CC BY
10ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
УДК 541.135+544.17+547.1
Е. А. Дикусар1, С. К. Петкевич1, Д. В. Казак1, В. И. Поткин1, С. Г. Стёпин2
ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОВАНИЛИНОВОГО ЭФИРА ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ
1Институт физико-органической химии НАН Беларуси, г. Минск, Республика Беларусь 2Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет,
г. Витебск, Республика Беларусь
Ацилированием изованилина гидрохлоридом изоникотиноилхлорида в растворе хлористого метилена в присутствии триэтаноламина с выходом 80% получен изова-нилиновый эфир изоникотиновой кислоты (5-формил-2-метоксифенилизоникотинат). Взаимодействием 5-формил-2-метоксифенилизоникотината с первичными аминами в растворе метанола, в присутствии ледяной уксусной кислоты, с выходами 60-74% синтезированы соответствующие азометиновые производные, содержащие атомы галогенов, гидроксильные, алкоксильные, карбоксильные, алкоксикарбонильные, сульфамидные группы. Восстановлением изоникотината изованилина и 5-(4-бромфенил)иминометил-2-метоксифенилизо-никотината триацетилоксиборгидридом натрия с выходами 79-88% синтезированы соответствующие спирт и амин. Ацилированием полученных гидрокси-и аминопроизводных изоникотинатов 5-арилизоксазол- и 4,5-дихлоризотиазолкарбонил хлоридами получены сложные эфиры и амид, на основе которых синтезирована широкая серия функционально замещенных производных, в том числе содержащих изоксазольные и изотиазольные гетероциклические фрагменты в их молекулах.
Состав и строение полученных сооединений установлены на основании данных ИК, ЯМР 1Н, 13С, хромато-масс-спектрометрии и элементного анализа.
Ключевые слова: кислота изоникотиновая, хлорангидрида изоникотиновой кислоты гидрохлорид, сложные эфиры, изованилин, азометины, ацилирование, изок-сазолы, изотиазолы, амиды.
ВВЕДЕНИЕ
Синтез новых потенциальных биологически активных веществ, изучение их активности и взаимосвязи со структурой и биологическим действием является актуальной задачей фармацевтической химии. В сельском хозяйстве никотиноиды и изоникотиноиды применяются в качестве системных инсектицидов для борьбы с сосущими и листогрызущими насекомыми (тли, цикадки, белокрылки, трипсы, рисовые долгоносики, колорадский жук и др.). Кроме того, соединения на основе этих действующих веществ используют для борьбы с почвенными вредителями: крошка свекловичная, щелкуны и др. (тиа-метоксам, ацетамиприд, тиаклоприд). Эти инсектициды обладают незначительным
токсическим действием на млекопитающих, что очень важно при применении их на овощных культурах, употребляемых человеком в пищу [1, 2]. Актуальным является поиск новых инсектицидов для борьбы с насекомыми - переносчиками болезней.
Производные никотиновой кислоты, например, этилникотинат, используют для лечения артритов, артрозов, миал-гии, в качестве компонентов лубрикантов. 2-(Пиридин-3-карбониламино)этил нитрат (никорандил) - селективный вазоди-лататор коронарных артерий, снижающий постнагрузку на сердце. Замещенные амиды пиридин-3- и пиридин-4-карбоновых кислот при биологических испытаниях на животных проявили противовоспалительную и анальгетическую активность [2]. Приведенные данные обоснованно
позволяют считать производные изонико-тиновой кислоты перспективными прекурсорами для получения на их основе новых лекарственных средств. Ранее мы сообщали о синтезе производных этилового эфира 2,6-диметил-4-(хлорметил)пиридин-3-карбоновой кислоты [3].
Целью данной работы является синтез азометиновых производных изовани-линового эфира изоникотиновой кислоты и продуктов их восстановления, а также функционализация продуктов восстановления с дополнительным введением изок-сазольных и изотиазольных гетероциклических фрагментов, позволяющих придать новые свойства известным соединениям [4-7].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
ИК-спектры записывали на ИК-Фурье спектрометре фирмы Thermo Scientific Nicolet iS 10 в таблетках калия бромида.
Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на спектрометре Bruker Avance-500 в растворе дейтерохлороформа. Химические сдвиги измерены относительно остаточных сигналов дейтерированного растворителя (5Н 7.26, 5С 77,2 м.д.). Рабочая частота для 1Н 500 Мгц, для 13С - 125 Мгц.
Хромато-масс-спектры записаны на жидкостном хроматографе Agilent 1200 c масс-селективным детектором Agilent 6410 «тройной квадруполь». Колонка Agilent Zorbax Eclipse Plus C18 (50 мм x 2,1 мм; 1,8 мкм), температура 40 °С. Подвижная фаза А - 0,05% раствор кислоты муравьиной в воде деионизованной, подвижная фаза В - ацетонитрил, градиентный режим элюирования от 5% до 90% фазы В за 5 минут при 0,3 мл/мин. Параметры работы масс-селективного детектора: интерфейс ионизации - электроспрей; фрагментор -135 В; поток осушающего газа 8 л/мин; температура в ионном источнике 350 °С; давление на распылителе 30 psi; напряжение на капилляре 4000 В. Образец растворяли в метаноле.
Элементный состав соединений определяли на приборе CHNS-анализаторе Variomicro cube V1.9.7, а для галогенсодер-жащих соединений - методом стандартного микроанализа [8].
5-Формил-2-метоксифенилизо-никотинат 1. К раствору 3,04 г (2,0 ммоль) изованилина и 4,45 г (4,4 ммоль) триэтила-
мина в 100 мл дихлорметона прибавляли в один прием 3,74 г (2,1 ммоль) хлоранги-дрида гидрохлорида кислоты изоникотиновой. Смесь перемешивали при температуре 20-23 °С 10-12 ч, раствор разбавляли 200 мл воды, органический слой отделяли, промывали 5 %-ным водным раствором натрия гидрокарбоната (2 х 50 мл) и сушили натрия сульфатом. Растворитель удаляли, остаток кристаллизовали из смеси СН^С^ с гексаном. Выход 80 %, т. пл. 132-133 °С. ИК спектр, V, см-1: 3060, 3033, 2981, 2919, 2862, 2848, 1736 (С=0), 1685 (С=0), 1610, 1581, 1561, 1514, 1439, 1413, 1333, 1288, 1211, 1192, 1137, 1097, 1066, 1014, 991, 901, 849, 820, 776, 752, 700, 684, 641, 574. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 3,86 с (3Н, ОМе), 7,10 д (Ш^, 3 8,5 Гц), 7,67 д (1Наром., 3 2,0 Гц), 7,77 дд (Ш^., 3 8,5; 2,0 Гц), 7,96 дд (2НпирВДин, 3 6,0; 1,6 Гц), 8,82 дд (2Нпиридин, 3 6,0; 1,6 Гц), 9,84 с (1Н, СН=О). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 56,36 (ОМе), 112,27 (1СНаром), 123,22 (ЮН^.), 123,33 (2СНпиридин), 130,67 (1СНаром), 150,88 (2СНпиридин), 130,07; 136,18; 139,99; 156,21; 163,05 (5Счетв), 189,89 (СН=О). Найдено, %: С 65,90; Н 4,62; N 5,09. [М+] 257. С14НПШ4. Вычислено, %: С 65,37; Н 4,31; N 5,45. М 257,25.
Общая методика синтеза азометинов 2-24. Смесь 0,26 г (0,1 ммоль) альдегида 1, 0,11 ммоль соответствующего амина и 1 капли кислоты ледяной уксусной в 30 мл сухого метанола кипятили в течение 2-3 ч. Горячий раствор охлаждали и оставляли на 10-15 ч при температуре 0-5 оС. Выпавшие осадки азометинов 2-24 отделяли фильтрованием на стеклянном пористом фильтре, промывали небольшим количеством (2 х 5-7 мл) холодного метанола и сушили на воздухе.
Общая методика восстановления соединений 1, 21 в соединения 26, 28. К суспензии 0,46 г (12 ммоль) натрия триа-цетилоксиборгидрида в 50 мл безводного бензола при перемешивании добавляли порциями 2,2 г (36 ммоль) кислоты ледяной уксусной, затем 10 ммоль соединения 1 или 21. Смесь перемешивали 4 ч, приливали 100 мл воды и 100 мл хлористого метилена, органический слой отделяли и сушили натрия сульфатом. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Соединение 25 очищали перекристаллизацией из смеси эфир - хлористый метилен, 2 : 3; соединение 26 перекристаллизовывали из эфира.
Общая методика синтеза диэфиров 25, 27 и амидоэфиров 29-31. К раствору 1 ммоль соединения 5, 26, 28 в 100 мл сухого эфира прибавляли 0,13 г (1,2 ммоль) триэтиламина и в один прием 1,2 ммоль хлорангидрида кислоты изоксазол- или изотиазолкарбоновой и перемешивали при температуре 20-23 °С в течение 10-12 ч. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали эфиром (3 х 10 мл) и большим количеством горячей воды (5 х 50 мл, 50-60 °С). Продукты реакций сушили на воздухе при температуре 40-50 °С в течение 1-2 суток. Полученные соединения не требовали дальнейшей очистки.
РЕЗУЛЬТАТЫИ ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящей работе осуществлено целенаправленное введение различных функциональных групп с помощью эфирных, сложноэфирных или азометиновых ковалентных связей. В результате синтезированы молекулы, содержащие галогены (фтор, бром), алкоксильные радикалы,
гидроксильные, карбоксильные, алкокси-карбонильные, феноксильные, фенилазо, сульфамидные группы, находящиеся в различных положениях бензольных, нафталиновых, дифенильных, адаманта-новых, изоксазольных и изотиазольных фрагментов. Подход комбинаторного синтеза [4] позволит оценить потенцирующее или ингибирующее влияние, связанное с одновременным присутствием в молекулах большого количества фармакофорных фрагментов [6].
Изованилина изоникотинат 1 получен взаимодействием кислоты изоникотино-вой с тионилхлоридом и последующим ацилированием изованилина гидрохлоридом изоникотиноилхлоридом. Проведение реакции в присутствии избытка триэтаноламина позволяет получить продукт ацилирования в виде основания. Взаимодействие соединения 1 с первичными аминами в растворе метанола приводит к образованию (Е)-азометиновых производных 2-24. Схема реакции приведена на рисунке 1.
Рисунок 1. - Схемы получения изоникотиновых сложных эфиров (Е)-азометинов 2-24
Восстановление соединений 1 и 21 натрия боргидридом не приводит к успеху, поэтому в качестве восстановителя удобно использовать натрия триацетоксиборгидрид. Восстановление изованилина изоникоти-ната 1 натрия триацетоксиборгидридом приводит к образованию 5-гидроксиметил-2-метоксифенилизоникотината 26 с высоким выходом (88 %). При восстановлении азометина 21 натрия триацетоксиборги-
дридом в аналогичных условиях образуется вторичный амин 28, выход 28 несколько ниже и составляет 78 %. Для получения соединений с дополнительными изотиа-зольными и изоксазольными гетероциклическими фрагментами (соединения 5, 26 и 28) проведено ацилирование хлорангидри-дами замещенных изоксазол- и изотиазол-карбоновых кислот. Ацилирование спирта 5 приводит к сложным диэфирам 25, 27;
соединение 28 образует дизамещенные амиды 29-31. Схемы синтеза соединений приведены на рисунке 2.
Состав и строение полученных соединений 1-31 были установлены на осно-
вании данных ИК, ЯМР 1Н, 13С, хромато-масс-спектрометрии и элементного анализа. Выходы и физико-химические характеристики синтезированных соединений приведены ниже.
Рисунок 2. - Схемы получения производных изоникотината изованилина, содержащих фрагменты изоксазольных и изотиазольных гетероциклов
(Е)-2-Метокси-5-(я-толилимино)ме-тилфенилизоникотинат 2. Выход 68 %, т.пл. 102-103 °С. ИК спектр, V, см-1: 3063, 3029, 2950, 2920, 2892, 2849, 1749 (С=0), 1610 (С=Я), 1595, 1572, 1509, 1434, 1413, 1272, 1226, 1191, 1128, 1082, 1061, 1021, 968, 819, 755, 700, 684, 598, 519. Найдено, %: С 72,81; Н 5,28; N 7,70. [М+] 346. С21Н18К203. Вычислено, %: С 72,82; Н 5,24; N8,09. М 346,39.
(Е)-5-(2-Гидроксифенил)иминометил-2-метоксифенил-изоникотинат 3. Выход 66 %, т. пл. 217-218 °С. ИК-спектр, V, см-1: 3042, 2900, 2850, 1752 (С=0), 1610 (С=Я), 1594, 1508, 1480, 1435, 1414, 1377, 1274, 1252, 1236, 1214, 1181, 1148, 1127, 1079, 1061, 1017, 817, 753, 700, 596. Спектр ЯМР
1Н, 5, м.д.: 3,89 с (3Н, ОМе), 6,85 дт (1Нар0м, /7,6; 1.4 Гц), 6,92 дд (Ш^., 3 8,0; 1,4 Гц), 7,10 дт (1Наром, 3 7,5; 1,4 Гц), 7,26 дд (Ш^., 3 7,9; 1,5 Гц), 7,35 д (Ш^., 3 8,6 Гц), 7,92 дд (1Наром, 3 8,6; 2,0 Гц), 8,06 дд (2НпирВДин, 3 6,0; 1,6 Гц), 8,17 д (1Наром., 3 2,0 Гц), 8,72 с (1Н, СН=^, 8,93 дд (2Нпиридин, 3 6,0; 1,6 Гц), 8,97 с (1Н, ОН). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 56,85 (ОМе), 113,29 (1СН ), 116,36 (ЮН^.), 119,15 (1СНаром), 12(5,06 (1СНаром), 122,67 (1СНаром), 123,59 (2СНпиридин), 128,00 (1СНа_ ром), 130,24 (1СНаром), 151,69 (2СНпиридин), 157,85 (СН=N), 130,40; 136,30; 137,97; 139,90; 152,07; 153,77; 163,62 (7Счетв). Найдено, %: С 68,66; Н 4,75; N 7,84. [М+] 348. С Н ДО . Вычислено, %: С 68,96; Н 4,63;
20 16 24 ' 7 7 77
N 8,04. М 348,36.
( Е )-5-(3-Гидроксифенил)имино-метил-2-метоксифенил-изоникотинат 4.
Выход 65 %, т. пл. 187-188 °С. ИК-спектр, V, см-1: 2930, 2838, 1745 (С=0), 1617 (С=К), 1508, 1442, 1411, 1325, 1271, 1207, 1156, 1121, 1085, 1061, 1022, 970, 844, 769, 753, 700, 687, 604. Найдено, %: С 68,62; Н 4,70; N 7,79. [М+] 348. С20Н16^О4. Вычислено, %: С 68,96; Н 4,63; N 8,04. М348,36.
(Е)-5-(4-Гидроксифенил)имино-метил-2-метоксифенил-изоникотинат 5. Выход 70 %, т. пл. 217-218 °С. ИК-спектр, V, см-1: 3095, 3063, 3014, 2981, 2935, 2844, 2800, 2728, 2672, 2593, 1745 (С=0), 1612 (С=Я), 1582, 1567, 1514, 1504, 1450, 1414, 1367, 1314, 1270, 1224, 1209, 1184, 1152, 1115, 1095, 1082, 1062, 1023, 1007, 962, 896, 876, 838, 817, 771, 757, 748, 728, 698, 691, 662, 598, 559, 534. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 3,86 с (3Н, ОМе), 6,85 д (2Нар0м, J 8,7 Гц), 7,21 д (2Наром., J 8,6 Гц), 7,31 д (Ш^., J 8,6 Гц), 7,83 дд (1Наром., J 8,6; 1,9 Гц), 7,87 д (1Наром., J 1,9 Гц), 8,03 дд (2Нпиридин, J 6,0; 1,6 Гц), 8,58 с (1Н, СН=N), 8,91 дд (2НпирВДин, J 6,0; 1,6 Гц), 9,54 с (1Н, ОН). Спектр ЯМР 13,
5. м.д.: 56,78 (ОМе), 113,45 (1СН ), 116,34 (2СН ), 122,16 (1СН ), 123,01(2СН ),
аром. аром. аром.
123,6(5 м2СН ), 129,20 (1СН ), 151,559
' 4 пиридин7' ' 4 аром/' '
(2СНпириДин), 156,15 (СН=N), 130,443; 136,39; 139,86; 143,16; 153,43; 156,80; 163,60 (7Счетв). Найдено, %: С 68,59; Н 4,77; N 7,80. [М+] 348. С20Н16К2О4. Вычислено, %: С 68,96; Н 4,63; N ¡8,044. М 348,36.
( Е )-5-(2-Метоксифенил)имино-метил-2-метоксифенил-изоникотинат
6. Выход 68 %, маслообразный продукт. ИК-спектр, V, см-1: 3058, 3033, 3004, 2936, 2914, 2837, 1750 (С=0), 1612 (С=Я), 1583, 1508, 1492, 1462, 1437 1409, 1369, 1275, 1248, 1224, 1197, 1179, 1158, 1125, 1083, 1062, 1047, 1025, 974, 907, 846, 815, 749, 702, 684, 665, 600, 495, 455. Найдено, %: С 69,55; Н 5,08; N 7,53. [М+] 362. С21Н18^О4. Вычислено, %: С 69,60; Н 5,01; N 7,73. М 362,38.
(Е)-5-(3-Метоксифенил)имино-метил-2-метоксифенил-изоникотинат
7. Выход 70 %, маслообразный продукт. ИК-спектр, V, см-1: 3003, 2939, 2910, 2839, 2591, 1750 (С=0), 1595, 1512, 1482, 1437, 1410, 1367, 1313, 1278, 1219, 1191, 1161, 1141, 1127, 1084, 1062, 1026, 976, 940, 905, 848, 814, 771, 754, 665, 631, 590, 557, 507, 492, 464. Найдено, %: С 69,31; Н 5,12; N 7,58. [М+] 362. С21Н18К2О4. Вычислено, %: С 69,60; Н 5,01; 7,73.М362,38.
(Е)-5-(4-Метоксифенил)имино-метил-2-метоксифенил-изоникотинат 8.
Выход 72 %, т. пл. 107-108 °С. ИК-спектр, V, см-1: 3092, 3054, 3025, 2952, 2919, 2845, 1744 (С=0), 1611 (С=Я), 1573, 1509, 1464, 1433, 1414, 1365, 1327, 1295, 1274, 1243, 1215, 1192, 1163, 1128, 1083, 1060, 1033, 1020, 991, 966, 943, 935, 833, 816, 789, 753, 745, 702, 685, 599, 510. Найдено, %: С 69,33; Н 5,10; N 7,51. [М+] 362. С21Н18^О4. Вычислено, %: С 69,60; Н 5,01; N21 7,73.М362,38.
(Е)-2-Метокси-5-(4-этоксифенил) иминометилфенилизоникотинат 9. Выход 70 %, т. пл. 82-83 °С. ИК-спектр, V, см-1: 2978, 2928, 1751 (С=0), 1625 (С=Я),
1610, 1563, 1506, 1458, 1442, 1408, 1272, 1242, 1197, 1164, 1114, 1081, 1061, 1044, 1016, 921, 839, 748, 700, 684, 595, 524. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,41 т (3Н, МеСН2, J 7,0 Гц), 3,86 с (3Н, ОМе), 4,03 к (2Н, СН2,
J 7,0 Гц)А91 д (2Н J 8,8 Гц) 7,07 д(1Наром^ J 8,5 Гц), 7,19 д (2Н J 8,8 Гц), 7,71 дд
(1Нaром, 8,4 1,7 ГцХ 7,81 д (1Hром, 1,7
Гц) 8,01 д СН — 5,7 Гц) 8,40 с ОН
СН=^, 8,86 д J 5,7 Гц). Спектр
ЯМР 13С, 5, м.д.: р15,00 (МеСК), 56,23 (ОМе), 63,81 (СНА 112,31 (1СН 2), 115,10 (2СН ), 122,16 (21СН ), 122,25 (2СН ),
аром. аром. аром.
123,4^7 (2СН ), р 128,79 (1СНр ),
пиридин аром.
150,92 (2СН ), 156,49 (СН=N), 130,18;
пиридин
136,63; 139,98; 144,68; 153,47; 157,74; 163,29 (7С ). Найдено, %: С 70,39; Н 5,43; N 770т8. [М+] 376. С22Н20^О4. Вычислено, %: С 70,20; Н 55,360; N 7,44. М 376,41.
( Е )-3-(3-Изоникотиноилокси)-4-метоксибензилиденаминобензойная кислота 10. Выход 75 %, т. пл. 117-118 °С. ИК спектр, V, см-1: 3057, 2920, 2851, 1744 (С=0), 1703 (С=0), 1629 (С=Я), 1609, 1597, 1576, 1515, 1435, 1330, 1280, 1222, 1154, 1134, 1087, 1063, 1011, 901, 809, 797, 756, 695, 669, 567. Найдено, %: С 67,50; Н 4,35; N 6,84. [М+] 376. С21Н^2О5. Вычислено, %: С 67,02; Н 4,29; N21 7,44. М376,37.
(Е)-4-(3-Изоникотиноилокси)-4-метоксибензилиденаминобензойная кислота 11. Выход 76 %, т. пл. 264-265 °С. ИК спектр, V, см-1: 2922, 2850, 2783, 2596, 2500, 1737 (С=0), 1702 (С=0), 1629 (С=Я),
1611, 1596, 1575, 1519, 1434, 1414, 1330, 1285, 1230, 1203, 1168, 1131, 1100, 1063, 1016, 983, 850, 808, 771, 754, 698, 653. Найдено, %: С 67,53; Н 4,30; N 6,99. [М+] 376.
С21Н1ЛКО5. Вычислено, %: С 67,02; Н 4,29;
21 16 2 5
N 7,44. М 376,37.
( Е )-2-Метокси-5-(3-этокси-карбонилфенил)иминометилфенили-зоникотинат 12. Выход 63 %, маслообразный продукт. ИК спектр, см-1: 2981, 2937, 2904, 1750 (С=0), 1714 (С=0), 1628 (С=К), 1611, 1578, 1513, 1462, 1438, 1410, 1367, 1271, 1239, 1196, 1160, 1126, 1102, 1084, 1063, 1024, 996, 935, 908, 815, 754, 685, 600. Найдено, %: С 68,42; Н 5,06; N 6,64. [М+] 404. С23Н20К2О5. Вычислено, %: С 68,31; Н 4,98; N 6,93. М404,42.
( Е )-2-Метокси-5-(4-этокси-карбонилфенил)иминометилфенили-зоникотинат 13. Выход 69 %, т. пл. 105106 °С. ИК спектр, V, см-1: 2975, 2926, 2850, 1746 (С=0), 1706 (С=0), 1630 (С=Я), 1596, 1578, 1563, 1514, 1407, 1365, 1312, 1285, 1275, 1232, 1206, 1174, 1158, 1125, 1091, 1065, 1021, 989, 806, 772, 751, 702. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,39 т (3Н, МеСН2, 3 7,1 Гц), 3,89 с (3Н, ОМе), 4,37 к (2Н, СН^, 3 7,1
7,09 д (1Наром^ 3 8,5 ГЦ), 7,17 д (2Наfом.,
3 8,4 Гц), 7,75 дд (1Н, 3 8,5; 1,8 Гц), 7,83 д (1Н , 31,8 Гц), 8,01 д (2Н , 3 5,9 Гц),
аром. пиридин
8,06 д (2Н 3 8,4 Гц), 8,36 с д1Н, СН=К), 8,86 д (2Нр ' , 3 5,9 Гц). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 14п,ирТинМеСН2), 56,30 (ОМе), 61,03 (СН^ 112,37 (ЮИромХ 120,78 (2СНaром), 122,66 (1СНаром), 123,46 (2СНпирВДин), 129,52 (1СН ), ' 130,98 (2СН ), 150,98
аром. аром.
(2СНп н), 159,81 (СН=^, 127,81; 129,48; 136,52; 140,07; 154,22; 156,08; 163,29; 166,48 (8С ). Найдено, %: С 68,49; Н 5,13; N 6,6ч0тв[М+] 404. С23Н20К2О5. Вычислено, %: С 68,31; Н 4,98; N23 6,93. М404,42.
(Е)-5-(4-Ацетилфенил)иминометил-2-метоксифенилизоникотинат 14. Выход 61 %, т. пл. 146-147 °С. ИК спектр, V, см-1: 3021, 2975, 2950, 2925, 2842, 1743 (С=0), 1674 (С=0), 1589, 1570, 1517, 1437, 1410, 1322, 1270, 1205, 1168, 1132, 1087, 1019, 957, 842, 830, 752, 703, 604. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 2,60 с (3Н, С(О)Ме), 3,90 с (3Н, ОМе),
7,10 д 38 5 Гц) 7,19 д (2^ 38,6
^ 7,75 т- (1Наром , 3 7,2 Гц) 7,84 т (2Наром ,
3 7,4 Гц), 7,95-8,03 м (1Н + 2Н ), 8,37
аром. пиридин
с (1Н, СН=Щ 8,86 д (2Н , 33,9 Гц).
пиридин
Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 56Д1 {ОМе), 112,39 (1СН ), 121,74 (2СН ), 122,64 (1СН ),
аром. аром. аром.
122,95 (2СН ), 123,49 (2СН р ),
аром. пиридин
124,27 (2СН р), 129,25 (2СН ), 1229,(57
аром. аром.
(1СН ), р130,98 (1СН ), 150,99
аром. аром.
(2СНпирИДин), 159,19 (СН=К), 129,93; 136,56; 140,09; 150,84; 152,89; 154,14; 154,38; 163,32 (8С ). Найдено, %: С 70,85; Н 4,89; N 7,0Т[М+] 374. С22Н18К204. Вычис-
лено, %: С 70,58; Н 4,85; N 7,48. М374,40.
( Е )-5-[1-(Адамантан-1-ил) этил]иминометил-2-метокси-фенилизоникотинат 15. Выход 60 %, т. пл. 56-57 °С. ИК спектр, V, см-1: 2963, 2903, 2846, 1734 (С=0), 1642 (С=Я), 1609, 1585, 1510, 1440, 1409, 1359, 1343, 1325, 1281, 1247, 1221, 1195, 1161, 1129, 1121, 1027, 967, 807, 759, 707. Найдено, %: С 74,85; Н 7,71; N 6,33. [М+] 418. С26Н30К203. Вычислено, %: С 74,61; Н 7,23; N 6,65). М 418,54.
5 - (Е )-[(1,1'-Бифенил)-4-ил] иминометил-2-метокси-фенил-изоникотинат 16. Выход 67 %, т. пл.
171-172 °С. ИК спектр, V, см-1: 3078, 3047, 3028, 2996, 2929, 2853, 1745 (С=0), 1629 (С=Я), 1611, 1594, 1561, 1514, 1475, 1448, 1410, 1329, 1271, 1228, 1200, 1154, 1111, 1083, 1064, 1006, 971, 905, 838, 766, 752, 729, 700, 597. Найдено, %: С 76,60; Н 4,98; N 6,42. [М+] 408. С26Н20К203. Вычислено, %: С 76,46; Н 4,94; N26 6,86. М408,46.
(Е)-2-Метокси-5-(4-феноксифенил) иминометилфенилизоникотинат 17. Выход 66 %, т. пл. 137-138 °С. ИК спектр, V, см-1: 3050, 3033, 2975, 2926, 2838, 1748 (С=0), 1614 (С=К), 1598, 1586, 1513, 1488, 1476, 1435, 1410, 1267, 1234, 1194, 1168, 1126, 1062, 1025, 975, 867, 841, 812, 751, 695, 683, 573, 513. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 3,89 с (3Н, ОМе), 7,01-7,06 м (4Н ), 7,10 т (2Наром , 3 8,5 Гц) 7,21 д (2Н , 3 8,8 Гц)
7,34 т м2Н 3 8,0 Гц) 7,75 дд (1Наром., 3 8,5; 2,0 Гц), 7,83 д (1Наром, 3 2,0 Гц), 8,02? дд
(2Нпиридин, 3 6,°; 1,5 Гц)' 8,41 с (1Н, CH=N),
8,87 дд (!2Нп 3 6,0; 1,5 Гц). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: р56,27 (ОМе), 112,35 (1СН ), 118,84 (2СН ), 119,77 (2СН ), 122,35
аром. аром.
(1СН ), 122,39 (2СН ), 123,36 (1СН ),
аром. аром. аром.
123,4а) м^СН ), 129,04 (1СН ), 129,91
пиридин аром.
(2СН ), 150,99 (2СН ), 157,72
аром. пиридин
(СН=К), 129.96; 136.59; 140.04; 147.28; 153.74; 155.63; 157.67; 163.32 (8С ). Най-
555 \ четвУ
дено, %: С 73,86; Н 4,92; N 6,15. [М+] 424. С96Н9Ж04. Вычислено, %: С 73,57; Н 4,75;
26 20 2 4
N 6,60. М 424,46.
( Е )-2-Метокси-5-(нафталин-2-илимино)метилфенилизоникотинат 18.
Выход 72 %, т. пл. 141-142 °С. ИК спектр, V, см-1: 3046, 3000, 2867, 1746 (С=0), 1604, 1590, 1514, 1411, 1303, 1283, 1270, 1222, 1204, 1156, 1108, 1064, 1005, 907, 859, 824, 747, 702, 481. Найдено, %: С 75,68; Н 4,70; N 6,90. [М+] 382. С24Н18К203. Вычислено, %: С 75,38; Н 4,74; 7,333. М 382,42.
(Е)-5-(4-Фторфенил)иминометил-2-метоксифенилизоникотинат 19. Выход 70 %, т. пл. 142-143 °С. ИК-спектр, v, см-1: 3068, 2921, 2841, 1747 (C=O), 1624 (C=N), 1613, 1575, 1511, 1501, 1437, 1408, 1324, 1271, 1227, 1210, 1192, 1130, 1080, 1060, 1027, 975, 904, 832, 812, 751, 684, 598, 524. [M+] 350. C20H15FN2O3. М 350,35.
(Е)-5-(3-Бромфенил)иминометил-2-метоксифенилизоникотинат 20. Выход 70 %, маслообразный продукт. ИК-спектр, см-1: 3056, 2967, 2933, 2834, 1747 (С=0), 1575, 1512, 1481, 1438, 1409, 1277, 1224, 1197, 1159, 1127, 1084, 1063, 1024, 990, 878, 847, 814, 770, 753, 690, 672. Найдено, %: С 58,68; H 3,75; Br 18,90; N 6,32. [M+] 412 и 410. C20H15BrN2O3. Вычислено, %: С 58,41; H 3,68; Br 19,4 3; N 6,81. М 411,26.
(Е)-5-(4-Бромфенил)иминометил-2-метоксифенилизоникотинат 21. Выход 74 %, т. пл. 162-163 °С. ИК-спектр, v, см-1: 3062, 2962, 2925, 2905, 2833, 1751 (C=O), 1622 (C=N), 1611, 1573, 1505, 1434, 1410, 1268, 1199, 1169, 1122, 1063, 1025, 1003, 979, 841, 819, 754, 698, 598, 517. Найдено, %: С 58,75; H 3,72; Br 19,14; N 6,39. [M+] 410 и 412. C20H15BrN2O3. Вычислено, %: С 58,41; H 3,68; Br 19,4 3; N 6,81. М 411,26.
2-Метокси-5-[(1 Е ) - ( 4 -фенилдиазенил)фенилиминометил]фе-нилизоникотинат 22. Выход 67 %, т. пл. 161-162 °С. ИК-спектр, v, см-1: 3054, 2924, 2850, 1747 (C=O), 1612 (C=N), 1586, 1571, 1510,1435,1409,1271,1226,1195,1125,1081, 1062, 844, 767, 753, 687, 598. Спектр ЯМР 1H, 5, м.д.: 3,89 с (3Н, ОМе), 7,10 д (1Н
J 8,5 Гц) 7,31д (^ ,J 8,6 Гц) 7,46 т О-Нарсзм^
J 7,2 Гц), 7,52 т (2Н J 7,4 Гц), 7,78а дд
(1 Наром., J 8,5; 2,0 Гц! 7,87 д (1Наром ^ J 2,0 Гц), 7,92 д (2Наром , J 7,4 Гц), 7,98 Д ^Н ,
J 8,6 Гц) 8,03 дд (ж J 5,9; 1,6 Гц)
8,44 с (1Н, CH=N), 8,88 д(ш^, J5,9 Гц). Спектр ЯМР 13C, 5, м.д.: 56,31 (ОМе), 112,39 (1СН ), 121,74 (2СН ), 122,64 (1СН ),
4 аром/' 5 4 аром/' 5 4 аром.7 5
122,95 (2СН ), 123,49 (2СН ),
5 4 аром. 5 4 пиридин7 5
124,27 (2СН ), 129,25 (2СН ), 129,67
аром. аром.
(1СН ), 130,98 (1СН ), 150,99
аром. аром.
(2СНпиридин), 159,19 (СН=N), 1229,93; 136,56; 140,09; 150,84; 152,89; 154,14; 154,38; 163,32 (8С ). Найдено, %: С 71,83; H 4,68; N 12,56. [M] 436. C26H20N4O3. Вычислено, %: С 71,55; H 4,62; N 122,84-. М436,47.
( Е )-2-Метокси-5-(4-сульфоноил-фенилиминометил)фенилизоникоти-нат 23. Выход 70 %, т. пл. 232-233 °С. ИК-спектр, v, см-1: 3058, 3015, 2974, 1755
(C=O), 1626 (C=N), 1611, 1581, 1523, 1409, 1330, 1282, 1270, 1258, 1239, 1204, 1158, 1128, 1096, 1064, 1025, 839, 753, 698, 616, 548. Найдено, %: С 57,99; H 4,23; N 9,97; S 7,48. [M+] 411. C20H17N3O5S. Вычислено, %: С 58,39; H 4,16; NN10,21; S 7,79.М411,43.
( Е )-5-[(1-Бромнафталин-2-ил) иминометил]-2-метокси-фенил-изоникотинат 24. Выход 71 %, т. пл. 153-154 °С. ИК-спектр, v, см-1: 2965, 2924, 1745 (C=O), 1608, 1511, 1435, 1406, 1271, 1253, 1206, 1132, 1085, 1031, 825, 807, 748, 582, 523. Найдено, %: С 62,78; H 3,78; Br 17,00; N 5,85. [M+] 462 и 460. C24H17BrN2O3. Вычислено, %: С 62,49; H 3,71; Br 17,32; N 6,07. М461,32.
5-Гидроксиметил-2-метокси-фенилизоникотинат 26. Выход 88 %, т. пл. 74-77 °С. ИК-спектр, v, см-1: 3416 (OH), 3224 (OH), 3096, 3060, 2997, 2960, 2931, 2845, 2837, 1745 (C=O), 1619, 1604, 1555, 1513, 1463, 1442, 1430, 1410, 1327, 1302, 1270, 1209, 1086, 1062, 1040, 1018, 970, 940, 897, 850, 840, 830, 805, 772, 755, 700, 681. Спектр ЯМР 1H, 5, м.д.: 3,74 с (3Н, ОМе), 4,57 с (2Н, СН2), 5,18 уш.с (1Н,
ОН) 6,93 д (1Наром^ J 8,4 Гц) 7,14 д ОН , J 1,5 Гц), 7,19 дд (1Н J 8,4; 1,5 Л&
7,96 дд сн, J 6а0; 1,4 Гц) 8,71 д
(2Нпирияин, J 6,0 Гц). Спектр ЯМР 13C, 5, м.д.: 55,94 (ОМе), 63,83 (С^), 112,40 (1СНаром), 121,40 (1СН ), 123,55 (2СН ), 125,87
аром. пиридин
(1СН ), 150,23 (2СН ), 134,27;
аром. пиридин
136,96; 139,24; 150,13; 163,18 (5С ). Найдено, %: С 64,99; H 5,18; N 5,06. ч[М+] 259. C14H13NO4. Вычислено, %: С 64,86, H 4,74, N7,33. М259,26.
5-(4-Бромфенил)аминометил-2-метоксифенилизоникотинат 28. Выход 79 %, т. пл. 116-117 °С. ИК-спектр, v, см-1: 3418 (NH), 3334 (NH), 3080, 3070, 3045, 3035, 2980, 2960, 2940, 2920, 2895, 2855, 2840, 1744 (C=0), 1612, 1592, 1560, 1513, 1503, 1474, 1440, 1420, 1406, 1321, 1269, 1211, 1180, 1160, 1125, 1089, 1064, 1024, 900, 840, 816, 760, 750, 601, 590. Спектр ЯМР 1H, 5, м.д.: 3,81 с (3Н, ОМе), 4,15 уш.с (1Н, NH), 4,25 с (2Н, С^), 6,48 д (2Н J 8,8 Гц), 6,98 д (1Н J 8,4 Гц), 7,15
д (1 Наром., J 2,0 ^19-7,26 м Ш.Х
7,99 дд(2Нпиридин, J 6,0; 1,5 Гц) 8,84 дд (2Нпиридин, J6,0; 1,5 Гц). Спектр ЯМР 13C, 5, м.дн 47,45 (CH2), 56,16 (ОМе), 112,8 121,8
(1СН ), 114,56 (2СН ),
аром. аром.
(1СН р ), 123,46 (2СН р ),
аром. пиридин.
126,25 (1СН ), 132,08 (2СН ), 150,9
аром аром.
(2СН ), 109,35; 131,84; 136,67; 139,7;
пиридин
147,02рТ50,37; 163,48 (7С ). Найдено, %: С 58,55; Н 4,18; Вг 19,04; N6,35. [М+] 414 и 412. С20Н17В^203. Вычислено, %: С 58,13; Н 4,15; Вг 19,33; N 6,78. М413,27.
( Е )-4-(3-Изоникотиноилокси-4-метоксибензилиденамино)фенил 4,5-дихлор-изотиазол-3-карбоксилат 25. Выход 70 %, т. пл. 139-140 °С. ИК-спектр, V, см-1: 3090, 3075, 3020, 2995, 2958, 2924, 2890, 2870, 2850, 1743 (С=0), 1629 (С=К), 1611, 1596, 1579, 1560, 1517, 1499, 1430, 1411, 1395, 1357, 1327, 1314, 1282, 1275, 1229, 1201, 1161, 1125, 1105, 1091, 1065, 1023, 966, 895, 870, 845, 835, 825, 810, 799, 770, 752, 740, 725, 696, 680. ЯМР Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 3,88 с (3Н, ОМе), 7,09 д
(1Нaром , 3 8,5 Гц) 7,24 д (2Н»ом , 3 9,0 Гц)
7,28 дд (2Нaром, 3 9,0 Гц) 7,74 дд (1Нaром,
38,5; 2,0 Гц), 7,83 д (1Н , 32,0 Гц), 8,01 дд
(^ириди. 3 6,0; 1,7 Гц)8,39 с (1Н, CH=N),
8,86 Дди2Нпиридин, 3 6,0; 1,7 Гц). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 56,30 (ОМе), 112,35 (1СН ), 122,04 (2СН ), 122,18 (2СН ),
аром. аром.
122,48 (2СН ), 123,48 (2СН ),
аром. пиридин
128,28 (1СН р), 150,96 (2СН ), 159,0 5
аром. пиридин
(СН=^, 125,57; 129,69; Шр^ 140,03; 148,20; 150,28; 151,20; 153,65; 157,62; 163,30 (10С ). Найдено, %: С 54,51; Н 2,96; С1 13,07; N 7,52; S 5,80. [М+] 529 и 527. С24Н15С1Д0^. Вычислено, %: С 54,56; Н 2,86; С1 13,42; N 7,95; S 6,07. М 528,36.
3-Изоникотиноилокси-4-метокси-бензил 4,5-дихлоризотиазол-3-карбокси-
лат 27. Выход 72 %, т. пл. 89-90 °С. ИК-спектр, V, см-1: 3100, 3080, 3060, 3030, 2980, 2860, 2921, 2846, 1734 (С=о), 1619, 1562, 1520, 1409, 1360, 1325, 1273, 1231, 1133, 1086, 1064, 1030, 1014, 980, 960, 930, 890, 845, 830, 809, 775, 753, 699. ЯМР Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 3,82 с (3Н, ОМе), 5,38 с (2Н, СН2), 7,02 д (1Н 3 8,4 Гц),
7,31 д^ром, 32,1 Гц) 7,40 дд (1Нaром, 3 М; 2,1 Гц) 7,99 дд (2Нпир 3 6,0; 1,5 Гц), 8,85 д (2Н , 3 6,0
пиридин
Гц). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 56,17 (ОМе), 67,31 (СН2), 112,67 (1СН ), 123,51 (2СН ), 123,70 (1СН ),
пиридин аром.
128,48 (1СН рд), 150,92 (2СН р ),
аром. пиридин
125,95; 127,66; 136,65; 139,57; 150,84; 151,60; 154,17; 159,04; 163,30 (9С ). Найдено, %: С 49,58; Н 2,80; С1 6,04; S 6,85. [М+] 440 и 438. С18Н12СШ205Б. Вычислено, %: С 49,22; Н 2,75; С1 16,14; N 6,38; S 7,30. М 439,26.
5-^ -(4-Бромфенил)-5-фенил-изосазол-3-карбоксамидометил-2-метоксифенилизоникотинат 29. Выход 72 %, т. пл. 75-76 °С. ИК-спектр, V, см-1: 3145, 3130, 3090, 3062, 3030, 3003, 2980, 2933, 2830, 1748 (С=0), 1656, 1618, 1588, 1572, 1564, 1513, 1488, 1466, 1444, 1408, 1368, 1265, 1219, 1211, 1154, 1125, 1083, 1071, 1062, 1025, 1009, 961, 948, 833, 811, 766, 753, 718, 700, 689. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 3,80 с (3Н, ОМе), 5,02 с (2Н, СН2), 6,62 с (1Н, СН ), 6,86-6,97 м (3Н ), 7,13 д
4 5 изокс/' 5 5 4 аром/' 5
(1Н , 3 8,4 Гц), 7,16 с (1Н )р, 7,37-7,47
аром. аром.
м (5Н ), 7,62-7,70 м (2Н ), 7,99 д
аром. аром.
(2Н р, 35,8 Гц), 8,85 д (2Н р , 35,8 Гц).
пиридин пиридин
Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 53,34{СН2), 56,09 (ОМе), 100,31 (1СН ), 112,31 (2СН ),
изокс. аром.
123,50 (2СН ), 123,68 (1СН ), 125,99
пиридин аром.
(2СН ), 128,30 (1СН ), 129,19 (2СН ),
аром. аром. аром.
130,16 (1СН ), 130,74 (1СН ), 132,70
аром. аром.
(2СН ), 150,91 (2СН ), 122,30;
аром. пиридин
126,73; 128,96; 136,69; 139,54; 140,60; 150,94; 159,21; 160,68; 163,33; 170,19 (11Счетв). Найдено, %: С 61,27; Н 3,90; Вг13,25;Ш,89.[М+]585и583.С30Н22Вг^05. Вычислено, %: С 61,66; Н 3,79); Вг 13.67; N 7,19. М 584,43.
5-^ -(4-Бромфенил)-5-(я -толил) изосазол-3-карбоксамидометил-2-метоксифенилизоникотинат 30. Выход 71 %, т. пл. 153-154 °С. ИК-спектр, V, см-1: 3140, 3090, 3060, 3030, 2980, 2970, 2926, 2840, 1746 (С=0), 1654, 1614, 1590, 1580, 1555, 1513, 1486, 1473, 1443, 1427, 1409, 1371, 1320, 1300, 1271, 1219, 1193, 1127, 1095, 1085, 1068, 1035, 1030. 1010, 968, 940, 900, 855, 840, 809, 770, 754, 740, 725, 697, 680. ЯМР Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 2,36 с (3Н, Ме), 3,80 с (3Н, ОМе), 5,01 с (2Н, СН2), 6,56 с (1Н, СНи3окС), 6,86-6,97 м
(3Наром.):' 7,12 д (1Наром., 3 8,2 ^ 7,16 с
ОН^Х 7,22 д (зн^ 3 7,7 Гц) 7,41 д (2НaPом , 3 7,8 Гц) 7,55 д (2Наром.:' 3 7,4 Гц)
8,01 д (2Н , 3 5,3 Гц), 8,8
пиридин
5,3 Гц). Спектр ЯМР 13С,
д (2Нпиридин, 3 5, м.д.: 21,62
(Ме), 53,30 (СН2), 56,07 (ОМе), 99,70 (1СН ),112,49(2С Н ),123,58(2СН ),
изокс. аром. пиридин
123,63 (1СН ), 125р91 (2СН ), 128,28
аром. аром.
(1СН ), 129р85 (2СН ), 130,14 (1СН ),
аром. аром. аром.
132,6"/ м2СН ), 150,73 (2СН ), 122,25;
аром. пиридин
124,02; 129,00; 136,82; 139,51; 140,62; 141,12; 150,90; 159,14; 160,77; 163,25; 170,38 (12Счетв). Найдено, %: С 62,54; Н 4,10; Вг 13,02; N 6,80. [М+] 599 и 597. С^В^Д. Вычислено, %: С 62,22; Н 4,04; Вг 13.35; N 7,02. М 598,45.
5 - N -(4-Бромфенил)-4,5-дихлоризотиазол-3-карбоксамидометил-2-метоксифенилизоникотинат 31. Выход 75 %, т. пл. 54-55 °С. ИК-спектр, v, см-1: 3090, 3085, 3065, 3034, 3006, 2975, 2958, 2932, 2839, 1749 (C=O), 1660, 1619, 1513, 1488, 1440, 1417, 1351, 1305, 1263, 1218, 1155, 1125, 1083, 1061, 1021, 1007, 961, 931, 899, 833, 812, 771, 753, 700. Спектр ЯМР 1H, 5, м.д.: 3,79 с (3Н, ОМе), 5,07 с (2Н, СН2Х 6,84 д (ffl J 8,4 ГдХ 6,93 д (Шар0м,
J 8,4 ГдХ 7,12-7,1ММ м (2Н Х 7,30 д (2Нaром,
J 8,4 Гц), 8,00 д (2Н J 6,0 Гц), 8,91 д (2Н_, J6,0 Гц). Спектр ЯМР 13C, 5, м.д.: 52,47^), 56,04 (ОМе), 112,58 (1СН ), 123,39 (1СН ), 124,26 (2СН ), 128,11
' 4 аром.7' ' 4 пиридин73 '
(1СН ), 129,71 (2СН ), 132,54 (2СН ),
4 аром.7' ' 4 аром.7' ' 4 аром.7'
149,31 (2СН ), 122,19, 125,71, 128,82;
пиридин
138,06; 139,36; 139,40; 150,82; 160,23; 161,38; 162,31; 162,69 (11Счегв). Найдено, %: С 48,93; H 2,75; Br+Cl 25.50; N 7,00;
5 5,02. [M+] 595, 593 и 591. C31H24BrN3O5. Вычислено, %: С 48,59; H 2,722; Br 13,4-7; Cl 11.95; N 7,08; S 5,40. М 593,27.
Производные кислоты изоникотино-вой являются структурными аналогами соединений, проявивших противоопухолевую активность и усиливающих цитоток-сическое действие препаратов цисплатин и карбоплатин и переданы на медико-биологические исследования в Институт физиологии НАН Беларуси.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Взаимодействием изованилина с изоникотиноилхлорида гидрохлори-
дом в растворе хлористого метилена в присутствии триэтаноламина получен 5-формил-2-метоксифенилизоникотинат. Взаимодействием 5-формил-2-метокси-фенилизоникотината с первичными аминами в растворе метанола, в присутствии кислоты ледяной уксусной синтезирован ряд азометиновых производных, содержащих галогены, гидроксильные, алкоксиль-ные, карбоксильные, алкоксикарбониль-ные, сульфамидные группы.
Восстановлением изоникотината изованилина и 5-(4-бромфенил)иминометил-2-метоксифенилизо-никотината натрия триацетилоксиборгидридом синтезированы соответствующие спирт и амин.
Ацилированием амино- и гидрокси-производных изоникотинатов 5-арили-зоксазол- и 4,5-дихлоризотиазолкарбонил
хлоридами получены сложные эфиры и амид, на основе которых синтезирована широкая серия функционально замещенных производных с гетероциклическими фрагментами.
Состав и строение полученных соединений установлены на основании данных ИК, ЯМР 1Н, 13С, хромато-масс-спектрометрии и элементного анализа.
Синтезированные соединения являются перспективными для создания на их основе новых лекарственных средств с потенциальной антимикробной, противовирусной и фунгицидной активностью.
SUMMARY
E. A. Dikusar, S. K. Petkevich, D. V. Kazak,
V. I. Potkin, S. G. Stepin DERIVATIVES OF ISOVANILLYL ETHER OF ISONICOTINIC ACID
By acylation of isovanillin with isonic-otinoyl chloride hydrochloride in methylene chloride solution in the presence of trietha-nolamine with the yield of 80 %, isovanillyl ether of isonicotinic acid (5-formyl-2-me-thoxyphenyl isonicotinate) is obtained. Interaction of 5-formyl-2-methoxyphenyl isonicotinate with primary amines in methanol solution in the presence of glacial acetic acid with the yields of 60-74%, corresponding azomethine derivatives containing halogen atoms, hydroxyl, alkoxyl, carboxyl, alkoxy-carbonyl and sulfamide groups are synthesized. By reduction of isovaniline isonicotinate and 5-(4-bromophenyl)iminometh-yl-2-methoxyphenyliso-nicotinate sodium triacetyloxyborohydride with the yields 79-88%, corresponding alcohol and amine are synthesized. By acylation of the obtained amino- and hydroxy- derivatives of isonico-tinates of 5-arylisoxazole and 4,5-dichlo-roisothiazole, carbonyl chlorides esters and amide are produced based on which a wide series of functionally substituted derivatives is synthesized including those containing isoxazole and isothiazole heterocyclic parts in their molecules.
The composition and structure of the compounds obtained was established based on IR, 1H, 13C NMR, chromatography-mass spectrometry and elemental analysis.
Keywords: isonicotinic acid, isonicotinic acid chloride hydrochloride, esters, isovaniline, azomethines, acylation, isoxazoles, iso-thiazoles, amides.
Вестник фармации №3 (89), 2020 ЛИТЕРАТУРА
1. Кост, А. Н. Синтез и исследование свойств замещенных пиридинкарбоно-вых кислот / А. Н. Кост, П. Б. Терентьев, Л. А. Головлева // Хим.-фармацевт. журн. -1967. - Т. 1. - № 5. - С. 3-10.
2. Yamamoto, I. Nicotinoid Insecticides and the Nicotinic Acetylcholine Receptor / I. Yamamoto, J. E. Casida. - Heidenberg: Springer-Verlag, 1999. - 300 с.
3. Функционально замещенные производные этил 2,6-диметил-4-(хлорметил) пиридин-3-карбоксилата / Е. А. Дикусар [и др.] // Журн. орган. хим. - 2018. - Т. 54. -№ 1. - С. 90-96.
4. Дикусар, Е. А. Простые и сложные эфиры в линкерных технологиях. Современные аспекты молекулярного дизайна -от душистых веществ до биологически активных соединений / Е. А. Дикусар // Saarbrücken, Deutschland: LAP LAMBERT Academic Publishing / OmniScriptum GmbH & Co. KG, 2014. - 582 c.
5. Фильц, О. А. Конструирование молекул с заданными свойствами с использо-
ванием библиотек структурных фрагментов / О. А. Фильц, В. В. Поройков // Успехи хим. - 2012. - Т. 81. - № 2. - С. 158-174.
6. Синтез и исследование антибактериальной активности полуаминалей и оснований Шиффа на основе сульфаниламида / С. Г. Степин [и др.] // Вестник фармации. -2019. - № 3 (85). - С. 88-93.
7. Thompson, L. A. Synthesis and Applications of Small Molecule Libraries / L. A. Thompson. J. A. Ellman // Chemical Reviews. - 1996. - V. 96. - № 1. - P. 555-600.
8. Гельман, Н. Э. Методы количественного органического элементного микроанализа / Н. Э. Гельман [и др.]. - М.: Химия, 1987. - 296 с.
Адрес для корреспонденции:
220072, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Сурганова, 13, Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси, тел.: +375-17-2841600, моб.: +375-29-6228644, e-mail: dikusar@ifoch.bas-net.by, Дикусар Е. А.
Поступила 15.04.2020 г.
