12https://doi.org/10.29296/2618723X-2021-04-01
Регуляция интерлейкинов-6 и -10 cухим экстрактом фитоадаптогена для профилактики спонтанных гепатокарцином
О.А. Бочарова1, доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией иммунофармакологии,
ORCID 0000-0002-6365-2888, Р.В. Карпова1, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунофармакологии, ORCID ID 0000-0003-4893-1472, Е.В. Бочаров1, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунофармакологии,
ORCID ID 0000-0003-2342-9881, А.А. Аксенов1, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории
иммунофармакологии, В.Г. Кучеряну2, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник лаборатории общей патологии нервной системы, ORCID 0000-0002-5071-3581, В.Б. Матвеев1, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заместитель директора по научной и инновационной работе, ORCID 0000-0001-7748-9527 1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24; 2ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии», Россия, 125315 Москва, ул. Балтийская,д.8 Е-mail: [email protected]
Резюме. Цель работы — изучить возможность регуляции уровня интерлейкинов (ИЛ) -6 и -10 в сыворотке крови мышей-самцов СВА (сублиния CBA/LacY), генетически предрасположенных к спонтанному гепатоканцероге-незу. Животные контрольной группы получали воду в качестве питья на всем протяжении эксперимента, опытной группы — 0,3% водный раствор сухого экстракта комплексного фитоадаптогена (КФА) в течение 1-го месяца жизни (профилактическое применение). Препарат представляет собой сублимированную форму водно-спиртового экстракта КФА, включающего компоненты 40 растительных экстрактов, в том числе адаптогенов (Panax ginseng, Eleutherococcus senticosus, Rhodiola rosea, Aralia mandshurica spp.). Показаны иммуномодулирующие, антимутагенные, антиоксидантные, антистрессорные, противоопухолевые свойства КФА. Образцы сыворотки крови анализировали у животных в возрасте 4, 8 и 22 мес. Уровень ИЛ-6 и ИЛ-10 определяли методом твердофазного иммунофер-ментного анализа. Статистический анализ данных проводили в программе Statistica 6.0. В результате было показано, что развитие спонтанных гепатокарцином у мышей-самцов линии СВА сопровождается повышением уровня ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови. Воздействие нетоксичного иммуномодулятора на примере сухого экстракта КФА в профилактическом режиме приводило к снижению уровня ИЛ-6 и ИЛ-10. Аналогичный эффект был выявлен ранее и для жидкой формы КФА. Высокие уровни ИЛ-6 и ИЛ-10, вероятно, являются компонентами сети цитокинов, ассоциированными с канцерогенезом, и могут быть подвержены регуляции при воздействии КФА в раннем онтогенезе. Совместный ансамбль усиления адгезионных взаимодействий эффекторов иммунитета с опухолевыми клетками и снижения ИЛ-6 и ИЛ-10 может иметь существенное значение для профилактики возникновения генетически обусловленных гепатокарцином.
Ключевые слова: профилактика рака, спонтанный канцерогенез, мыши СВА, интерлейкины 6 и 10, фитоадапто-гены.
Для цитирования: Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Аксенов А.А., Кучеряну В.Г., Матвеев В.Б. Регуляция интерлейкинов-6 и -10 сухим экстрактом фитоадаптогена для профилактики спонтанных гепатокарцином. Лабораторные животные для научных исследований. 2021; 4: 03-09. https://doi.org/10.29296/2618723X-2021-04-01
Interleukins 6 and 10 regulation with dry phytoadaptogene extract for the prevention of spontaneous hepatocarcinomasknockout mice
O.A. Bocharova1, doctor of biological Sciences, Professor, head of the laboratory of immunopharmacology,
ORCID 0000-0002-6365-2888, Karpova R.V.1, PhD, senior researcher of the laboratory of immunopharmacology, ORCID ID 0000-0003-4893-1472, Bocharov E.V.1,PhD, senior researcher of the laboratory of immunopharmacology, ORCID ID 0000-0003-2342-9881,
Aksyonov A.A.1,PhD, senior researcher of the laboratory of immunopharmacology, Kucheryanu V.G.2, doctor of medical Sciences, chief researcher of the laboratory of General pathology of the nervous
system, ORCID 0000-0002-5071-3581, Matveev V.B.1, doctor of medical Sciences, Professor, corresponding member of RAS, Deputy Director for scientific
and innovative work, ORCID 0000-0001-7748-9527
1N.N. Blokhin National Medical Research Center of oncology, Ministry of Health of Russia, 24 Kashirskoe shosse, Moscow, 115478, Russia
2Institute of general pathology and pathophysiology,8 Baltiyskaya St., Moscow, 125315, Russia
Е-mail: [email protected]
©
2021 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE № 4
Abstract. The aim of the work was to study the possibility of regulating the serum 6 and 10 interleukin levels in CBA male-mice (CBA/LacY subline) genetically predisposed to spontaneous hepatocarcinogenesis. The control animals received water throughout the trial. The experimental mice received 0,3% phytoadaptogene complex (PAC) dry extract water-solution during the first month of life (preventive administration). The PAC dry extract is a sublimated form of PAC water-etha-nol extract, consisting of 40 medical herbs extracts components including adaptogens (Panax ginseng, Eleutherococcus senticosus, Rhodiola rosea, Aralia mandshurica spp.). PAC water-ethanol extract has immunomodulatory, antimutagenic, antioxidant, anti-stress, antitumor properties. Serum samples from animals at the age of 4, 8 and 22 months were assayed. Serum interleukins 6 and 10 levels were quantified using enzyme-linked immunosorbent assay. Statistical analysis was performed with the program Statistica 6.0. It was shown that the development of spontaneous hepatocarcinomas in CBA male-mice was accompanied by an increase of interleukins 6 and 10 levels in the serum. Preventive administration of PAC dry extract as non-toxic immunomodulator revealed the serum interleukins 6 and 10 down-regulated levels. A similar effect was identified previously for the water-ethanol form of PAC. Up-regulated serum 6 and 10 interleukins levels appears to be one of the cancer-associated components and may be regulated by non-toxic adaptogene herbal formula preventive administration in the early onthogenesis. A friendly ensemble of enhancing the adhesive interactions of immune effectors with tumor cells and suppressing IL-6 and -10 may be essential for the prevention of genetically determined hapatocarcinomas.
Key words: TPH2 gene, estrous cycle, sexual preferences, aggression.
For citation: Bocharova O.A. , Karpova R.V., Bocharov E.V., Aksyonov A.A., Kucheryanu V.G. , Matveev V.B. Interleukins
6 and 10 regulation with dry phytoadaptogene extract for the prevention of spontaneous hepatocarcinomas. Laboratory Animals for Science. 2021; 4: 03-09. https://doi.org/10.29296/2618723X-2021-04-01
Введение
Цитокины играют важную роль в межклеточных взаимодействиях при регуляции таких процессов, как эмбриогенез, дифференцировка имму-нокомпетентных клеток, синтез белков острой фазы воспаления, ангиогенез, хемотаксис лейкоцитов, гемопоэз, апоптоз [1].
Данные литературы указывают, что в большинстве случаев опухолевая прогрессия сопровождается увеличением уровня интерлейкинов (ИЛ) 6 и 10 в сыворотке крови. Так, ИЛ-6 и ИЛ-10 были повышены при остеосаркоме, раке желудка, толстой кишки, гепатоцеллюлярном раке, меланоме, раке поджелудочной железы. Обсуждается связь этих цитокинов с негативным прогнозом заболевания и «уклонением» от иммунологического надзора [2, 3]. Вместе с тем встречаются результаты, в которых эта корреляция не прослеживается [4, 5].
ИЛ-6 — многофункциональный провоспали-тельный цитокин. Имеются убедительные доказательства его роли в прогрессировании опухолевого процесса, развитии метастазирования, ка-хектических явлений, ангиогенезе опухоли. ИЛ-6 является серьезным кандидатом в качестве основного медиатора как местных, так и системных воспалительных реакций, связанных с развитием новообразований [6, 7]. Вместе с тем повышение уровня ИЛ-6 приводит к активации сигнальных путей различных киназ (JAK, STAT3, PI3K, Akt, Ras-MAPK), что способствует пролиферации опухолевых клеток, а также усилению множественной лекарственной устойчивости у онкологических больных [8].
ИЛ-10 в свою очередь рассматривается как ключевой противовоспалительный цитокин. ИЛ-10 явля-
ется мощным ингибитором антигенпрезентирующей способности дендритных клеток и макрофагов. Его активация может приводить к дисфункции эффек-торных механизмов в отношении опухоли [9].
В связи с изложенным исследование участия ИЛ-6 и ИЛ-10 в контроле опухолеобразования остается актуальным. Также важен поиск воздействий, регулирующих их продукцию.
Проведенные ранее исследования на примере профилактического воздействия комплексного фи-тоадаптогена (КФА) в форме жидкого экстракта у мышей-самцов СВА показали значимость коррекции иммуноадгезионных параметров, в том числе экспрессии р2-лейкоцитарных интегринов 1.РА-1 и Мас-1, а также содержания ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови для снижения частоты опухолеобразо-вания, повышения продолжительности и качества жизни животных [10-14]. КФА — стандартизованная фармацевтическая композиция, обладающая адаптогенными свойствами, включая иммуномоду-лирующее, антимутагенное, антиоксидантное, ан-тистрессорное, противоопухолевое [15-21]. В состав препарата входит широкий спектр биологически активных веществ, в том числе тритерпеновые сапонины, флавоноиды, эфирные масла, аминокислоты, витамины и другие соединения [22-24].
Цель исследования — изучить возможность коррекции уровня ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови мышей-самцов СВА при спонтанном гепатоканцероге-незе сухим экстрактом комплексного фитоадапто-гена для контроля иммуноадгезионных механизмов.
Материал и методы
Исследование проводили на 105 мышах-самцах СВА (сублиния СВАДас У), генетически предраспо-
Таблица 1. Динамика ИЛ-6 в сыворотке крови мышей-самцов СВА в онтогенезе при профилактическом воздействии сухого экстракта КФА (М±т)
Группа животных ИЛ-6, пг/мл
4 мес 8 мес 22 мес
Контрольная (л - 66) 84,2 ± 5,2 89,7 ±4,1 140,2 ±7,2*
л = 22 л = 22 л = 22
Опытная (п = 39) 82,0 ± 4,4 85,1 ±5,8 117,0 ± 7,2**, ***
л = 13 л = 13 л = 13
Примечание. * - р < 0,001 - достоверность различий показателя в 8 и 22 мес, а также в4и22 мес; **- р < 0,01- достоверность различий показателя в 8 и 22 мес, а также в 4 и 22 мес; ***-р < 0,05 - достоверность различий показателя в сравнении с контрольной группой.
Таблица 2. Динамика ИЛ-10 в сыворотке крови мышей-самцов СВА в онтогенезе при профилактическом воздействии сухого экстракта КФА (М±ш)
Группа животных ИЛ-10, пг/мл
4 мес 8 мес 22 мес
Контрольная (л - 66) 30,3 ±3,0 37,0 ±3,9 65,0 ± 4,1*, **
л = 22 л = 22 л = 22
Опытная (л - 39) 25,3 ± 2,4 29,4 ±3,4 50,3 ± 4,7*, **, ***
л = 13 л = 13 л = 13
Примечание. * - р = 0,001 - достоверность различий показателя в 8 и 22 мес; ** - р = 0,001 - достоверность различий показателя в 4 и 22 мес; ***-р < 0,05 - достоверность различий показателя в сравнении с контрольной группой.
ложенных к спонтанному гепатоканцерогенезу. В исследование были включены опытная (п = 39) и контрольная (п = 66) группы животных. Источник получения мышей: локальная колония ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» (Россия). Животных содержали в стандартных условиях вивария (12-часовой световой день, температура воздуха 22— 26оС, относительная влажность воздуха 40-75%) на стандартном рационе питания. Животных выводили из эксперимента в соответствии с директивой 2010/63/Еи Европейского парламента и совета Европейского Союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях. Исследование выполнено с соблюдением принципов Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов и других научных целей (Страсбург, 1986), согласно правилам надлежащей лабораторной практики.
Животные контрольной группы получали воду в качестве питья на всем протяжении эксперимента, опытной группы — 0,3% водный раствор сухого экстракта КФА в профилактическом режиме. Профилактический режим: КФА применяли в течение 1-го месяца жизни мышей, включая период (5-15-й день постэмбрионального онтогенеза), соответствующий завершению дифференцировки нормальной ткани печени [25]. Самки получали препарат, начиная с последних сроков беремен-
ности, до отъема детенышей в возрасте 3 нед. Затем 1 нед детеныши-самцы пили воду с препаратом самостоятельно. После этого до конца эксперимента опытные животные получали воду.
Содержание ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови определяли у животных в 3 временных периодах — в возрасте 4, 8 и 22 мес. В первой временной точке исследования (4 мес) масса тела контрольных мышей составила 30,4 ± 0,3 г, опытных — 31,0 ± 0,4 г. ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови определяли им-муноферментным методом с использованием тест-наборов фирмы «Diaclone» (Франция), спектрофотометра (Л = 450 нм).
Сухой экстракт КФА представляет собой сублимированную форму водно-спиртового экстракта КФА, включающего компоненты 40 растительных экстрактов, в том числе адаптогенов (Panaxginseng, Eleutherococcus senticosus, Rhodiola rosea, Aralia mandshurica и др.).
Статистический анализ результатов проводили с использованием компьютерной программы Statistica 6.0. Для определения нормального характера распределения данных использовали тест Колмогорова—Смирнова; межгрупповые различия оценивали по однофакторному дисперсионному анализу One-Way ANOVA c post-hoc-тестом Ньюмена—Кейлса (Newman—Keuls). Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (M ± SEM).
Результаты и обсуждение
В табл. 1 представлена динамика уровня ИЛ-6 в сыворотке крови мышей-самцов СВА контрольной группы, а также опытной, получавших сухой экстракт КФА кратковременно в раннем онтогенезе.
У контрольных животных в возрасте 4 и 8 мес сывороточный уровень ИЛ-6 статистически не различался (84,2±5,2 и 89,7±4,1 пг/мл соответственно). К 22-месячному возрасту значение данного показателя статистически достоверно возросло до 140,2±7,2 пг/мл.
У мышей опытной группы сывороточный уровень ИЛ-6 в возрасте 4 и 8 мес также статистически не различался (82,0±4,4 и 85,1±5,8 пг/мл соответственно). Различий не выявлено и по сравнению с контрольной группой в эти же периоды онтогенеза. К 22-месячному возрасту значение изучаемого показателя статистически значимо возросло до 117,0±7,2 пг/мл, отставая статистически достоверно от значения у контрольных мышей.
Динамика уровня ИЛ-10 в сыворотке крови контрольных мышей-самцов СВА, а также получавших сухой экстракт КФА кратковременно в раннем онтогенезе, представлена в табл. 2.
У контрольных животных к 8-месячному возрасту изменения показателя не наблюдали по сравнению с 4 мес (37,0±3,9 и 30,3±3,0 и пг/мл соответственно), а к 22-месячному возрасту отмечали статистически достоверное повышение до 65,0±4,1 пг/мл.
У мышей опытной группы содержание ИЛ-10 в сыворотке крови в возрасте 4 и 8 мес статистически не различалось (25,3±2,4 и 29,4±3,4 пг/мл соответственно). В возрасте 22 мес этот показатель достоверно увеличился по своей группе до 50,3±4,7 пг/мл, но не достиг уровня значения у контрольных мышей. Таким образом, воздействие сухого экстракта КФА способствовало снижению уровня образования ИЛ-10 по сравнению с контрольными животными.
Обсуждая полученные результаты с учетом предыдущих исследований, следует отметить, что при физиологической регуляции воспаления наряду с другими провоспалительными цитокинами — ИЛ-1, ИЛ-12 и фактор некроза опухолей-а (ФНО-а) — ИЛ-6 подавляется с участием ИЛ-10, который способствует снижению воспалительной реакции [26]. При опухолевом процессе этого не происходит. Показано, что независимо от типа опухоли у пациентов на поздних стадиях заболевания наблюдается одновременная иммуностиму-ляция и иммуносупрессия с повышенными концентрациями цитокинов, включая ИЛ-6 ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-18, ФНО-а, трансформирующий фактор ро-ста-р (ТФР-р), т.е. нарушается отрицательная
обратная связь между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами [27].
Результатом повышения провоспалительных цитокинов является местное воспаление, которое сопровождает развитие злокачественных опухолей. Параллельная индукция иммуносупрес-сивных цитокинов ИЛ-10 и ТФР-р приводит к подавлению антигенпрезентирующей способности дендритных клеток и макрофагов, а также дисфункции эффекторных клеток как врожденной, так и адаптивной иммунной системы, что в конечном итоге защищает опухолевые клетки от иммунологического надзора [28].
Снижение содержания ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови при профилактическом воздействии КФА как в жидкой, так и сухой форме согласуется с данными литературы о подобных эффектах фе-нольных соединений (тритерпеновых сапонинов, танинов, катехинов) [29]. Последние являются составляющими компонентами КФА [15, 22, 24]. В качестве одного из механизмов полагают ингибиро-вание сигнального пути ЫР-кВ, а также активацию ферментов антиоксидантной защиты [30, 31].
Вместе с тем снижение концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови мышей СВА под влиянием сухого экстракта КФА, вероятно, блокирует синтез антител, экранирующих антигены опухолевых клеток и рецепторы эффекторов иммунитета. Таким образом нарушается защита клеток опухоли от элиминации последними.
Принимая во внимание взаимосвязь цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-10, следует учесть, что обнаруженное под влиянием сухого экстракта КФА снижение концентрации ИЛ-10 в сыворотке крови влечет за собой уменьшение и синтеза ИЛ-6. Последнее может приводить к восстановлению экспрессии адгезионных молекул 1САМ-1 на опухолевых клетках, что способствует повышению функциональной активности эффекторов иммунитета и синтеза ими реактивных интермедиатов кислорода и азота. Вместе с тем может увеличиваться продукция ИФН-у, ИЛ-2, в том числе Т-лимфоцитами, макрофагами, моноцитами, дендритными клетками, нейтро-филами, что также важно для активизации реакций иммунитета против опухоли [32].
Учитывая результаты предыдущих работ о повышении экспрессии р2-лейкоцитарных инте-гринов на клетках крови мышей-самцов СВА при спонтанном гепатоканцерогенезе при воздействии КФА [10, 14, 33], можно полагать, что совместный ансамбль усиления адгезионных взаимодействий эффекторов иммунитета с опухолевыми клетками и нормализации ИЛ-6 и ИЛ-10 может иметь существенное значение для профилактики возникновения генетически обусловленных гепатокарцином.
Заключение
При спонтанном гепатоканцерогенезе у мышей-самцов СВА в позднем онтогенезе концентрация ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови возрастает. Высокие уровни ИЛ-6 и ИЛ-10, вероятно, являются компонентами сети цитокинов, ассоциированными с опухолеобразованием и могут быть подвержены регуляции при воздействии комплексным фитоа-даптогеном в раннем онтогенезе. Совместный ансамбль усиления адгезионных взаимодействий эффекторов иммунитета с опухолевыми клетками и нормализации ИЛ-6 и ИЛ-10 может иметь существенное значение для профилактики возникновения генетически обусловленных гепатокарцином.
Вклад авторов в написание статьи
О.А. Бочарова — разработка дизайна исследования, планирование работы, анализ рукописи;
Р.В. Карпова — получение данных и анализ результатов, написание текста рукописи;
Е.В. Бочаров — получение данных и анализ результатов, написание текста рукописи;
A.А. Аксенов — обзор публикаций по теме исследования;
B.Г. Кучеряну — обзор публикаций по теме исследования;
В.Б. Матвеев — анализ рукописи
Сведения о конфликте интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Author's Contribution
O.A. Bocharova — research design development, work planning, manuscript analysis;
R.V. Karpova — data acquisition and analysis of results, writing the text of the manuscript;
E.V. Bocharov — data acquisition and analysis of results, writing the text of the manuscript;
A.A. Aksenov — review of publications on the research topic;
V.G. Kucheryanu — review of publications on the research topic;
V.B. Matveev — analysis of the manuscript
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
Литература
1. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины // С-П.: Фолиант. - 2008. - 550 с. [Ketlinskii S.A., Simbirtsev A.S. Tsitokiny // S-P.: Foliant. - 2008. - 550 p. (In Russ).]
2. Lippitz B.E., Harris R.A. Cytokine patterns in cancer patients: a review of the correlation between interleukin
6 and prognosis // Oncoimmunology. - 2016 - Vol. 5(5): e1093722. DOI: 10.1080/2162402X.2015.1093722.
3. Feng L., Qi Q., Wang P. et al. Serum levels of IL-6, IL-8 and IL-10 are indicators of prognosis in pancreatic cancer // Int Med Res. - 2018. - Vol. 46(12). - P. 52285236. DOI: 10.1177/0300060518800588.
4. Candido E.B., Silva L.M., Carvalho A.T. et al. Immune response evaluation through determination of type 1, type 2, and type 17 patterns in patients with epithelial ovarian cancer // Reprod Sci. - 2013. - Vol. 20(7). - P. 828-837. DOI: 10.1177/1933719112466299.
5. Cho H.J., Kim S.S., Ahn S.J. et al. Low serum interleukin-6 levels as a predictive marker of recurrence in patients with hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma who underwent curative treatment // Cytokine.
- 2015. - Vol. 73(2). - P. 245-252. DOI: 10.1016/j. cyto.2015.02.027.
6. Diakos C.I., Charles K.A., McMillan D.C., Clarke S.J. Cancer-related inflammation and treatment effectiveness // Lancet Oncol. - 2014. - Vol. 15(11): e493-503. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70263-3.
7. Flint T.R., Fearon D.T., Janowitz T. Connecting the Metabolic and Immune Responses to Cancer // Trends Mol Med. - 2017. - Vol. 23(5). - P. 451-464. DOI: 10.1016/j. molmed.2017.03.001.
8. Kumari N., Dwarakanath B.S., Das A., Bhatt A.N. Role of interleukin-6 in cancer progression and therapeutic resistance // Tumour Biol. - 2016. - Vol. 37(9). - P. 1155311572. DOI: 10.1007/s13277-016-5098-7.
9. Wei H., Li B., Sun A., Guo F. Interleukin-10 family cytokines. Immunobiology and structure // Adv Exp Med Biol. - 2019. - (1172). - P. 79-96. DOI: 10.1007/978-981-13-9367-9_4.
10. Бочарова О.А., Бочаров Е.В., Карпова Р.В., Ильенко В.А., Казеев И.В., Барышников А.Ю. Инте-грины LFA-1, Mac-1 и цитокины IL-6, ИЛ-10 у высокораковых мышей под воздействием фитоадаптогена // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - T. 157(2). - C. 223-226. [Bocharova
0.A., Bocharov E.V., Karpova R.V., Il'enko V.A., Kazeev
1.V., Baryshnikov A.Yu. Integriny LFA-1, Mac-1 i tsitokiny IL-6, IL-10 u vysokorakovykh myshei pod vozdeistviem fitoadaptogena // Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. - 2014. - T. 157(2). - C. 223-226. (In Russ).]
11. Бочарова О.А., Бочаров Е.В., Карпова Р.В., Вершинская А.А., Соловьев Ю.Н. Снижение возникновения гепатом при воздействии фитоадаптогена у высокораковых мышей СВА // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - T. 13(2). - C. 73-76. [Bocharova O.A., Bocharov E.V., Karpova R.V., Vershinskaya A.A., Solov'ev Yu.N. Snizhenie vozniknoveniya gepatom pri vozdeistvii fitoadaptogena u vysokorakovykh myshei SBA // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. - 2014. - T. 13(2).
- C. 73-76. (In Russ).].
12. Бочаров Е.В., Карпова Р.В., Вершинская А.А., Кучеряну В.Г., Бочарова О.А. Лимфоцитарная ин-
2021 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE №4
2G21 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE №4
фильтрация гепатокарцином мышей высокораковой линии СВА при воздействии мультифитоадаптогена в раннем постнатальном онтогенезе // Российский биотерапевтический журнал. - 2015. - T. 14(2). -C. 85-90. [Bocharov E.V., Karpova R.V., Vershinskaya A.A., Kucheryanu V.G., Bocharova O.A. Limfotsitarnaya infil'tratsiya gepatokartsinom myshei vysokorakovoi linii SVA pri vozdeistvii mul'tifitoadaptogena v rannem postnatal'nom ontogeneze // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. - 2015. - T. 14(2). - C. 85-90. (In Russ).].
13. Бочаров Е.В., Карпова Р.В., Бочарова О.А., Ку-черяну В.Г., Шпрах З.С. Воздействие мультифитоадаптогена в раннем постнатальном онтогенезе, улучшающее выживаемость и соматическое состояние мышей высокораковой линии // Российский биотерапевтический журнал. - 2017. - T. 16(1). - C. 76-81. [Bocharov E.V., Karpova R.V., Bocharova O.A., Kucheryanu V.G., Shprakh Z.S. Vozdeistvie mul'tifitoadaptogena v rannem postnatal'nom ontogeneze, uluchshayushchee vyzhivaemost' i somaticheskoe sostoyanie myshei vysokorakovoi linii // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. - 2017. - T. 16(1). - C. 76-81. (In Russ).].
14. Бочаров Е.В., Карпова Р.В., Бочарова О.А., Ку-черяну В.Г., Казеев И.В., Мисюрин В.А., Соловьев Ю.Н. Иммуноадгезивные механизмы профилактического действия фитоадаптогена на спонтанный гепато-канцерогенез // Лабораторные животные для научных исследований. - 2019. - (1). - C. 2-14. https//doi. org/10.29296/2618723X-2019-01-01. [Bocharov E.V., Karpova R.V., Bocharova O.A., Kucheryanu V.G., Kazeev I.V., Misyurin V.A., Solov'ev Yu.N. Immunoadgezivnye mekhanizmy profilakticheskogo deistviya fitoadaptogena na spontannyi gepatokantserogenez // Laboratornye zhivotnye dlya nauchnykh issledovanii. - 2019. - (1). - C. 2-14. (In Russ).].
15. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Вер-шинская А.А., Барышникова М.А., Казеев И.В., Куче-ряну В.Г., Киселевский М.В., Матвеев В.Б. Изыскание фитоадаптогенов и возможности использования фитокомпозиций // Российский биотерапевтический журнал. - 2020. - T. 19(4). - C. 22-31. [Bocharova O.A., Karpova R.V., Bocharov E.V., Vershinskaya A.A., Baryshnikova M.A., Kazeev I.V., Kucheryanu V.G., Kiselevskii M.V., Matveev V.B. Izyskanie fitoadaptogenov i vozmozhnosti ispol'zovaniya fitokompozitsii // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. - 2020. - T. 19(4). - C. 22-31. (In Russ).].
16. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Матвеев В.Б., Аксенов А.А., Лыженкова М.А., Ершов Ф.И., Мезенцева М.В., Семернина В.В. Иммуномодулирующий и интер-фероногенный эффекты комплексного фитоадапто-гена при доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. T. 3(1). - C. 90-95. [Bocharova O.A., Karpova R.V., Matveev V.B., Aksenov A.A., Lyzhenkova M.A., Ershov F.I., Mezentseva M.V., Semernina V.V. Immunomoduliruyushchii i interferonogennyi effekty kompleksnogo fitoadaptogena pri dobrokachestvennoi giperplazii predstatel'noi zhelezy // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. - 2004. - T. 3(1). - C. 90-95. (In Russ).].
17. Бочарова О.А., Пожарицкая М.М., Чекалина Т.Л., Лыженкова М.А., Карпова Р.В., Мезенцева М.В.,
Ершов Ф.И. Лейкоплакия слизистой оболочки полости рта: патогенез и возможности коррекции фито-адаптогеном // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. - T. 13B(12). - C. б52-б57. [Bocharova O.A., Pozharitskaya M.M., Chekalina T.L., Lyzhenkova M.A., Karpova R.V., Mezentseva M.V., Ershov F.I. Leikoplakiya slizistoi obolochki polosti rta: patogenez i vozmozhnosti korrektsii fitoadaptogenom // Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. - 2004. - T. 13B(12). - C. б52-б57. (In Russ).].
1B. Бочарова O.A., Давыдов M.И., Клименков A.A., Барышников A^., Карпова Р.В., Чулкова С.В., Горо-жанская Э.Г., Ильенко ВА Перспективы применения фитоадаптогена в лечении распространенного рака желудка // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - T. 14B(7). - C. 9б-99. [Bocharova O.A., Davydov M.I., Klimenkov A.A., Baryshnikov A.Yu., Karpova R.V., Chulkova S.V., Gorozhanskaya E.G., Il'enko V.A. Perspektivy primeneniya fitoadaptogena v lechenii rasprostranennogo raka zheludka // Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. - 2009. - T. 14B(7).
- C. 9б-99. (In Russ).].
19. Bocharova O., Serebriakova R., Philippova T., Golubeva V., Kasatkina N., Kurennaya O., Golubeva E., Ambrosova S. The first in vitro and in vivo trials of the phytomixture for anticancer treatment // Farmacevtski Vestnik. - 1997. - Vol. 4B. - № SPEC. ISS. - P. 414-415.
20. Бочков H.П., Бочарова O.A., Aксенов A.A., Го -рожанская Э.Г., Матвеев В.Б., Карпова Р.В., Катосова Л.Д., Косякова КВ., Платонова В.И., Чеботарев A.H. Частота хромосомных аберраций в лимфоцитах пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы // - Медицинская генетика. -2005. - Т. 4(1). - С. 15-19. [Bochkov N.P., Bocharova O.A., Aksenov A.A., Gorozhanskaya E.G., Matveev V.B., Karpova R.V., Katosova L.D., Kosyakova N.V., Platonova V.I., Chebotarev A.N. Chastota khromosomnykh aberratsii v limfotsitakh patsientov s dobrokachestvennoi giperplaziei predstatel'noi zhelezy // - Meditsinskaya genetika. -2005. - Т. 4(1). - С. 15-19. (In Russ).].
21. Бочарова O.A., Давыдов M.И., Барышников A^., Клименков A.A., В.Б.Матвеев, Пожарицкая M.M., Иванова-Смоленская И.A., Карпова Р.В., Горожанская Э.Г., Шейченко O.K, Суханов Б.П., Крыжановский T.H., Бочков КП., Быков ВА, Тутельян ВА, Воробьев A.A., Княжев ВА Комплексные фитоадаптогены в онкологии и геронтологии // Вестник PAMH. - 2009. - (B).
- С. 21-25. [Bocharova O.A., Davydov M.I., Baryshnikov A.Yu., Klimenkov A.A., V.B.Matveev, Pozharitskaya M.M., Ivanova-Smolenskaya I.A., Karpova R.V., Gorozhanskaya E.G., Sheichenko O.P., Sukhanov B.P., Kryzhanovskii G.N., Bochkov N.P., Bykov V.A., Tutel'yan V.A., Vorob'ev A.A., Knyazhev V.A. Kompleksnye fitoadaptogeny v onkologii i gerontologii // Vestnik RAMN. - 2009. - (B). - С. 21-25. (In Russ).].
22. Казев И.В., Бочарова O.A., Шевченко В.Е., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Уютова Е.В., Шейченко O.K, Ку-черяну В.Г., Барышникова M.A. Тандемная масс-спек-трометрия в технологии определения аралозидов композиции фитоадаптогенов // Теоретические основы химической технологии. - 2020. - T. 54(б). - C. 733-737. [Kazev I.V., Bocharova O.A., Shevchenko V.E., Karpova R.V., Bocharov E.V., Uyutova E.V., Sheichenko O.P.,
Kucheryanu V.G., Baryshnikova M.A. Tandemnaya mass-spektrometriya v tekhnologii opredeleniya aralozidov kompozitsii fitoadaptogenov // Teoreticheskie osnovy khimicheskoi tekhnologii. - 2020. - T. 54(6). - C. 733-737. (In Russ).].
23. Карпова Р.В., Шевченко В.Е., Бочаров Е.В., Шейченко О.П., Бочарова О.А., Кучеряну В.Г., Быков В.А. Возможности использования высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией для количественного и качественного определения биологически активных веществ женьшеня в фитоэкс-трактах // Российский биотерапевтический журнал. - 2016. - T. 15(2). - C. 36-46. [Karpova R.V., Shevchenko V.E., Bocharov E.V., Sheichenko O.P., Bocharova O.A., Kucheryanu V.G., Bykov V.A. Vozmozhnosti ispol'zovaniya vysokoeffektivnoi zhidkostnoi khromatografii v sochetanii s tandemnoi mass-spektrometriei dlya kolichestvennogo i kachestvennogo opredeleniya biologicheski aktivnykh veshchestv zhen'shenya v fitoekstraktakh // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. - 2016. - T. 15(2). - C. 36-46. (In Russ).].
24. Шейченко О.П., Бочарова О.А., Крапивкин Б.А., Уютова Е.В., Карпова Р.В., Казеев И.В., Бочаров Е.В., Быков В.А. Исследование комплексного фитоадапто-гена методом ВЭЖХ // Вопросы биологической медицинской фармацевтической химии. - 2012. - № 10. - С. 52-59. [Sheichenko O.P., Bocharova O.A., Krapivkin B.A., Uyutova E.V., Karpova R.V., Kazeev I.V., Bocharov E.V., Bykov V.A. Issledovanie kompleksnogo fitoadaptogena metodom VEZhKh // Voprosy biologicheskoi meditsinskoi farmatsevticheskoi khimii. - 2012. - № 10. - С. 52-59. (In Russ).].
25. Модянова Е.А., Бочарова О.А., Маленков А.Г. Профилактическое действие контактинов-кейло-нов на спонтанный канцерогенез у линейных мышей // Экспериментальная онкология. - 1983. - Т. 5(3). -С. 39-42. [Modyanova E.A., Bocharova O.A., Malenkov A.G. Profilakticheskoe deistvie kontaktinov-keilonov na spontannyi kantserogenez u lineinykh myshei // Eksperimental'naya onkologiya. - 1983. - Т. 5(3). - С. 3942. (In Russ).].
26. Ocuin L.M., Bamboat Z.M., Balachandran V.P. et al. Neutrophil IL-10 suppresses peritoneal inflammatory
monocytes during polymicrobial sepsis // J Leukoc Biol. - 2011. - Vol. 89(3). - P. 423-432. DOI: 10.1189/ jlb.0810479.
27. Greten F.R. Grivennikov S.I. Inflamation and cancer: triggers, mechanisms and consequences // Immunity 2019. - Vol. 51(1). - P. 27-41. DOI: 10.1016/j. immuni.2019.06.025.
28. Zitvogel L., Tanchot C., Granier C., Tartour E. Following up tumor-specific regulatory T cells in cancer patients // Oncoimmunology. - 2013. - Vol. 2(7). -e25444. DOI: 10.4161/onci.25444.
29. Lu S., Zhang Y., Li H. et al. Ginsenoside Rb1 can ameliorate the key inflammatory cytokines TNF-alpha and IL-6 in a cancer cachexia mouse model // BMC Complement Med Ther. - 2020. - Vol. 20(1). - P. 11-16. DOI: 10.1186/ s12906-019-2797-9.
30. Wu S., Yano S., Chen J. et al. Polyphenols from Lonicera caerulea L. Berry Inhibit LPS-Induced Inflammation through Dual Modulation of Inflammatory and Antioxidant Mediators // J Agric Food Chem. -2017. - Vol. 65(25). - P. 5133-5141. DOI: 10.1021/acs. jafc.7b01599.
31. Zhang J., Li Q., Shao O. et al. Effects of panax notoginseng saponin on the pathological ultrastructure and serum IL-6 and IL-8 in pulmonary fibrosis in rabbits // J Cell Biochem. - 2018. - Vol. 119(10). - P. 8410-8418. DOI: 10.1002/jcb.27045.
32. Ohno Y., Toyoshima Y., Yurino H. et al. Lack of interleukin-6 in the tumor microenvironment augments type-1 immunity and increases the efficacy of cancer immunotherapy // Cancer Sci. - 2017. - Vol. 108(10). - P. 1959-1966. DOI: 10.1111/cas.13330.
33. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Вер-шинская А.А., Барышникова М.А., Казеев И.В., Соловьев Ю.Н., Кучеряну В.Г. ß2 интегрины LFA-1 и Mac-1
- мишень для усиления иммунитета против опухоли // Российский биотерапевтический журнал. - 2020. - Т. 19(1). - С. 53-58. [Bocharova O.A., Karpova R.V., Bocharov E.V., Vershinskaya A.A., Baryshnikova M.A., Kazeev I.V., Solov'ev Yu.N., Kucheryanu V.G. ß2 integriny LFA-1 i Mac-1 - mishen' dlya usileniya immuniteta protiv opukholi // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. - 2020. - Т. 19(1).
- С. 53-58. (In Russ).].
Поздравляем с наступа Новым годом , и Рождест{
2021
LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE
№ 4 I 9
