CC BY
8Вестник фармации №2 (72) 2016 Научные публикации
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
Е. А. Дикусар1, Е. А. Семенова1, С. К. Петкевич1, А. В. Клецков1, В. И. Поткин1, С. Г.Стёпин2
СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ 1,2-АЗОЛ-3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ХИНИНА
1Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси 2Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет
Описаны методики получения хининовых сложных эфиров 5-фенилизоксазол-3-карбоновой, 5-(4-толил)изоксазол-3-карбоновой, 5-(2,5-диметилфенил)изоксазол-3-карбоновой, 4,5-дихлоризотиазол-3-карбоновой кислот и их гидрохлоридов.
Ключевые слова: хинин, изоксазол, изотиазол, сложные эфиры гетероциклических карбоновых кислот, гидрохлориды.
ВВЕДЕНИЕ
Малярия является одним из самых распространенных заболеваний в странах Африки, Азии, Центральной и Южной Америки. Ежегодно малярией заболевают до 500 миллионов человек, из которых умирают около миллиона. Несмотря на то, что это преимущественно тропическая инфекция и в Республике Беларусь ежегодно регистрируется лишь несколько случаев заболевания малярией, условия для ее распространения существуют. Завоз малярии из других стран происходит за счет иностранных граждан и белорусских туристов, а наличие переносчиков малярии -комаров - и подходящих климатических условий может способствовать распространению малярии.
Удобными, доступными и перспективными исходными соединениями при разработке стратегии создания новых биологически активных соединений являются гидроксилсодержащие хиральные алкалоиды (хинин 1, цинхонин, лупинин, сола-содин, скополамин и др.) [1-8], использование которых позволяет получать на их основе хиральные би- и полидентатные лиганды для металлокомплексов [9], катализаторов процессов асимметрического синтеза, хроматографических селекторов, хиральных агентов для ЯМР спектроскопии.
Одним из старейших антималярийных средств является хинин [(R)-6-метоксихинолин-4-ил-(7^,2^,¥^,5^)-5-винилхинуклидин-2-илметанол] 1 - основной алкалоид коры хинного дерева (Cinchona L.), обладающий жаропонижаю-
щим и анальгетическим свойствами, а также выраженным действием против малярийных плазмодиев (P falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale. и P. knowlesi) [6]. Это позволяло в течение длительного времени использовать хинин как основное средство лечения малярии [10]. В настоящее время хинин применяется сравнительно редко, так как появились более эффективные противомалярийные лекарственные средства, например, артемизинин. В 2015 году китайскому фармакологу Ту Юю за разработку артемизинина была присуждена Нобелевская премия по медицине и физиологии, что свидетельствует об актуальности данной проблемы. В связи с возможностью привыкания малярийных плазмодиев к существующим лекарственным средствам, хинин 1 является перспективным исходным соединением для его дальнейшей химической модификации [11].
Целью данной работы является разработка методики синтеза хининовых сложных эфиров 5-фенилизоксазол-3-карбоновой 2, 5-(4-толил)изоксазол-3-карбоновой 3, 5-(2,5-диметилфе-нил)изоксазол-3-карбоновой 4 и 4,5-дихлоризотиазол-3-карбоновой 5 кислот. Сложные эфиры 2-5 и их гидрохлориды 6-9, содержащие в своем составе фрагменты гетероциклических соединений различного типа, являются перспективными соединениями для биотестирования на широкий спектр биологической активности [12-14].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Инфракрасные спектры соединений
записывали на ИК Фурье-спектрофотометре Protege-460 фирмы Nicolet в таблетках бромида калия. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на спектрометре Bruker Avance-500 в дейтерохлороформе-J (CDCl3). Химические сдвиги измерены относительно остаточных сигналов дейтерированно-го растворителя (CDCl3, 5Н 7,26, 5С 77,2 м.д.). Масс-спектры получены на приборе Agilent 5975 inert MSD / 6890N Network GC System в режиме ионизации электронным ударом с энергией электронов 70 эВ; капиллярная колонка HP-5MS (30 м х 0,25 мм x 0,25 мкм); фаза - 5% фенилметилси-ликон; температура испарителя +250оС.
Исходный хинин 1 имел т.пл. 177-178оС и чистоту 99,5% [6]. Хлорангидриды изоксазол- и изотиазолкарбоновых кислот получали по методикам [20-22].
Сложные эфиры 1,2-азол-3-карбоновых кислот и хинина 2-5. Смесь, содержащую 0,32 г (0,001 моль) хинина 1, 0,0015 моль хлорангидрида изоксазол-или изотиазолкарбоновой кислоты, 0,25 г (0,002 моль) триэтиламина и 50 мл сухого диэтилового эфира, перемешивали при температуре 20-23оС в течение 36 ч. Осадок гидрохлорида триэтиламина отделяли фильтрованием через стеклянный пористый фильтр. Эфирный раствор энергично перемешивали с 50 мл 5%-ного раствора NaHCO3 в течение 8 ч. Эфирный слой отделяли, сушили над Na2SO4, эфир упаривали до объема 5-7 мл. Сложные эфиры очищали методом низкотемпературной кристаллизации из смеси эфира с гексаном.
Дигидрохлориды сложных эфиров
1,2-азол-3-карбоновых кислот и хинина
6-9. Через раствор 0,001 моль сложного эфира хинина 2-5 в 100 мл сухого диэтилового эфира при интенсивном перемешивании в течение 1 ч при температуре 0-5оС пропускали сухой газообразный HCl [15]. Выделившийся белый творожистый осадок гидрохлоридов 6-9 быстро отделяли фильтрованием на стеклянном пористом фильтре, промывали небольшим количеством холодного эфира и сушили в вакууме, защищая от контакта с влагой воздуха.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Сложные эфиры 1,2-азол-3-карбоновых кислот 2-5 получены ацилированием хинина 1 хлорангидридами соответствующих 1,2-азол-3-карбоновых кислот в среде сухого диэтилового эфира в присутствии избытка основания - триэтиламина. Выход кислот составляет 85-91%. Соли гетероциклических аминов обычно обладают более высокой биологической активностью и биологической доступностью, чем исходные свободные основания [16-19], поэтому был осуществлен синтез их гидрохлоридов. Гидрохлориды сложных эфиров 6-9 получали пропусканием сухого хлористого водорода [15] через эфирный раствор соединений 2-5. В результате реакции происходит образование дигидрохлоридов с участием наиболее основных центров: хинуклиди-нового и хинолинового, изотиазольные и изоксазольные фрагменты в реакцию соле-образования не вступают. Выход дигидрох-лоридов 6-9 составляет 74-86%.
Рисунок - Схема синтеза сложных эфиров хинина и их дигидрохлоридов
47
Сложные эфиры хинина и их диги-дрохлориды представляют собой кристаллические соединения с довольно высокими температурами плавления, причем, как правило, температура плавления диги-дрохлоридов на 30-500С превышает температуру плавления соответствующих эфиров. Строение синтезированных соединений доказано данными элементного анализа, ИК-, ЯМР и масс-спектроскопией.
(Я )-6-Метоксихинолин-4-ил-(7£,2£,4£,5^)-5-винилхинуклидин-2-илметил 5-фенилизоксазол-3-карбоксилат 2. Выход 85%, т.пл. 182-184°С. ИК спектр, V, см-1: 3101, 2932, 2882, 1745 (С=0), 1640, 1619, 1589, 1571, 1510, 1474, 1440, 1416, 1302, 1232 (С-О), 1138 (С-О), 1080, 1027, 999, 948, 911, 873, 852, 822, 799, 986, 765, 717, 688, 675. Спектр ЯМР Щ, 5, м.д.: 1,73-1,82 м (1Н, СН2), 1,87-1,97 м (1Н, СН), 2,15-2,22 м (1Н, СН2), 2,28-2,39 м (1Н, СН^, 2,40-2,53 м (1Н, СН,), 2,66-2,75 м (1Н, СН), 3,11-3,22 м (1Н, СН2), 3,47-3,56 м (2Н, СН^, 3.60-3.67 м (1Н, СН2), 3.85-3.98 м (1Н, СН), 4.13 с (3Н, ОМе), 5.052-5.13 м (2Н, СН2=СН), 5,63-5,73 м (1Н, СН =СН), 6,87 уш.с (1Н, СН-О), 6,93 с
(1Н ), 7,42 дд (1Н , 3 9,2 и 2,5 Гц), 7,454 изокс/7 7 4 аром.' 7 7 7
7,55 м (5Н ), 7,77-7,84 м (2Н ), 8,02 д
аром. аром.
(1Н , 3 9.22 Гц), 8,70 д (1Н , 3 4,6 Гц).
аром. аром.
Спектр ЯМР 13С 5, м.д.: 20,70 (СН2), 24,91 (СН2), 27,36 (СН), 37,48 (СН), 43,77 (СН2), 55,25 (СН2), 57,43 (ОМе), 58,46 (СН), 72,53 (СН-О), 100,48 (СН ), 100,89 (1СН ),
изокс. аром.
117,21 (СН2=СН), 11-7,56 (1СН ), 123,61 (2СН ), 126,11 (2СН ), 129,39 (1СН ),
аром. аром. аром.
131,27 (1СН ), 131,96 (1СН ), 137,92
аром. аром.
(СН^СН), 14^94 (1СН ), 125,9?^; 126,42; 140,00; 144,88; 156,52; 158,09; 159,51; 172,51 (8С ). Найдено, %: С 72,95; Н 6,04; N 8,12. /м/495. С30Н29К3О4. Вычислено, %: С 72,71; Н 5,90; N 8,448. М 495,58.
(Я )-6-Метоксихинолин-4-ил-(7£,2£,4£,5^)-5-винилхинуклидин-2-илметил 5-(4-толил)изоксазол-3-
карбоксилат 3. Выход 91%, т.пл. 158-160°С. ИК спектр, V, см-1: 3138, 3072, 3031, 2945, 2925, 2880, 2864, 1736 (с=О), 1623, 1593, 1565, 1513, 1460, 1445, 1315, 1292, 1265 (СО), 1239 (С-О), 1207, 1171, 1136 (С-О), 1117, 1085, 1037, 1018, 998, 947, 926, 912, 852, 820, 813, 781, 715, 680. Спектр ЯМР Щ, 5, м.д.: 1,52-1.63 м (1Н, СН2), 1,63-1,71 м (1Н, СН), 1,70-1,76 м (1Н, СН2), 1,86-1,92 м (1Н, СН2), 1,92-1,98 м (1Н, СН2), 2,26-2,34 м (1Н, СН), 2,41 с (3Н, Ме), 2,60-2,77 м (2Н, СН2), 3,04-3,13 м (1Н, СН2), 3,16-3,26 м (1Н, СН2), 3,47-3,55 м (1Н, СН), 4,01 с (3Н, ОМе),
4,94-5,06 м (2Н, СН=СН), 5,77-5,90 м (1Н, СН2=СН), 6,73 д (1Н, СН-О, 3 6,4 Гц), 6,84 с (1Н ), 7,28 д (2Н , 3 8 Гц), 7.39 дд
изокс. аром.
(1Н , 3 9,2 и 2,6 Гц), 7,47 д (1Н , 3 4,5
аром. аром.
Гц), 7,51 д (1Н , 3 2,6 Гц), 7,68 д (2Н , 3
аром. аром.
8 Гц), 8,03 д (1Н , 3 9,2 Гц), 8,74 д (1Н ,
аром. аром.
3 4,5 Гц). Спектр ЯМР 13С 5, м.д.: 21,71 (Ме), 24,22 (СН2), 27,79 (СН), 27,87 (СН2), 39,87 (СН), 42,90 (СН2), 55,93 (ОМе), 57,00 (СН2), 59,33 (СН), 76,30 (СН-О), 99,62 (СНюс), 101,47 (1СН ), 114,76 (СН2=СН), 1159,114 (1СН ), 122,24 (1СН ), 126,05 (2СН ),
аром. аром. аром.
130,04 (2СН ), 132,09 (1СН ), 141,84
аром. аром.
(СН^СН), 147^4 (1СН ), 123,95; 126,88; 141,60; 142,74; 145,00; 156,63; 158,28; 159,59;
172,42 (9Счетв). Найдено, %: С 73,24; Н 6,25; N 7,99. [М/+ 509. С^ДО^ Вычислено, %: С 73,06; Н 6,13; N 8.25.М 509,61.
(Я )-6-Метоксихинолин-4-ил-(7£,2£,4£,5^)-5-винилхинуклидин-2-илметил 5-(2,5-диметилфенил)изоксазол-3-карбоксилат 4. Выход 88%, т.пл. 129-131°С. ИК спектр, V, см-1: 3144, 3130, 3073, 3045, 3025, 2946, 2924, 2880, 1739 (С=О), 1621, 1588, 1559, 1559, 1511, 1440, 1449, 1383, 1318, 1299, 1290, 1265 (С-О), 1242 (СО), 1186, 1173, 1143 (С-О), 1084, 1035, 1020, 1000, 956, 944, 928, 851, 815, 778, 714, 685. Спектр ЯМР Щ, 5, м.д.: 1,51-1,64 м (1Н, СН2), 1,71-1,80 м (1Н, СН), 1,83-1,88 м (1Н, СН2), 1,88-1,92 м (1Н, СН2), 1,92-1,99 м (1Н, СН2), 2,27-2,33 м (1Н, СН), 2,36 с (3Н, Ме), 2,45 с (3Н, Ме), 2,62-2,75 м (2Н, СН^, 3.033,12 м (1Н, СН2), 3,16-3,26 м (1Н, СН2), 3,463,55 м (1Н, СН), 4,01 с (3Н, ОМе), 4,93-5,07 м (2Н, СН =СН), 5,75-5,90 м (1Н, СН2=СН), 6,74 д (1Н, СН-О, 3 6,2 Гц), 6,80 с (1Нетс),
8,74 с (2Hаром.), 7,39 дд (1Наром., 3 9,2 и 2,6
7,49 д (1Наром., 3 4,5 7,50м-7,58 м (2Hаpом.),
8,04 д (1Н , 3 9.2 Гц), 8.74 д (1Н , 34.5
аром. аром.
Гц). Спектр ЯМР 13С 5, м.д.: 20.99 (Ме), 21.03 (Ме), 24,15 (СН2), 27,75 (СН), 27,79 (СН2), 39,78 (СН), 42,86 (СН2), 55,91 (ОМе), 56,92 (СН2), 59,26 (СН), 76,27 (СН-О), 101,46 (1СН ), 103,09 (СН ), 114,75 (СН2=СН),
4 аром/7 7 4 изокс/7 7 4-2 ' 7
119,13 (1СН ), 122,22 (1СН ), 129,09
аром. аром.
(1СН ), 131,60 (1СН ), 131,65 (1СН ),
аром. аром. аром.
132,011 (1СН ), 141,75 (СН^СН), 147,557 (1СН ), 1255,87; 126,84; 133,42; 136,16; 142,72; 144,91; 156,28; 158,27; 159,64; 172,45 (10С ). Найдено, %: С 73,72; Н 6,50; N 7,81. /М/+Ч5т23. С32Н33К3О4. Вычислено, %: С 73,40; Н 6,35; N 8,02. М 523,63.
(Я )-6-Метоксихинолин-4-ил-(7£,2£,4£,5^)-5-винилхинуклидин-2-илметил 4,5-дихлоризотиазол-3-
карбоксилат 5. Выход 87%, т. пл. 132-133°С.
ИК спектр, V, см-1: 3070, 3040, 3017, 2997, 2945, 2926, 2907, 2890, 2863, 1731 (С=0), 1623, 1590, 1565, 1512, 1454, 1403, 1353, 1262 (С-О), 1214 (С-О), 1174, 1082, 1036, 985, 976, 954, 925, 908, 859, 823, 806, 784, 760, 741, 716, 684. Спектр ЯМР ^ 5, м.д.: 1,49-1,61 м (1Н, СН), 1,63-1,71 м (1Н, СН), 1,76-1,84 м (1Н, СН,), 1,87-1,91 м (1Н, СН^, 1,93-2,00 м (1Н, СН,), 2,23-2,33 м (1Н, СН), 2,59-2,73 м (2Н, СИ,), 3,03-3,11 м (1Н, СН^, 3,13-3,21 м (1Н, С^), 3,49-3,57 м (1Н, СН), 3,98 с (3Н, ОМе), 4,932-5,08 м (2Н, СН^СН), 5,77-5,91 м (1Н, СН^СН), 6,72 д (1Н, СН-О, 3 7 Гц), 7,38 дд (1HроM, 3 9,2 и 2,6 ГцХ 7,47 д ОН 3 4,5 ГцХ
7,50 дм (Ш^ 3 2,6 Гц) 8,02 д 3 9,2
Гц), 8,74 д (1Н 3 4.5 Гц). Спектр ЯМР 13С
5, м.д.: 24,56 (СН), 27,76 (СН), 27,87 (СН^, 39,90 (СН), 42,78 (СН), 55,87 (ОМе), 56,91 (С^), 59,30 (СН), 76,30 (СН-О), 101,46 (1СН
ром.) 114,74 (СИ2=СН), 119,32 (1СНaром), 122,20
(1СН .) 132,09 (1СНаром), 141,87 (С^СЩ 147,66 (1СН ), 12(6,07; 127,02; 142,66, 145,03; 151,05; м'53,81; 158,24; 158,48 (8Счетв). Найдено, %: С 57,29; Н 4,72; С1 13,83; N 7,98; S 6,05. [М]+ 503. С^Н^О^О^. Вычислено, %: С 57,15; Н 4,60; С1 14,06; N 8,33; S 6,36. М 504.43.
Дигидрохлорид (^)-б-метоксихинолин-4-ил-(7£,2£,¥£,5^)-5-винилхинуклидин-2-илметил 5-фенилизоксазол-3-карбоксилата
6. Выход 74%, т.пл. 178-179°С. ИК спектр, V, см-1: 3415, 3254, 1310, 3061, 3009, 2932, 2852, 2629, 2591, 1756 (С=О), 1619, 1604, 1571, 1542, 1496, 1444, 1427, 1386, 1277, 1222 (СО), 1130 (С-О), 1023, 999, 949, 921, 846, 800, 767, 710, 690. Найдено, %: С 63,68; Н 5,66; С1 12,10; N 7,02. С30Н31С12К3О4. Вычислено, %: С 63,38; Н 5,50; С1 123,47; N 7,39. М568,50.
Дигидрохлорид (^)-б-метоксихинолин-4-ил-(7£,2£,¥£,5^)-5-винилхинуклидин-
2-илметил 5-(4-толил)изоксазол-3-карбоксилата 7. Выход 80%, т.пл. 189-191°С. ИК спектр, V, см-1: 3404, 3072, 3007, 2924, 2890, 2853, 2497, 1756 (С=О), 1617, 1603, 1541, 1496, 1446, 1428, 1276, 1228 (С-О), 1133 (С-О), 1113 (С-О), 1020, 999, 948, 919, 870, 848, 825, 804, 775, 715. Найдено, %: С 64,16; Н 5,96; С1 12,01; N 7,02. С31Н33С12К3О4. Вычислено, %: С 63,92; Н 5,71; С1 12Д72 N 7Д1. М 582,52.
Дигидрохлорид(^)-6-метоксихинолин-4-ил-(7£,2£,¥£,5^)-5-винилхинуклидин-2-илметил 5-(2,5-диметилфенил)изоксазол-
3-карбоксилата 8. Выход 82%, т.пл. 186-188°С. ИК спектр, V, см-1: 3420, 2924, 2852, 2497, 1753 (С=О), 1619, 1603, 1530, 1496, 1454, 1428, 1385, 1276, 1231 (С-О), 1189 (СО), 1148 (С-О), 1114 (С-О), 1021, 1001, 920,
846, 775, 716. Найдено, %: C 64,81; H 6,07; Cl 11,50; N 6,68. C32H35Cl2N3O4. Вычислено, %: C 64,43; H 5,91; Cl 11,899; N 7,04. М596,55.
Дигидрохлорид(^)-6-метоксихинолин-
4-ил-(7£,2£,4£,5^)-5-винилхинуклидин-2-илметил 4,5-дихлоризотиазол-3-карбоксилата 9. Выход 86%, т.пл. 183-185°С. ИК спектр, v, см-1: 3414, 3070, 3054, 3003, 292, 2890, 2852, 2494, 1747 (C=O), 1618, 1602, 1540, 1496, 1461, 1426, 1386, 1352, 1275 (C-O), 1246 (C-O), 1196 (C-O), 1144, 1109, 1078, 1020, 972, 932, 918, 845, 805, 775, 743, 720. Найдено, %: C 50,17; H 4,48; Cl 24,26; N 6,92; S 5,10. C24H25Cl4N3O3S. Вычислено, %: C 49,93; H 4,36; Cl 24,56; N 7,28; S 5,55. М 577,34.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Разработаны препаративные методики синтеза сложных эфиров хинина и изокса-зол- и изотиазолкарбоновых кислот. Получены дигидрохлориды сложных эфиров хинина и изоксазол- и изотиазолкарбоно-вых кислот.
Синтезировано 8 новых потенциальных лекарственных средств. Строение синтезированных соединений доказано данными элементного анализа и спектральными методами.
SUMMARY
E. A. Dikusar, E. A. Semenova, S. K. Petkevich, A.V. Kletskov, V. I. Potkin, S.G. Stepin ESTERS OF 1,2-AZOLE-3-CARBOXYLIC ACIDS ANDS QUININE
Preparative methods for obtaining quinine esters of 5-phenylisoxazole-3-car-boxylic, 5-(4-tolyl)isoxazole-3-carboxylic,
5-(2,5-dimethylphenyl)isoxazole-3-carboxyl-ic, 4,5-dichloroisothiazole-3-carboxylic acids and their hydrochlorides are developed.
Keywords: quinine, isoxazole, isothia-zole, esters of heterocyclic carboxylic acids, hydrochlorides.
ЛИТЕРАТУРА
1. Seigler, D.S. Plant secondary metabolism / D. S. Seigler. - Springer, 2001. - 776 p.
2. Dewick, P.M. Medicinal Natural Products. A BiosyntheticApproach / P.M. Dewick. -2-nd edit. Wiley, 2002. - 515 p.
3. Hesse, M. Alkaloids. Nature's Curse
or Blessing/ M. Hesse. - Wiley-VCH, 2002. - 414 p.
4. Natural Products from Plants / L. J. Cseke [et al.] // 2-nd edit. CRC, 2006. - 569 p.
5. Aniszewski, T. Alkaloids - secret of life / T. Aniszewski. - Amsterdam: Elsevier, 2007. - 335 p.
6. Орехов, А. П. Химия алкалоидов / А. П. Орехов. - 2-e изд., М.: Изд-во АН СССР, 1955. - 859 с.
7. Рассел, Д. Алкалоиды / Д. Рассел. -Изд-во «Книга по требованию», 2012. - 108 с.
8. Рассел, Д. Индольные алкалоиды / Д. Рассел. - Изд-во «Книга по требованию», 2012. - 114 с.
9. Комплексы Pd(II) с изоксазольными и изотиазольными лигандами - синтез и катализ/ Н.А. Бумагин [и др.] // Сб. научных трудов по материалам Международной научно-практической конф., 31 января 2015. «Теоретические и прикладные вопросы науки и образования». В 16 частях. Часть 15. Тамбов: ООО «Консалтинговая компания Юком», 2015. - С. 17-22.
10. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. - 15-e изд. -Изд-во «Новая Волна», 2006. - 1200 с.
11. Дитиофосфорилирование хинина / И.С. Низамов [и др.] // Журнал органической химии. - 2015. - Т. 51. - Вып. 6. - С. 915-916.
12. Применение простых и сложных эфиров: современные аспекты молекулярного дизайна - от душистых веществ и биологически активных соединений до применения в медицинских нанотехноло-гиях / Е.А. Дикусар [и др.] // Химия растительного сырья. - 2014. - № 3. - С. 61-84.
13. Простые и сложные эфиры - от душистых веществ и биологически активных соединений до применения в медицинских нанотехнологиях / Е. А. Дикусар [и др.] // Вестник фармации. - 2014. - № 4 (66). -С.100-108.
14. Дикусар, Е. А. Простые и сложные эфиры в линкерных технологиях. Современные аспекты молекулярного дизайна -от душистых веществ до биологически активных соединений / Е. А. Дикусар. -Saarbrücken, Deutschland: LAP LAMBERT Academic Publishing Omni Scriptum GmbH & Co. KG, 2014. - 582 с.
15. Карякин, Ю. В. Чистые химические вещества / Ю. В. Карякин, И. И. Ангелов. -М.: Химия, 1974. - 408 с.
16. Аминовые соли органических кислот / Е. А. Дикусар [и др.] // Нукус: «Кара-калпакстан», 2009. - 143 с.
17. Дикусар, Е. А. Соли органических кислот и аминов. Синтез, структура, биологическая активность / Е. А. Дикусар, Н. Г. Козлов, В. И. Поткин. - Saarbrücken, Deutschland: LAP LAMBERT Academic Publishing / AV Akademikerverlag GmbH & Co. KG, 2013. - 250 с.
18. Фармакофорные соли органических кислот и аминов: синтез, структура, биологическая активность. Сообщение 1. Амино-вые и трифенилфосфиновые соли органических кислот / Е. А Дикусар [и др.] // Вестник фармации. - 2013. - № 4 (62). - С. 99-110.
19. Фармакофорные соли органических кислот и аминов: синтез, структура, биологическая активность. Сообщение 2. Соли элементоорганических и органических кислот, фосфинов, азотистых оснований, металлов и комплексов металлов / Е.А. Дикусар [и др.] // Вестник фармации. -2014. -№ 2 (64). - С. 94-106.
20. Синтез производных гидроксибен-зальдегидов, содержащих изоксазольный гетероцикл/ В. И. Поткин [и др.] // Журнал органической химии. - 2012. - Т. 48. -Вып. 1. - С. 132-141.
21. Поткин, В. И. Синтез функционально замещенных изоксазолов на основе 5-(2,5-диметилфенил)-3-цианоизоксазола / В. И. Поткин, С. К. Петкевич, Е. Г. За-лесская // Журнал органической химии. -2009. - Т. 45. - Вып. 6. - С. 892-896.
22. Синтез функционально замещенных гидроксипроизводных изоксазолов и изотиазолов / В.И. Поткин [и др.] // Журнал органической химии. - 2013. - Т. 49. -Вып. 10. - С. 1543-1553.
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президиума НАН Беларуси для аспирантов № 2015-27-075.
Адрес для корреспонденции
220072, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Сурганова 13, Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси, тeл +375-17-2841600, моб. +375-29-6228644. е-mail: [email protected], Дикусар Е. А.
Поступила 05.01.2016 г.
