CC BY
21doi: 10.17116/terarkh20148612116-120 © И.В. Терещенко, П.Е. Каюшев, 2014
Система грелин—обестатин в норме и при патологии
И.В. ТЕРЕЩЕНКО, П.Е. КАЮШЕВ
ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.И. Вагнера» Минздрава России
The ghrelin-obestatin system in health and disease
I.V. TERESHCHENKO, P.E. KAYUSHEV
Acad. E.A. Wagner Perm State Medical Academy, Ministry of Health of Russia
Аннотация
Роль системы грелин—обестатин в норме и патологи многогранна, и за последние годы об этом накоплено много новых фактов. Грелин открыт значительно раньше обестатина, поэтому биологические, физиологические и патофизиологические, фармакологические аспекты его деятельности успели изучить значительно лучше. В настоящее время нет сомнений, что эти гормоны не являются антагонистами, а представляют единую систему. Однако необходимы дальнейшие исследования роли этой системы в жизнедеятельности организма в норме и патологии. В статье проанализированы накопленные сведения о системе грелин—обестатин в норме и при патологии, оценена возможность их применения в клинической практике, обращено внимание на проблемы, которые не решены, но которые предстоит изучать и решать.
Ключевые слова: грелин, обестатин, норма, патология.
The role of the ghrelin—obestatin system in health and disease is multifaceted and new ample evidence has been recently accumulated. Ghrelin was discovered much earlier than obestatin so the biological, physiological and pathophysiological, pharmacological aspects of its activity could be studied far better than obestatin. There is no question that these hormones are not antagonists and they are a uniform system. However, there is a need for further studies of the role of this system in the body's vital functions in health and disease. The paper analyzes the accumulated information on the ghrelin—obestatin system in health and disease, assesses the possibility of their use in clinical practice, and pays attention to the unsolved problems to be explored and solved.
Key words: ghrelin, obestatin, health, disease.
АД — артериальное давление ЖБП — жировая болезнь печени ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ИБС — ишемическая болезнь сердца ИР — инсулинорезистентность ПЖ — поджелудочная железа
СД2 — сахарный диабет 2-го типа
СОЖ — слизистая оболочка желудка
СТГ — соматотропный гормон
ХПН — хроническая почечная недостаточность
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ЦНС — центральная нервная система
О грелине и обестатине стало известно недавно. Грелин открыт в 1999 г. [1], обестатин (от англ. obesity — ожирение) — в 2005 г. [2]. Оба пептида кодируются одним и тем же геном, находящимся на 3-й хромосоме, образуются из 117-го аминокислотного прогормона — прогрелина [3, 4]. Грелин и обестатин вырабатываются одними и теми же клетками P/D1 слизистой оболочки желудка (СОЖ) в его фундальном отделе. Эти пептиды обладают многочисленными функциями. Первоначально действие этих гормонов расценивали как противоположное: грелин стимулирует аппетит, обестатин — физиологический аноректик [5]. Однако за последнее время получено много доказательств о существовании единой системы грелин—обестатин [6, 7] и о широте действия этих гормонов в норме и патологии.
Цель настоящего обзора — проанализировать накопленные сведения о системе грелин—обестатин в норме и патологии, оценить возможности их применения в клинической практике, обратить внимание на проблемы, которые не решены и их предстоит изучать и решать.
Грелин и обестатин всегда одновременно обнаруживаются в эндокринных клетках СОЖ в его фундальном отделе в эквивалентных количествах [8], действуют через рецепторы GPR39 [9], хотя существует мнение, что рецепторы к обестатину еще не расшифрованы [10, 11]. Раздражение рецепторов GPR39 стимулирует освобождение желудка и ускоряет перистальтику кишечника. Однако, возможно, это функция только грелина, а обестатин не
стимулирует рецепторы GPR39 [12, 13] и не ускоряет опорожнение желудка, но и не ингибирует прокинетические эффекты гре-лина [9, 13, 14]. Этот вопрос пока остается спорным [14, 15]. По наблюдениям A. Van Dijck [16], у мышей обестатин устраняет не только потребность принимать пищу, но и жажду. В отличие от грелина обестатин не влияет на аппетит, стимулированный голодом [17]. Зато он стимулирует секрецию ферментов панкреатического сока через блуждающий нерв. Этот факт M. Kapica и соавт. [18] подтвердили экспериментально на крысах. F. Lippl и соавт. [10] проанализировали зависимость секреции обестатина от массы тела, пола, возраста. Установлено, что зависимость существует, но исследования необходимо продолжить.
Обестатин обнаружен не только в тканях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но также в гипофизе, легких, поджелудочной железе (ПЖ) и молочных железах и везде выявлялся наряду с гре-лином [19]. Недавно открыта способность слюнных желез секре-тировать грелин (не обестатин!), но физиологическая роль этого пока неясна [20, 21]. Обестатин обнаружили в тех же тканях плода, что и у взрослых, но кроме этого установили его выработку в
Контактная информация:
Терещенко Ирина Владимировна — проф. каф. эндокринологии и клинической фармакологии; тел.: +7(342)242-3415; e-mail: i_v_t@bk.ru
эмбриональной щитовидной железе, и везде в сочетании с секрецией хромогранина А, что пока не имеет объяснений [22].
Патология системы грелин—обестатин. К настоящему времени доказано, что патогенез всех болезней, проявляющихся нарушением пищевого поведения, связан с патологией системы грелин—обестатин [20, 23]. Это касается и нервной анорексии, и булимии, и полифагии при ожирении. Хорошо изучен вопрос об участии грелина в патогенезе ожирения. Однако, как влияет система грелин—обестатин на развитие ожирения, является спорным. Доказано, что соотношение этих гормонов у тучных не эквивалентно, а повышается из-за более активной секреции грелина [24], особенно при патологическом ожирении [20]. На большом клиническом материале (более 1500 человек) установлено, что у лиц с нормальной массой тела уровень обестатина выше, чем у больных ожирением [24]. Грелин стимулирует переход пре-адипоцитов в адипоциты. Обестатин также является регулятором перехода преадипоцитов в адипоциты и метаболизма адипоци-тов; от него в большей степени, чем от грелина, зависит адипоге-нез [25, 26].
В норме секреция грелина и обестатина имеет пульсирующий характер [3, 4]. Обестатин считают пусковым фактором в развитии метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа (СД2) [26—28]. Вопрос о влиянии обестатина на углеводный обмен в отличие от грелина пока недостаточно изучен. Пищевая нагрузка углеводами у здоровых женщин снижает уровень в крови обоих гормонов [29]. Первоначальное мнение, что грелин является диабетогенным гормоном из-за стимуляции секреции со-матотропного гормона (СТГ), изменилось [30—32]. На рисунке показано, что грелин является одновременно и инсулиностати-ком, и секретагогом, может и вызывать гипергликемию, и снижать уровень глюкозы в крови. От каких факторов это зависит, требуются уточнения. Поскольку секреция грелина имеет пульсирующий характер, периодически наступает блокада его выделения в кровь, что предотвращает диабетогенный эффект этого гормона [3, 4]. Доказана отрицательная корреляция между уровнем грелина и инсулинорезистентностью (ИР) [33—35]. При нор-могрелинемии у больных СД2 достоверно реже проявляется ИР [34]. Кроме того, грелин улучшает микроциркуляцию в ПЖ, что способствует повышению выработки инсулина [36]. В отличие от грелина обестатин не модулирует секрецию СТГ и кортизола [5].
Как и грелин [37], наряду с адипокинами лептином, резистином, мотилином, другими адипокинами [38], обестатин участвует в патогенезе воспаления кишечника [39], хотя роль данного гормона окончательно не установлена [38, 39]. При обострении энтерита или колита соотношение грелин/обестатин повышается, при ремиссии нормализуется [39]. Воспалительный процесс в тонкой кишке всегда сопровождается гиперсекрецией грелина [38],что можно расценить как механизм защиты, поскольку воспалительные заболевания кишечника характеризуются ухудшением аппетита или анорексией и похуданием. Следует отметить, что при этом наряду со стимуляцией аппетита именно грелин вызывает гипертрофию белой жировой ткани большого сальника [38]. При синдроме раздраженного кишечника соотношение грелин/обестатин также нарушается в сторону увеличения уровня грелина [15].
Изучается участие системы грелин—обестатин в опухолевом процессе [40]. Содержание грелина и обестатина в эндокринных клетках желудка всегда эквивалентно [8], при этом уровень обе-статина в плазме крови не коррелирует с его содержанием в клетках, что еще предстоит объяснить. Установлено, что в нормальной ткани эти гормоны оказывают пролиферативный эффект, в опухолях, наоборот, производят антипролиферативное действие [40]. Экспрессия обестатина и грелина под влиянием фермента везикулярного моноаминтранспортера-2 у грелина выше, поэтому возникло предположение, что из-за его гиперстимуляции может развиться опухоль грелинома [8]. Недавно при изучении эндокринных опухолей из клеток СОЖ выделили такую опухоль — грелиному [8]. T. Walter и соавт. [41] описали уже 3 случая таких опухолей из нейроэндокринных клеток СОЖ. Однако предстоит объяснить, почему концентрация обестатина в плазме не коррелирует с его содержанием в клетках. У онкологических больных, в отличие от здоровых, не наблюдается постпрандиальная гипо-
грелинемия [20]. Пока неясно, какую оценку можно дать этому факту.
I. BebeгashvШ и соавт. [42] установили, что гипообестатине-мия — предиктор летального исхода у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), находящихся на гемодиализе (наблюдали 94 больных). Сделан вывод, что обестатин в большей степени, чем грелин, обладает кардиотропным свойством, именно дефицит обестатина способствует сердечно-сосудистой смертности больных с ХПН [43—46]. Аналогичные данные получены R. Gгanata и соавт. [43].
Система грелин—обестатин участвует в патогенезе жировой болезни печени (ЖБП) и фиброза печени [47]. У 75 больных ЖБП M. Estep и соавт. [47] определяли уровень обестатина в сыворотке крови и получили несомненное доказательство, что при ЖБП снижена секреция обестатина, причем это снижение генетически обусловлено. Система грелин—обестатин влияет на возникновение ЖКБ. Наряду с мотилином, холецистокинином, гастрином грелин является мощным стимулятором моторики ЖКТ, а также желудочной секреции [4]. Желчный пузырь способен продуцировать грелин, что предохраняет от застоя желчи в желчном пузыре: сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы под влиянием грелина расслабляется, а мышцы стенки желчного пузыря сокращаются [48]. В этом проявляется защитная роль грелина от ЖКБ. Роль обестатина в желчевыделении неизучена.
Перспективы применения грелина и обестатина в клинической практике. Как многообразны функции этих гормонов, так и многообразны перспективы их применения в клинической практике. Молекулы грелина и обестатина расшифрованы, синтезированы их лекарственные препараты. Грелин уже применяется в клинической практике, обестатин проходит проверку на животных, но, очевидно, скоро тоже будет разрешен к применению у человека. Поскольку грелин является инсулиностатиком, планируется его применение при СД2 для устранения ИР и ги-перинсулинизма [36]. Это будет новая стратегия в лечении больных с метаболическим синдромом и СД2. Грелин будет применяться и для профилактики СД2 у лиц из группы риска, поскольку устраняет глюкозотоксичность и повышает чувствительность тканей к инсулину [31]. Для лечения СД2 планируют воздействовать на рецептор грелина — GHSR [49] или, возможно, с той же целью будет использоваться фермент грелин-О-ацилтрансфераза [49]. Влияние обестатина на секрецию инсулина еще только изучается.
Безусловно, грелин и обестатин займут достойное место не только в эндокринологической, но и в кардиологической практике [46]. Появились сообщения об участии нарушений системы грелин—обестатин в патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС). Установлено, что подкожные или внутривенные инъекции грелина у здоровых лиц повышают сердечный выброс и сократимость миокарда, снижают артериальное давление (АД) [50]. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) грелин уменьшает ремоделирование миокарда, улучшает диастоличе-скую функцию сердца, увеличивает сердечный выброс. Лечение грелином таких больных в течение 3 нед повышает не только силу сердечных сокращений, но и массу тела [51]. Грелин подавляет симпатическую гиперактивность, снижает уровень норадренали-на в плазме и снижает АД; эндотелиальные клетки имеют рецепторы к грелину. При утолщении интимы плотность рецепторов уменьшается [52, 53]. Применение грелина для лечения больных с ХСН — реальная перспектива.
Обестатин тоже индуцирует релаксацию сосудов, но не за счет снижения симпатического тонуса. Он увеличивает синтез оксида азота в сосудистой стенке [54]. Однако Z.-F. Li и соавт. [55, 56] в эксперименте на крысах со спонтанной артериальной гипертонией установили, что болюсное внутривенное введение обестатина не изменяет у них уровень АД. G. АЛоаШ и соавт. [46] выявили, что обестатин проявляет кардиопротективное действие при ишемии изолированного сердца крысы и подавляет апоптоз в культуре кардиомиоцитов. Возможно, новым направлением в лечении больных с ИБС и инфарктом миокарда будет применение обестатина для подавления апоптоза кардиомиоцитов. Серьезным возражением против этого является обнаруженное
Влияние грелина на секрецию инсулина и гликемию.
ИР — инсулинорезистентность.
свойство обоих гормонов стимулировать атерогенез, повышать адгезию моноцитов и уровень липопротеидов низкой плотности [57]. В связи с этим исследования продолжаются.
А Lacquaniti и соавт. [58] полагают, что при лечении больных с ХПН, находящихся на диализе, для коррекции минерального обмена будет использоваться обестатин, поскольку обнаружено его участие в поддержании минерального гомеостаза. Очевидно, электролитный дисбаланс другого генеза тоже будет устраняться обестатином.
В настоящее время активно решается вопрос об использовании грелина и обестатина в лечении нарушений пищевого поведения, истощения и ожирения. Грелин уже успешно применен у больного нервной анорексией. Очевидно, скоро грелин будет повсеместно внедрен в клиническую практику не только для лечения психогенного истощения, но и при гипоталамо-гипофизар-ной недостаточности, раковой кахексии, стимуляции аппетита у онкологических больных [59].
Известно, что у лиц с ожирением в отличие от лиц с нормальной массой тела после еды уровень грелина не снижается [60]. В этом и заключается одна из причин отсутствия у больных с ожирением постпрандиального чувства сытости. Это одна из причин полифагии у людей с избыточной массой тела. Можно полагать, что грелин будет использоваться для преодоления полифагии у лиц с избыточной массой тела. Недавно разработана и уже применяется вакцина «антиожирение». Вакцина содержит антитела, которые расщепляют грелин. В результате грелин не достигает центральной нервной системы (ЦНС), что устраняет булимию, приостанавливает увеличение массы тела и улучшает состояние больных ожирением [61, 62].
Обестатин — физиологический аноректик. В экспериментах на крысах выявлено, что препарат обестатина понижает аппетит и почти в 2 раза уменьшает количество потребляемой пищи у подопытных грызунов. Как следствие, они теряют около 20% от общей массы тела. Возможно, скоро будет применяться препарат на основе обестатина (сейчас такой препарат проверяют), который можно будет использовать для подавления аппетита в виде инъ-
екций или при помощи назального спрея. Открытие обестатина значительно повысило шансы на выздоровление людей, страдающих ожирением. Воплотиться этой заманчивой мечте суждено лишь в том случае, если удастся определить рецептор, который реагирует на «обестатин». Кроме того, в настоящее время изучаются возможности воздействия на систему грелин—обестатин при ожирении детей и подростков [63—65].
Заключение
Роль системы грелин—обестатин в норме и патологи многогранна, и за последние годы об этом накоплено много новых фактов. Грелин открыт значительно раньше обестатина. Поэтому биологические, физиологические и патофизиологические, фармакологические аспекты его деятельности успели изучить значительно лучше, чем обестатина. В настоящее время нет сомнений, что эти гормоны не являются антагонистами, а представляют единую систему. Однако необходимы дальнейшие исследования роли этой системы в жизнедеятельности организма в норме и патологии. Очевидно, наименее изучена проблема влияния системы грелин—обестатин на деятельность мозга, хотя нейропротек-тивная роль грелина доказана. Он особенно важен в работе гип-покампа, для познавательной адаптации при изменяющихся условиях окружающей среды [66]. В ряде работ показано благоприятное влияние обестатина на мозг [67]. Остается загадкой, как обестатин и система грелин—обестатин в целом влияют на работу ЦНС. Регуляция пищевого поведения — не единственная и, конечно, не главная функция этой системы. Недостаточно изучены вопросы о роли системы грелин—обестатин в организме беременной; возрастные изменения секреции этих гормонов, влияние на процессы старения организма и многие другие проблемы нуждаются в решении. Сделаны только первые шаги по использованию грелина и обестатина в качестве лекарственных препаратов. Несомненно они займут достойное место в лечении многих заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kojima M., Hosoda H., Date Y. et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999; 402: 656—660.
2. Zhang J.V., Ren P.-G., Avsian-Kretchmer O. et al. Medicine: obestatin, a peptide encoded by the ghrelin gene, opposes ghrelin's effects on food intake. Science 2005; 310 (5750): 996—999.
3. Hassouna R., Zizzari P., Tolle V. The ghrelin/obestatin balance in the physiological and pathological control of growth hormone secretion, body composition and food intake. J Neuroendocrinal 2010; 22 (7): 793—804.
4. Zizzari P., Hassouna R., Grouselle D. et al. Physiological roles of preproghrelin-derived peptides in GH secretion and feeding. Peptides 2011; 32 (11): 2274—2282.
5. Bresciani E, Rapetti D, Donà F. et al. Obestatin inhibits feeding but does not modulate GH and corticosterone secretion in the rat. Journal of Endocrinological Investigation. 2006; 29 (8): 16—18.
6. Epelbaum J., Bedjaoui N., Dardennes R. et al. Role of the ghrelin/ obestatin balance in the regulation of neuroendocrine circuits controlling body composition and energy homeostasis. Mol Cell Endocrinol 2010; 314 (2): 244—247.
7. De SmetB., Thijs T., Peeters T.L., DepoortereI. Effect ofperipheral obestatin on gastric emptying and intestinal contractility in rodents. Neurogastroenterol Motil 2007; 19 (3): 211—217.
8. Tsolakis A.V., Grimelius L., Stridsberg M. et al. Obestatin/ghrelin cells in normal mucosa and endocrine tumours of the stomach. Eur J Endocrinol 2009; 160 (6): 941—949.
9. De Smet B., Thijs T., Peeters T.L., Depoortere I. Effect ofperipheral obestatin on gastric emptying and intestinal contractility in rodents. Neurogastroenterol Motil 2007; 19 (3): 211—217.
10. LipplF., Erdmann J., Lichter N. et al. Relation of plasma obestatin levels to BMI, gender, age and insulin. Hormone Metabol Res 2008; 40 (11): 806—812.
11. Zhang J.V., Jahr H., Luo C.-W. et al. Obestatin induction of early-response gene expression in gastrointestinal and adipose tissues and the mediatory role of G protein-coupled receptor, GPR39. Molr Endocrinol 2008; 22 (6): 1464—1475.
12. DongX.Y., He J.M., TangS.Q. et al. Is GPR39 the natural receptor of obestatin? Peptides 2009; 30 (2): 431—438.
13. Holst B., Egerod K.L., Schild E. et al. GPR39 signaling is stimulated by zinc ions but not by obestatin. Endocrinology 2007; 148 (1): 13—20.
14. Scrima M., Campiglia P., Esposito C. et al. Obestatin conformational features: a strategy to unveil obestatin's biological role? Biochem Biophys Res Commun 2007; 363 (3): 500—505.
15. Gourcerol G., St-Pierre D.H., Taché Y. Lack of obestatin effects on food intake: should obestatin be renamed ghrelin-associated peptide (GAP)? Regul Pept 2007; 141: 1—7.
16. Van Dijck A., Van Dam D., Vergote V. et al. Central administration of obestatin fails to show inhibitory effects on food and water intake in mice. Regul Pept 2009; 156: 77—82.
17. Beasley J.M., Ange B.A., Anderson C.A.M. et al. Characteristics associated with fasting appetite hormones (obestatin, Ghrelin, and Leptin). Obesity 2009; 17 (2): 349—354.
18. Kapica M., Zabielska M., Puzio I. al. Obestatin stimulates the secretion of pancreatic juice enzymes through a vagal pathway in anaesthetized rats — preliminary results. J Physiol Pharmacol 2007; 58 Suppl 3: 123—130.
19. Gronberg M., Tsolakis A.V., Magnusson L. et al. Distribution of obestatin and ghrelin in human tissues: immunoreactive cells in the gastrointestinal tract, pancreas, and mammary glands. J Histochem Cytochem 2008; 56: 793—801.
20. Benedix F., Westphal S., Patschke R. et al. Comparison of serum and salivary ghrelin in healthy adults, morbidly obese, and patients with metastatic carcinoma. Obes Surg 2011; 21 (8): 1265—1271.
21. Ozbay Y., Aydin S., Dagli A.F. et al. Obestatin is present in saliva: alterations in obestatin and ghrelin levels of saliva and serum in ischemic heart disease. BMB Rep 2008; 41 (1): 55—61.
22. Volante M., Rosas R., Ceppi P. et al. Obestatin in human neuroendocrine tissues and tumours: expression and effect on tumour growth. J Pathol 2009; 218 (4): 458—466.
23. Hassouna R., Zizzari P., Tolle V. The ghrelin/obestatin balance in the physiological and pathological control of growth hormone secretion, body composition and food intake. J Neuroendocrinol 2010; 22 (7): 793—804.
24. Zhang N, Yuan C, Li Z. et al. Meta-analysis of the relationship between obestatin and ghrelin levels and the ghrelin/obestatin ratio with respect to obesity. Am J Med Sci 2011; 341 (1): 48—55.
25. Guo Z.-F, Zheng X., Qin Y.-W. et al. Circulating preprandial ghrelin to obestatin ratio is increased in human obesity. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 92 (5): 1875—1880.
26. Gurriaran-Rodriguez U., Al-Massadi O., Roca-Rivada A. et al. Obestatin as a regulator of adipocyte metabolism and adipogenesis. J Cell Mol Med 2011; 15 (9): 1927—1940.
27. Qi X., Li L, Yang G. et al. Circulating obestatin levels in normal subjects and in patients with impaired glucose regulation and type 2 diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66 (4): 593—597.
28. Harsch I.A., Koebnick C., Tasi A.M. et al. Ghrelin and obestatin levels in type 2 diabetic patients with and without delayed gastric emptying. Dig Dis Sci 2009; 54 (10): 2161—2166.
29. Sedlackova D., Dostalova I., Hainer V. et al. Simultaneous decrease of plasma obestatin and ghrelin levels after a high-carbohydrate breakfast in healthy women. Physiol Res 2008; 57: 29—37.
30. Dezaki K., Sone H., Yada T. Ghrelin is a physiological regulator of insulin release in pancreatic islets and glucose homeostasis. Pharmacol Ther 2008; 118 (2): 239—249.
31. Dezaki K. Ghrelin function in insulin release and glucose metabolism. Endocr Dev 2013; 25:135—143.
32. Delhanty P.J., van der Lely A.J. Ghrelin and glucose homeostasis. Peptides 2011; 32 (11): 2309—2318.
33. Кириенкова Е.В., Литвинова Л.С., Селедцов В.И. и др. Метаболические и сердечно-сосудистые эффекты грелина. Ожирение и метаболизм 2012; 1: 3—7.
34. Barazzoni R., Zanetti M., Ferreira C. et al. Relationship between desacylated and acylated ghrelin and insulin sensitivity in the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3935—3940.
35. Pagotto U., Gambineri A., Vicennati V. et al. Plasma ghrelin, obesity and polycystic ovary syndrome: correlation with insulin resistance and androgen levels. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5625— 5629.
36. Dezaki K., Yada T. Islet p-cell ghrelin signaling for inhibition of insulin secretion. Methods Enzymol 2012; 514: 317—331.
37. SJolund K., Ekman R., Wierup N. Covariation of plasma ghrelin and motilin in irritable bowel syndrome. Peptides 2010; 31 (6): 1109—1112.
38. Karmiris K., Koutroubakis I.E., Kouroumalis E.A. Leptin, adiponectin, resistin, and ghrelin — implications for inflammatory bowel disease. Mol Nutr Food Res 2008; 52 (8): 855—866.
39. Alexandridis E., Zisimopoulos A., Liratzopoulos N. et al. Obestatin/ ghrelin ratio: a new activity index in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis 2009; 15 (10): 1557—1561.
40. Volante M., Rosas R., Ceppi P. et al. Obestatin in human neuroendocrine tissues and tumours: expression and effect on tumour growth. J Pathol 2009; 218 (4): 458—466.
41. Walter T., Chardon L, Hervieu V. et al. Major hyperghrelinemia in advanced well differentiated neuroendocrine carcinomas: report of three cases. Eur J Endocrinol 2009; 161: 639—645.
42. Beberashvili I., SinuaniI., Azar A. et al. Low Serum Concentration of Obestatin as a Predictor of Mortality in Maintenance Hemodialysis Patients. Biomed Res Int 2013; 2013: 796586. Published online 2013 September 12. doi: 10.1155/2013/796586 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3786512/
43. Granata R., Isgaard J., Alloatti G, Ghigo E. Cardiovascular actions of the Ghrelin gene-derived peptides and growth hormone-releasing hormone. Experl Biol Med 2011; 236 (5): 505—514.
44. Aygen B., Dogukan A., Dursun F.E. et al. Ghrelin and obestatin levels in end-stage renal disease. J Intern Med Res 2009; 37 (3): 757—765.
45. Mafra D., Guebre-Egziabher F., Cleaud C. et al. Obestatin and ghrelin interplay in hemodialysis patients. Nutrition 2010; 26 (11—12): 1100—1104.
46. Alloatti G., Arnoletti E., Bassino E. et al. Obestatin affords cardioprotection to the ischemic-reperfused isolated rat heart and inhibits apoptosis in cultures of similarly stressed cardiomyocytes. Am J Physiol 2010; 299 (2): 470—481.
47. Estep M., Abawi M., Jarrar M. et al. Association of obestatin, ghrelin, and inflammatory cytokines in obese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Obes Surg 2011; 21 (11): 1750—1757.
48. Mendes-Sanches N., Ponciano- Rodrigues G., Bermegjo-Martines L. et al. Low serum levels of ghrelin are assosiated with gallstone disease. World J Gastroenterol 2006; 12 (19): 3096—3100.
49. Al Massadi O., Tschop M.H., Tong J. Ghrelin acylation and metabolic control. Peptides 2011; 32 (11): 2301—2308.
50. Nagava N., Moriya J., Yasumura Y. et al. Effects of ghrelin administration on left ventricular function, exercise capacity, and muscle wasting in patients with chronic heart failure. Circulation 2004; 110 (24): 3674—3679.
51. Mizia-Stec K., Zahorska-Markiewicz B., Olszanecka-Glinlanowicz M. et al. Ghrelin as a potential blood pressure reducing factor in obese women during weight loss treatment. Endokrynologia Polska 2008; 59 (3): 207—211.
52. Mano-Otagirl A.,Ohata N., Iwasaki-Sekino A., Nemoto T. et al. Ghrelin suppresses noradrenaline release in the brown adipose tissue of rats. J. Endocrinology. 2009; 201 (3): 341—349.
53. Soeki T., Kishimoto I.,Schwenke D. et al. Ghrelin suppresses cardiac sympathetic activity and prevents early left ventricular remodeling in rets with myocardial infarction. Am J Physiol 2008; 294 (1): 426—432.
54. Agnew A.J., Robinson E., McVicar C.M. et al. The gastrointestinal peptide obestatin induces vascular relaxation via specific activation of endothelium-dependent NO signalling. Br J Pharmacol 2012; 166 (1): 327—338.
55. Li Z.-F., Song S.-W., Qin Y.-W. et al. Bolus intravenous injection of obestatin does not change blood pressure level of spontaneously hypertensive rat. Peptides 2009; 30 (10): 1928—1930.
56. Li Z.-F., Guo Z.-F., Cao J. et al. Plasma ghrelin and obestatin levels are increased in spontaneously hypertensive rats. Peptides 2010; 31 (2): 297—300.
57. Kellokoski E., Kunnari A., Jokela M. et al. Ghrelin and obestatin modulate early atherogenic processes on cells: enhancement of monocyte adhesion and oxidized low-density lipoprotein binding. Metabolism 2009; 58 (11): 1572—1580.
58. Lacquaniti A., Bolignano D., Donato V. et al. Obestatin: a new element for mineral metabolism and inflammation in patients on hemodialysis. Kidney Blood Pressure Res 2011; 34 (2): 104—110.
59. Ogiso K., Asakawa A., Amitani H., Inui A. Ghrelin and anorexia nervosa: a psychosomatic perspective. Nutrition 2011; 27 (10): 988—993.
60. Tschop M., Wawarta R., RieplR.L. et al. Post-prandial decrease of circulating human ghrelin levels. J Endocrinol Invest 2001; 24: 19—21.
61. Парфенов А.И. Грелин и пептид YY — регуляторы аппетита и количества потребляемой пищи. Перспективы лечения кахексии и ожирения. Тер арх 2005; 2: 92—94.
62. Van der Lely A.J., Tschop M., Heiman M.L., Ghigo E. Biological, physiological, pathophysiological, and pharmacological aspects of ghrelin. Endocr Rev 2004; 25 (3): 426—457.
63. Reinehr T., de Sousa G., Roth C. Obesity and ghrelin levels in obese children and adolescents before and after reduction of overweight. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68 (2): 304—310.
64. Zou C.C., Liang L., Wang C.L. et al. The change in ghrelin and obestatin levels in obese children after weight reduction. Acta Paediatr 2009; 98: 159—165.
65. King N.A., Gibbons C.H., Martins C. Ghrelin and Obestatin Concentrations during Puberty: Relationships with Adiposity, Nutrition and Physical Activity. Med Sport Sci 2010; 55: 69—81.
66. Gahete M.D., Córdoba-Chacón J., Kineman R.D. et al. Role of ghrelin system in neuroprotection fnd cognitive functions: implications in Alzheimer's disease. Peptides 2011; 32 (11): 2225—2228.
67. Ersahin M., Ozsavci D., Sener A. et al. Obestatin alleviates subarachnoid haemorrhage — induced oxidative ingury in rats via its antiapoptotic and antioxidant effects. Brain Inj 2013; 27 (10): 1181—1189.
Поступила 06.02.2014
