essential oils. At the age of 8 and 22 months, the frequence as well as the tumours number per animal, the tumour volume and the total volume of tumours per animal were determined. Statistical analysis was performed with the program Statistica 10.0. It was shown that tumours frequence of control mice at the age of 8 months was 10%. Phytoadaptogene complex exposure mice had no tumors during this age period. At the same time the preventive application of phytoadaptogene complex decreased the tumours frequence by 33% at the age of 22 months. Simultaneously a decrease in both the number of tumours and the total volume of tumours per animal was noted.
Key words: spontaneous carcinogenesis, CBA mice, tumours frequence, cancer prevention, herbal formula.
For citation: Bocharova O.A., Karpova R.V., Bocharov E.V., Aksyonov A.A., Kucheryanu V.G. Spontaneous tumours growth reducing in CBA mice under phytoadaptogen dry extract preventive influence. Laboratory Animals for Science. 2022; 01: 8-15. https://doi.org/10.29296/2618723X-2022-01-02
Введение
В научной литературе обсуждается вопрос о ключевой роли нарушений межклеточной адгезии в тканевых системах и реакциях иммунитета в развитии злокачественных новообразований. Недостаточность экспрессии гистоспецифических молекул адгезии, возникающая в результате в том числе генетической мутации, повреждает важный механизм противоопухолевой защиты ткани, нарушая процессы пролиферации и дифференци-ровки. Как следствие дефицит гистонеспецифиче-ских молекул гомотипической адгезии ICAM (intercellular adhesion molecules) усугубляет ослабление контактных взаимодействий клеток опухоли и может приводить к снижению экспрессии соответствующих лигандов из семейства р2-лейкоци-тарных интегринов (например, LFA-1, Mac-1), обеспечивающих контакт иммунных эффекторов (цитотоксических лимфоцитов, натуральных киллеров) и опухолевых клеток. Это, в свою очередь, обусловливает снижение реакций иммунитета против опухоли [1-5]. Изучение роли цитокинов в контроле злокачественного канцерогенеза, в частности, интерлейкинов (ИЛ)-6 и -10, регулирующих межклеточные взаимодействия, также является важным направлением современных исследований [6, 7].
Инбредная линия мышей СВА - экспериментальная модель генетической предрасположенности к опухолям печени с высоким риском их возникновения. У мышей этой линии опухоли начинают развиваться с 6-месячного возраста. У самцов ге-патокарциномы встречаются в 7 раз чаще, чем у самок, в 18-месячном возрасте у них выявляют
опухоли в 100% случаев. [8]. Наличие дистальной хромосомы 1, несущей 1 ген и более, создает условие для повышения чувствительности мышей СВА, особенно самцов, к спонтанному и химически индуцированному канцерогенезу [9, 10]. Вместе с тем эта модель максимально приближена к ситуации в клинической онкологии, когда опухоли у больных возникают в том числе как результат наследственной предрасположенности.
В проведенном ранее исследовании у самцов мышей СВА выявлено снижение экспрессии ß2-лей-коцитарных интегринов LFA-1 и Mac-1 на клетках периферической крови при увеличении концентрации ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови. Кратковременное профилактическое воздействие сухим экстрактом комплексного фитоадаптогена (КФА) в течение 1-го месяца жизни животных приводило к усилению экспрессии LFA-1 и Mac-1, а также снижению уровня ИЛ-6 и ИЛ-10 [11, 12]. Вероятно, коррекция адгезионных взаимодействий с участием сигнальной реактивности цитокинов может иметь значение для снижения частоты возникновения опухолей.
Цель исследования - оценка возможности снижения частоты возникновения, количества и объема спонтанных опухолей печени у самцов мышей линии СВА на примере профилактического воздействия сухим экстрактом КФА.
Материал и методы
Мыши СВА получены из питомника лабораторных животных «Пущино». Эта линия поддерживается в отделе разведения лабораторных животных ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» (Россия). В исследование было включено 58 самцов
мышей СВА, выведенных в отделе разведения лабораторных животных ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина».
Мышей содержали в стандартных условиях вивария (12-часовой световой день, температура воздуха 22-26оС, относительная влажность воздуха 40-75%) на стандартном рационе питания. Животных выводили из эксперимента в соответствии с Директивой 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях. Исследование было выполнено с соблюдением принципов Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов и других научных целей (Страсбург, 1986) и надлежащей лабораторной практики.
Для исследования мыши СВА были разделены случайным образом на 2 группы - контрольную и опытную. Животные контрольной группы (n=33) получали воду на всем протяжении эксперимента, опытной группы (n=25) - 0,3% водный раствор сухого экстракта КФА в профилактическом режиме. Профилактический режим: КФА применяли в течение 1- го месяца жизни мышей, включая период (5-15-й день постэмбрионального онтогенеза), соответствующий завершению дифференцировки ткани печени [13-15]. Самки получали препарат, начиная с 16-17-го дня беременности, до отъема детенышей в возрасте 3 нед. Затем в течение 1 нед детеныши-самцы пили воду с препаратом самостоятельно. После этого до конца эксперимента подопытные животные получали воду.
Коррекцию иммуноадгезионных взаимодействий проводили на примере КФА - сублимированной формы фармацевтической композиции с компонентами экстрактов 40 растений, включая адаптогены Panax ginseng, Eleutherococcus senticosus, Rhodiola rosea, Aralia elata, Schisandra chinensis, Oplopanax elatus. КФА обладает адгезио-генными, иммуномодулирующими, в том числе ин-терфероногенными, антиоксидантными, антистрес-сорными, гормономодулирующими, антимутагенными свойствами, определяющими его геропротек-торную направленность [16-22].
Эвтаназию животных осуществляли в возрасте 8 и 22 мес методом дислокации шейных позвонков под эфирным наркозом. Оценивали частоту возникновения опухолей (количество мышей с опухолями), число опухолей на 1 животное, объем (мм3) 1 опухоли на мышь, а также общий объем (мм3) опухолей на 1 мышь. Опухоль отделяли скальпелем от окружающей нормальной ткани, которая отличалась от опухолевой по цвету. Печень животных подвергали гистологической обработке по стандартной мето-
дике и окрашиванию гематоксилином и эозином. Для оценки объема (мм3) 1 опухоли применяли стандартную формулу:
V=A. В. С. п/6, где А, В, С - максимальные размеры опухоли по длине, ширине и высоте, п - 3,14 (или ее упрощенный вариант V=А . В. С. 0,52).
Статистический анализ данных проводили с использованием программы Statistica 10.0. Для определения нормального характера распределения данных использовали тест Колмогорова-Смирнова; межгрупповые различия оценивали по однофак-торному дисперсионному анализу Опе^ау ANOVA с пост-хок-тестом Ньюмена-Кейлса ^ештап-Кеи^). Данные представлены как среднее значение±стан-дартная ошибка среднего (M±SEM).
Результаты и обсуждение
В табл. 1 представлены данные о количестве животных с опухолями (частота возникновения опухолей), числе опухолей на 1 животное, об объеме 1 опухоли, а также общем объеме опухолей на 1 животное у самцов мышей СВА в возрасте 8 мес при воздействии сухим экстрактом КФА.
У контрольных животных в возрасте 8 мес частота возникновения опухолей составила 15%, число опухолей на 1 животное определено как 0,2±0,1, объем 1 опухоли составил 22,6±11,3 мм3, общий объем опухолей на 1 животное - 4,5±3,0 мм3. В других органах опухолей не выявлено. При макроскопической ревизии печени и других органов (с помощью серийных срезов) у подопытных мышей признаков злокачественного опухолевого перерождения не выявлено.
При гистологической верификации опухоли печени контрольных животных в возрасте 8 мес определены как умеренно дифференцированные трабе-кулярные гепатокарциномы (рис. 1).
В табл. 2 представлены результаты определения частоты возникновения опухолей и размеров гепатокарцином у мышей СВА в возрасте 22 мес при воздействии сухим экстрактом КФА. У всех животных контрольной группы возникли опухоли, т.е. частота возникновения опухолей составила 100%, число опухолей на 1 животное - 2,8±0,5 (показатель множественности), объем 1 опухоли - 393,6±102,3 мм3, общий объем опухолей на 1 животное -1120,2±350,5 мм3.
Частота возникновения опухолей у животных опытной группы статистически значимо была ниже на 33 % по сравнению с контролем. Число опухолей на одно животное и общий объем опухолей на одно животное также ниже контрольных значений (1,5±0,4 и 378,9±126,8 мм3, соответственно). Объем
Таблица 1. Частота возникновения, число и объем опухолей у мышей СВА в возрасте 8 мес при воздействии сухим экстрактом КФА (М±БЕМ)
Группа животных Количество мышей с опухолями (частота возникновения), % Количество опухолей на1 мышь Объем опухоли на 1 мышь, мм3 Общий объем опухолей на 1 мышь, мм3
Контрольная (л = 20) 3(15) 0,2 ±0,1 22,6 ±11,3 4,5 ±3,0
Опытная (л = 15) 0 0 0* 0
Примечание. * — р = 0,001 — достоверность различий в сравнении с контрольной группой.
Рис. 1. Гистологический препарат опухоли печени (умеренно-
дифференцированная трабекулярная гепатокарцинома)
8-месячной мыши контрольной группы, х 200, окраска гематоксилином и эозином
Таблица 2. Частота возникновения, число и объем опухолей у мышей СВА в возрасте 22 мес при воздействии сухим экстрактом КФА (М±БЕМ)
Группа животных Количество мышей с опухолями (частота возникновения), % Количество опухолей на1 мышь Объем опухоли на 1 мышь, мм3 Общий объем опухолей на 1 мышь, мм3
Контрольная (л = 13) 13 (100) 2,8 ± 0,5 393,6 ±102,3 1120,2 ±350,5
Опытная (л = 15) 10 (66,7)* 1,5 ± 0,4** 258,4 ±71,3 378,9 ± 126,8**
Примечание. Достоверность различий в сравнении с контрольной группой: * — р < 0,001; ** — р < 0,05.
1 опухоли (258,4±71,3 мм3) статистически не отли-
чался от величины, полученной у контрольных животных.
В результате гистологической верификации опухоли печени контрольных и подопытных животных в позднем онтогенезе определены как низ-кодифференцированные трабекулярно-ацинарные гепатокарциномы (рис. 2). Морфологических различий в гепатокарциномах контрольных и подопытных мышей не наблюдали. В опытных образцах была выявлена инфильтрация гепатокарцином лей-
коцитами (результаты исследования опухоль-ин-фильтрирующих лейкоцитов будут являться предметом дальнейших публикаций).
Таким образом, можно полагать, что кратковременное профилактическое воздействие сухим экстрактом КФА на мышей СВА, включая критический этап завершения дифференцировки печени [13— 15], оказывает длительный по времени эффект нормализации гомотипической адгезии клеток ткани-мишени, наследственное ослабление которой обеспечивает предрасположенность мышей, осо-
Рис. 2. Гистологические препараты опухолей печени (трабекулярно-ацинарные гепатокарциномы низкой дифференцировки) мышей 22-месячного возраста контрольной (а) и опытной (б) групп, х 400, окраска гематоксилином и эозином
бенно самцов, данной линии к спонтанному гепато-канцерогенезу. Усиление тканевой интеграции может способствовать коррекции экспрессии р2-лейкоцитарных интегринов (LFA-1 и Mac-1) на лимфоцитах и уровня ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови, показанной в предыдущих исследованиях [11, 12]. Результатом этого явилось отсутствие опухолей у животных в возрасте 8 мес и снижение в позднем онтогенезе частоты спонтанно возникающих опухолей на 33%, а также числа опухолей и общего объема опухолей на 1 животное.
Опираясь на предыдущие исследования отдельных фитоадаптогенов на примере родиолы розовой (Rhodiola rosea), полагаем, что кратковременное воздействие КФА (как адаптогенного агента) в другие периоды онтогенеза вне критического этапа развития ткани печени не приведет к усилению взаимной адгезивности клеток данной ткани. Так, применение экстракта родиолы розовой у мышей СВА на протяжении 2-го месяца жизни (завершение дифференцировки тимуса), а также 6-го месяца (возникновение первых опухолей) приводило лишь к временной нормализации межклеточных контактов в ткани печени и параметров клеточного иммунитета как механизмов местного и общего звена противоопухолевого надзора. При этом высокий уровень частоты возникновения опухолей сохранился таким же, как и наблюдаемый у интактных мышей СВА, происходило лишь торможение роста опухолей без изменения частоты их возникновения [23].
Следует отметить, что эффективность профилактического воздействия сухим экстрактом КФА на частоту возникновения, число и объем гепато-карцином сравнима с таковой, выявленной в ранее
проведенных исследованиях для жидкой формы КФА [24, 25].
Эффекты КФА в отношении снижения роста опухолей у мышей СВА могут быть связаны с основными биологически активными соединениями, входящими в его состав. Химико-аналитический качественный и количественный анализ КФА выявил в составе препарата тритерпеновые сапонины (гин-зенозиды, аралозиды, элеутерозиды), полифенолы и др. [26-29]. В качестве узкобороздочных лигандов эти соединения оказывают не только антиканцерогенное действие, но прямо или опосредованно влияют на репарацию ДНК. Поэтому их считают перспективными в составе препаратов для профилактической онкологии [30-33].
Заключение
Частота возникновения опухолей у самцов мышей СВА в возрасте 8 и 22 мес составила 15 и 100% соответственно. По морфологическому строению опухоли представляют собой умеренно дифференцированные трабекулярные (в возрасте мышей 8 мес) и низкодифференцированные трабекуляр-но-ацинарные гепатокарциномы (у мышей 22 мес).
Профилактическое воздействие сухим экстрактом КФА привело к снижению частоты возникновения опухолей, числа и общего объема опухолей на 1 животное, что может быть опосредовано нормализацией иммуноадгезионных взаимодействий эффекторов иммунитета и клеток-мишеней.
Вклад авторов
О.А. Бочарова - разработка дизайна исследования, планирование работы, анализ рукописи;
Р.В. Карпова - получение данных и анализ результатов, написание текста рукописи;
Е.В. Бочаров - получение данных и анализ результатов, написание текста рукописи;
A.А. Аксенов - обзор публикаций по теме исследования;
B.Г. Кучеряну - обзор публикаций по теме исследования.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Благодарности
Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Authors contribution
O.A. Bocharova - development of research design, work planning, analysis of the manuscript;
R.V. Karpova - obtaining data and analyzing the results, writing the text of the manuscript;
E.V. Bocharov - obtaining data and analyzing the results, writing the text of the manuscript;
A.A. Aksenov - review of publications on the research topic;
V.G. Kucheryanu - a review of publications on the research topic.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgements
The study was performed without external funding.
Литература
1. Бочарова О.А. Адгезионные взаимодействия в биологии рака // Вестник РАМН. - 2002. - №1. - C. 22-25. [Bocharova O.A. Adgezionnye vzaimodeistviya v bioLogii raka // Vestnik RAMN - 2002. - №1. - S. 22-25. (In Russ).]
2. Бочарова О. А., Матвеев В. Б., Бочаров Е. В., Карпова Р.В., Кучеряну В.Г. Адгезионная концепция в биологии рака: местные и центральные механизмы (часть 1) // Российский биотерапевтический журнал. - 2021. - T. 20(3). - С. 17-24. doi: 10.17650/17269784-2021-20-3-17-24. [Bocharova O. A., Matveev V. B., Bocharov E. V., Karpova R.V., Kucheryanu V.G. Adgezionnaya kontseptsiya v bioLogii raka: mestnye i tsentraL'nye mekhanizmy (chast' 1) // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnaL. - 2021. - T. 20(3). - S. 17-24. (In Russ).]
3. Бочарова О. А., Матвеев В. Б., Бочаров Е. В., Карпова Р.В., Кучеряну В.Г. Адгезионная концепция в биологии рака: местные и центральные механизмы (часть 2) // Российский биотерапевтический журнал. - 2021.
T. 20(4). - C. 42-50. doi: 10.17650/1726-9784-2021-204-42-50. [Bocharova O. A., Matveev V. B., Bocharov E. V., Karpova R.V., Kucheryanu V.G. Adgezionnaya kontseptsiya v biologii raka: mestnye i tsentral'nye mekhanizmy (chast' 2) // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. - 2021. T. 20(4). - S. 42-50.]
4. Maksan S.M., Araib P.M., Ryschin E. et al. Immune escape mechanism: defective resting and stimulated leukocyte-endotelium interaction in hepatocellular carcinoma of the rat // Dig. Dis. Sci. - 2004. - Vol. 49(5). - P. 859-865.
5. Harjunpaa H., Llort Asens M., Guenther C., Fagerholm S.C. Cell adhesion molecules and their roles and regulation in the immune and tumor microenvironment // Front. Immunol. - 2019. - № 10. - P. 1078-1088.
6. Feng L., Qi Q., Wang P. et al. Serum levels of IL-6, IL-8 and IL-10 are indicators of prognosis in pancreatic cancer // Int. Med. Res. - 2018. - Vol. 46(12). - P. 52285236.
7. Pop V.V., Seicean A., Lupan I. еt al. IL-6 roles - molecular pathway and clinical implication in pancreatic cancer - a systemic review // Immunol. Lett. - 2017. - Vol. 181. - P. 45-50.
8. Медведев Н.Н. Линейные мыши. // Л.: Медицина. - 1964. - 230с. [Medvedev N.N. Lineinye myshi. // L.: Meditsina.-1964.-230s.]
9. Фактор В.М., Шипова Л.Я. и др. Уровень клеточной ДНК в спонтанных гепатомах мышей линии СВА // Бюллетень экспериментальной онкологии и медицины. - 1984. - Т. 97(6). - С. 710-713. [Faktor V.M., Shipova L.Ya. i dr. Uroven' kletochnoi DNK v spontannykh gepatomakh myshei linii SVA // Byulleten' eksperimental'noi onkologii i meditsiny. - 1984. - T. 97(6). - S. 710-713.]
10. Bilger A., Bennett L., Carabeo R. et al. A potent modifier of liver cancer risk on distal mouse chromosome 1: linkage analysis and characterization of congenic lines // Genetics. - 2004. - T. 167(2). - P. 859-866.
11. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Вершинская А.А., Барышникова М.А., Девришов Д.А., Казеев И.В., Кучеряну В.Г., Киселевский М.В. Модуляция экспрессии молекул адгезии на клетках периферической крови у мышей СВА при гепа-токанцерогенезе // Лабораторные животные для научных исследований. - 2020. - № 1. - С. 42-46. doi.org: 10.29296/2618723X-2020-01-05. [Bocharova O.A., Karpova R.V., Bocharov E.V., Vershinskaya A.A., Baryshnikova M.A., Devrishov D.A., Kazeev I.V., Kucheryanu V.G., Kiselevskii M.V. Modulyatsiya ekspressii molekul adgezii na kletkakh perifericheskoi krovi u myshei SVA pri gepatokantserogeneze // Laboratornye zhivotnye dlya nauchnykh issledovanii. - 2020. - № 1. - S. 42-46. (In Russ).]
12. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Аксенов А.А., Кучеряну В.Г., Матвеев В.Б. Регуляция интерлейкинов 6 и 10 сухим экстрактом фито-
2022 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE №1
адаптогена для профилактики спонтанных гепато-карцином // Лабораторные животные для научных исследований. - 2021. - № 4. https://doi.org/10.292 96/2618723X-2021-04-01. [Bocharova O.A., Karpova R.V., Bocharov E.V., Aksenov A.A., Kucheryanu V.G., Matveev V.B. Regulyatsiya interleikinov 6 i 10 sukhim ekstraktom fitoadaptogena dlya profilaktiki spontannykh gepatokartsinom // Laboratornye zhivotnye dlya nauchnykh issledovanii. - 2021. - № 4. https://doi.org/10 .29296/2618723X-2021-04-01. (In Russ).]
13. Модянова Е.А., Бочарова О.А., Ушаков В.Ф. Механические свойства межклеточных контактов гепатоцитов у мышей инбредных линий и предрасположенность к спонтанным гепатомам // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1980. - Т. 89(4). - С. 492-495. [Modyanova E.A., Bocharova O.A., Ushakov V.F. Mekhanicheskie svoistva mezhkletochnykh kontaktov gepatotsitov u myshei inbrednykh linii i predraspolozhennost' k spontannym gepatomam // Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. -1980. - Т. 89(4). - S. 492-495. (In Russ).]
14. Бочарова О.А., Модянова Е.А. Изменение межклеточных контактов гепатоцитов в онкогенезе у мышей инбредных линий с высокой и низкой частотой спонтанных гепатом. // Онтогенез. - 1982. - Т. 13(4). - C. 427-429. [Bocharova O.A., Modyanova E.A. Izmenenie mezhkletochnykh kontaktov gepatotsitov v onkogeneze u myshei inbrednykh linii s vysokoi i nizkoi chastotoi spontannykh gepatom. // Ontogenez. -1982. -Т. 13(4). - S. 427-429. (In Russ).]
15. Маленков А.Г. Бочарова О.А., Модянова Е.А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Открытие № 330 // Открытия в СССР 1987: Сборник кратких описаний открытий, внесенных в Госреестр открытий СССР. - 1988. - М.: ВНИИПИ. - С. 30-31. [Malenkov A.G. Bocharova O.A., Modyanova E.A. Yavleniye uvelicheniya sil stsepleniya pri mezhkletochnom vzaimodeystvii v epitelial'nykh tkanyakh v rannem postnatal'nom periode. Otkrytiye № 330 // Otkrytiya v SSSR 1987: Sbornik kratkikh opisaniy otkrytiy, vnesennykh v Gosreyestr otkrytiy SSSR. - 1988. - M.: VNIIPI.-S. 30-31. (In Russ.)]
16. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Вершинская А.А., Барышникова М.А., Казеев И.В., Кучеряну В.Г., Киселевский М.В., Матвеев В.Б. Изыскание фитоадаптогенов и возможности использования фитокомпозиций // Российский биотерапевтический журнал. - 2020. - T. 19(4). - C. 22-31. [Bocharova O.A., Karpova R.V., Bocharov E.V., Vershinskaya A.A., Baryshnikova M.A., Kazeev I.V., Kucheryanu V.G., Kiselevskii M.V., Matveev V.B. Izyskanie fitoadaptogenov i vozmozhnosti ispol'zovaniya fitokompozitsii // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. - 2020. - T. 19(4). - S. 22-31. (In Russ).].
17. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Матвеев В.Б., Аксенов А.А., Лыженкова М.А., Ершов Ф.И., Мезенцева М.В., Семернина В.В. Иммуномодулирующий и интер-фероногенный эффекты комплексного фитоадапто-гена при доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. T. 3(1). - C. 90-95. [Bocharova O.A., Karpova R.V., Matveev V.B., Aksenov A.A., Lyzhenkova
M.A., Ershov F.I., Mezentseva M.V., Semernina V.V. Immunomoduliruyushchii i interferonogennyi effekty kompleksnogo fitoadaptogena pri dobrokachestvennoi giperplazii predstatel'noi zhelezy // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. - 2004. - T. 3(1). - S. 90-95. (In Russ).].
1В. Бочарова О.А., Пожарицкая М.М., Чекали-на Т.Л., Лыженкова М.А., Карпова Р.В., Мезенцева М.В., Eршов Ф.И. Лейкоплакия слизистой оболочки полости рта: патогенез и возможности коррекции фитоадаптогеном // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. - T. 13В(12). - C. 652657. [Bocharova O.A., Pozharitskaya M.M., Chekalina T.L., Lyzhenkova M.A., Karpova R.V., Mezentseva M.V., Ershov F.I. Leikoplakiya slizistoi obolochki polosti rta: patogenez i vozmozhnosti korrektsii fitoadaptogenom // Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. - 2004. - T. 13В(12). - S. 652-657. (In Russ).].
19. Бочарова О.А., Давыдов М.И., Клименков А.А., Барышников А.Ю., Карпова Р.В., Чулкова С.В., Горо-жанская Э.Г., Ильенко В.А. Перспективы применения фитоадаптогена в лечении распространенного рака желудка // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - T. 14В(7). - C. 96-99. [Bocharova O.A., Davydov M.I., Klimenkov A.A., Baryshnikov A.Yu., Karpova R.V., Chulkova S.V., Gorozhanskaya E.G., Il'enko V.A. Perspektivy primeneniya fitoadaptogena v lechenii rasprostranennogo raka zheludka // Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. - 2009. - T. 14В(7). - S. 96-99. (In Russ).].
20. Bocharova O., Serebriakova R., Philippova T., Golubeva V., Kasatkina N., Kurennaya O., Golubeva E., Ambrosova S. The first in vitro and in vivo trials of the phytomixture for anticancer treatment // Farmacevtski Vestnik. - 1997. - Vol. 4В. - № SPEC. ISS. - P. 414-415.
21. Бочков Н.П., Бочарова О.А., Аксенов А.А., Го -рожанская Э.Г., Матвеев В.Б., Карпова Р.В., Катосо-ва Л.Д., Косякова Н.В., Платонова В.И., Чеботарев А.Н. Частота хромосомных аберраций в лимфоцитах пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы // - Медицинская генетика. - 2005. - Т. 4(1). - С. 15-19. [Bochkov N.P., Bocharova O.A., Aksenov A.A., Gorozhanskaya E.G., Matveev V.B., Karpova R.V., Katosova L.D., Kosyakova N.V., Platonova V.I., Chebotarev A.N. Chastota khromosomnykh aberratsii v limfotsitakh patsientov s dobrokachestvennoi giperplaziei predstatel'noi zhelezy // - Meditsinskaya genetika. - 2005. - Т. 4(1). - S. 15-19. (In Russ).].
22. Бочарова О.А., Давыдов М.И., Барышников А.Ю., Клименков А.А., В.Б.Матвеев, Пожарицкая М.М., Иванова-Смоленская И.А., Карпова Р.В., Горожанская Э.Г., Шейченко О.П., Суханов Б.П., Крыжановский Г.Н., Бочков Н.П., Быков В.А., Тутельян В.А., Воробьев А.А., Княжев В.А. Комплексные фитоадаптогены в онкологии и геронтологии // Вестник РАМН. - 2009. - (В). - С. 21-25. [Bocharova O.A., Davydov M.I., Baryshnikov A.Yu., Klimenkov A.A., V.B.Matveev, Pozharitskaya M.M., Ivanova-Smolenskaya I.A., Karpova R.V., Gorozhanskaya E.G., Sheichenko O.P., Sukhanov B.P., Kryzhanovskii G.N., Bochkov N.P., Bykov V.A., Tutel'yan V.A., Vorob'ev A.A., Knyazhev V.A. Kompleksnye fitoadaptogeny v onkologii i gerontologii // Vestnik RAMN. - 2009. - (В). - S. 21-25. (In Russ).].
®
2G22 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE №1
2022
2022 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE №1
23. Бочарова О.А., Серебрякова Р.В., Бодрова Н.Б. Профилактический эффект Rhodiola rosea на спонтанное опухолеобразование в печени на модели высокораковой линии мышей // Вестник РАМН. - 1994. - № 5. - C. 41-43. [Bocharova O.A., Serebryakova R.V., Bodrova N.B. Profilakticheskii effekt Rhodiola rosea na spontannoe opukholeobrazovanie v pecheni na modeli vysokorakovoi linii myshei // Vestnik RAMN. -1994. - № 5. - S. 41-43. (In Russ).]
24. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Ильенко В.А., Бочаров Е.В., Казеев И.В. Лейкоцитарные интегри-ны при гепатоканцерогенезе мышей высокораковой линии СВА // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12(3). - C. 53-56. [Bocharova O.A., Karpova R.V., Il'enko V.A., Bocharov E.V., Kazeev I.V. Leikotsitarnye integriny pri gepatokantserogeneze myshei vysokorakovoi linii CBA // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. - 2013. - Т. 12(3). - S. 53-56. (In Russ).]
25. Бочарова О.А., Бочаров Е.В., Карпова Р.В., Вершинская А.А., Соловьев Ю.Н. Снижение возникновения гепатом при воздействии фитоадаптогена у высокораковых мышей СВА. // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. -Т. 13(2). - С. 73-76. [Bocharova O.A., Bocharov E.V., Karpova R.V., Vershinskaya A.A., Solov'ev Yu.N. Snizhenie vozniknoveniya gepatom pri vozdeistvii fitoadaptogena u vysokorakovykh myshei CBA. // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. - 2014. -Т. 13(2).-С. 73-76. (In Russ).]
26. Казев И.В., Бочарова О.А., Шевченко В.Е., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Уютова Е.В., Шейченко О.П., Ку-черяну В.Г., Барышникова М.А. Тандемная масс-спек-трометрия в технологии определения аралозидов композиции фитоадаптогенов // Теоретические основы химической технологии. - 2020. - T. 54(6). - C. 733-737. [Kazev I.V., Bocharova O.A., Shevchenko V.E., Karpova R.V., Bocharov E.V., Uyutova E.V., Sheichenko O.P., Kucheryanu V.G., Baryshnikova M.A. Tandemnaya mass-spektrometriya v tekhnologii opredeleniya aralozidov kompozitsii fitoadaptogenov // Teoreticheskie osnovy khimicheskoi tekhnologii. - 2020. - T. 54(6). - C. 733-737. (In Russ).].
27. Казеев И.В., Бочарова О.А., Шевченко В.Е., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Шейченко О.П., Кучеря-ну В.Г., Барышникова М.А., Матвеев В.Б. Тандемная масс-спектрометрия для анализа гинзенозидов в фитоадаптогенной композиции с противоопухолевыми свойствами // Теоретические основы химической технологии. - 2021. - T. 55(6). - C. 780-792. doi: 10.31857/S0040357121050031. [Kazeev I.V., Bocharova O.A., Shevchenko V.E., Karpova R.V., Bocharov E.V., Sheichenko O.P., Kucheryanu V.G., Baryshnikova M.A., Matveev V.B. Tandemnaya mass-spektrometriya dlya analiza ginzenozidov v fitoadaptogennoi kompozitsii s protivoopukholevymi svoistvami // Teoreticheskie osnovy
khimicheskoi tekhnologii. - 2021. - T. 55(6). - S. 780792.]
28. Шейченко О.П., Бочарова О.А., Крапивкин Б.А., Уютова Е.В., Карпова Р.В., Казеев И.В., Бочаров Е.В., Быков В.А. Исследование комплексного фитоадаптогена методом ВЭЖХ // Вопросы биологической медицинской фармацевтической химии. - 2012. - № 10. - С. 52-59. [Sheichenko O.P., Bocharova O.A., Krapivkin B.A., Uyutova E.V., Karpova R.V., Kazeev I.V., Bocharov E.V., Bykov V.A. Issledovanie kompleksnogo fitoadaptogena metodom VEZhKh // Voprosy biologicheskoi meditsinskoi farmatsevticheskoi khimii. - 2012. - № 10. - С. 52-59. (In Russ).].
29. Бочарова О.А., Казеев И.В., Шевченко В.Е., Шейченко О.П., Поройков В.В., Бочаров Е.В., Карпова Р.В., Ионов Н.С., Кучеряну В.Г., Косоруков В.С., Матвеев В.Б., Стилиди И.С. Возможности стандартизации мультифитоадаптогена: тандемная масс-спектроме-трия для анализа биологически активных веществ родиолы розовой. // Химико-фармацевтический журнал. - 2022. - Т. 56(1). - С. 32-38. [Bocharova O.A., Kazeev I.V., Shevchenko V.E., Sheichenko O.P., Poroikov V.V., Bocharov E.V., Karpova R.V., Ionov N.S., Kucheryanu V.G., Kosorukov V.S., Matveev V.B., Stilidi I.S. Vozmozhnosti standartizatsii mul'tifitoadaptogena: tandemnaya mass-spektrometriya dlya analiza biologicheski aktivnykh veshchestv rodioly rozovoi. // Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal.-2022.-T. 56(1).-S. 32-38.] doi: 10.30906/00231134-2022-56-1-32-38.
30. Белицкий Г.А., Кирсанов К.П., Лессовая Е.А., Якубовская М.Г. Механизмы антиканцерогенного действия флавоноидов // Успехи молекулярной онкологии. - 2014. - № 1. - С. 56-68. [Belitskii G.A., Kirsanov K.P., Lessovaya E.A., Yakubovskaya M.G. Mekhanizmy antikantserogennogo deistviya flavonoidov // Uspekhi molekulyarnoi onkologii. - 2014. - № 1. - С. 56-68.]
31. Panat N.A., Singh B.G., Maurya D.K., Sandur S.K., Ghaskadbi S.S. Troxerutin, a natural flavonoid binds to DNA minor groove and enhances cancer cell killing in response to radiation // Chem. Biol. Interact. - 2016. - Vol. 251. - P. 34-44. doi: 10.1016/j.cbi.2016.03.024.
32. Mitrasinovic P.M. Sequence-dependent binding of flavonoids to duplex DNA // J. Chem. Inf. Model. - 2015. - Vol. 55(2). - P. 421-433. doi: 10.1021/ ci5006965.
33. Куренная О.Н., Карпова Р.В., Бочарова О.А., Казеев И.В., Бочаров Е.В., Королев В.Г. Антимутагенез мультифитоадаптогена в клетках дрожжей-сахаромицетов // Генетика. - 2013. - Т. 49(12). - С. 13641369. doi: 10.1134/S1022795413120053. [Kurennaya O.N., Karpova R.V., Bocharova O.A., Kazeev I.V., Bocharov E.V., Korolev V.G. Antimutagenez mul'tifitoadaptogena v kletkakh drozhzhei-sakharomitsetov // Genetika. - 2013. - Т. 49(12). - S. 1364-1369.]
