ГРЕЛИН И ЕГО РОЛЬ В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОБЗОРЫ

© И.В. Терещенко, П.Е. Каюшев, 2013

Грелин и его роль в норме и патологии

И.В. ТЕРЕЩЕНКО, П.Е. КАЮШЕВ

Кафедра эндокринологии и клинической фармакологии Пермской государственной медицинской академии им. акад. Е.А. Вагнера Минздрава РФ

Ghrelin and its role in health and disease

I.V. TERESHCHENKO, P.E. KAYUSHEV

Department of Endocrinology and Clinical Pharmacology, Acad. E.A. Vagner Perm State Medical Academy, Ministry of Health of Russia Аннотация

Представлен обзор современной литературы о роли гормона грелина, открытого в 1999 г. Ключевые слова: грелин, ожирение, регуляция аппетита, желчно-каменная болезнь.

The paper provides a review of the present-day literature on the role of the hormone ghrelin discovered in 1999. Key words: ghrelin, obesity, appetite regulation, cholelithiasis.

ЖКБ — желчно-каменная болезнь ПЖ — поджелудочная железа

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт СТГ — соматотропный гормон

ИМТ — индекс массы тела ХЭ — холецистэктомия

МС — метаболический синдром ЦНС — центральная нервная система

В 1999 г. открыт пептидный гормон, состоящий из 28 аминокислот, грелин [1]. Он существует в организме в неактивной и активной (гексатропин) формах. Более 80% циркулирующего грелина синтезируется и секретируется в кровь эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), тогда как вклад в его секрецию других органов — поджелудочной железы (ПЖ), желчного пузыря, почек и т.д. [2], в том числе гипоталамуса, не превышает 20% [3]. Грелин стимулирует холин- и дофаминергиче-скую нервную систему [4]. Рецепторы к грелину имеются в разных органах и тканях: в мозге, гипоталамусе, гипофизе, пищеводе, эндотелии, гладкомышечных волокнах сосудов, в кишечнике, почках, костях, эндометрии, плаценте, яичках, миокарде. Особенно много их в ПЖ и жировой ткани.

Роль грелина в норме. Первоначально роль грелина сводили только к усилению секреции соматотропного гормона (СТГ) и стимуляции аппетита [5]. Теперь доказан широкий спектр его действия. Грелин является регулятором способности к обучению, влияет на память, когнитивные функции мозга, процессы сна и бодрствования. Из-за нехватки сна возникает гиперсекреция грелина. Важную роль грелин играет в работе гиппокампа: поступая с кровотоком в гиппокамп, грелин усиливает восприятие информации и память. Он защищает от беспокойства и депрессии, что доказано клинически и подтверждено экспериментально, повышает допамин- и холинерги-ческую активность центральной нервной системы (ЦНС), стимулирует секрецию гипофизом не только СТГ, но про-лактина, адренокортикотропного гормона, снижает тормозящее влияние соматолиберина на секрецию СТГ и в то же время увеличивает эффективность действия соматоли-берина [4]. Грелин усиливает анаболизм, участвует в регуляции роста, а главное в поддержании гомеостаза [6]. Его

действие как орексигенного гормона усиливается нейро-пептидами гипоталамуса, особенно нейропептидом Y [7]. Он не только стимулирует аппетит, но и тормозит продукцию лептина, подавляющего аппетит [8].

Грелин необходим для реализации репродуктивной функции [9, 10]. При беременности на ранних сроках ге-стации секреция грелина возрастает и снижается в поздние сроки [10]. Пока неясно биологическое значение этой динамики. Грелин вырабатывается плацентой, что для нормальной гестации очень важно [11], поскольку он регулирует действие СТГ в организме и матери, и плода [9]. Участие грелина в регуляции репродуктивных процессов обусловлено экспрессией его рецепторов в клетках эндометрия, плаценты, эмбриона [10].

А. Kheradmand и соавт. [12] описали антиоксидантное действие грелина на семенники крыс. Во взаимодействии с СТГ, инсулином, адипонектином и лептином грелин регулирует энергетический, а также углеводный, жировой и липидный обмен [13, 14], ингибируя секрецию инсулина и панкреатического соматостатина [15] и угнетая секрецию лептина [16]. Грелин снижает утилизацию жира и способствует развитию ожирения (стимулирует липогенез и тормозит липолиз), активирует синтез липидов печенью. Доказано, что гиперинсулинемия подавляет секрецию грелина [17], а инфузия липидов не влияет на его уровень в крови [18]. От состава принимаемой пищи зависит секреция грелина [19]. Уровень грелина после приема пищи определяется количеством употребляемых углеводов. Грелин вызывает гипергликемию и его относят к диабето-генным и в то же время к анаболическим гормонам, регу-

Контактная информация:

Терещенко Ирина Владимировна — д.м.н., проф., тел.: +7(342)242-3415, +7(964)192-1120

лирующим рост, питание и метаболизм. Секреция грели-на в ответ на кратковременный голод может возрастать [6]. После продолжительного голодания она, по мнению одних авторов, усиливается [20], по мнению других, угнетается [21]. Суточные ритмы секреции грелина до конца не изучены. Однако у здоровых добровольцев проверено, что после 3-дневного голодания минимальная грелине-мия была в утренние часы с последующим повышением секреции к вечеру и в полночь. Эти данные получены при измерении грелинемии каждые 6 ч, но только на 10 добровольцах [22]. J. Chan и соавт. [21] описали суточные ритмы секреции грелина у 6 здоровых добровольцев, которые голодали 72 ч. Каждые 15 мин у них брали пробы крови на протяжении 24 ч. Авторы выявили минимальные колебания уровня грелина днем, подъем к вечеру и достоверное снижение ночью между 2 и 4 ч. U. Espelund [23] обследовали 33 добровольцев, из них 17 с пониженной, 16 с повышенной массой тела. Грелин в крови исследовали каждые 3 ч в процессе голодания от 12 до 84 ч. Авторы нашли отчетливый дневной ритм секреции грелина с выраженным утренним падением, пиком в полдень, последующим постепенным снижением ночью, причем зависимости от пола и массы тела не выявлено. Авторы расценили это как защитную реакцию в период полного голода, отнесли грелин к периферическим регуляторам энергетического баланса. Концентрация грелина в крови у детей и подростков выше, чем у взрослых, что понятно, если учесть что грелин оптимизирует секрецию СТГ и участвует в регуляции роста и развития [24].

Доказано, что в островковых эндокринных клетках, начиная с середины внутриутробного развития вплоть до 1 мес постнатального развития, происходит экспрессия гена грелина. Островковые клетки грелина сохраняются и у взрослых, хотя в меньших количествах. У крыс началу экспрессии гена грелина в островках предшествует его экспрессия в желудке, у человека, наоборот, — сначала в островках. Клетки с грелином возникают из клеток протоков ПЖ, входят в клон глюкагоновых клеток и ингиби-руют секрецию инсулина при воздействии глюкозой — его именуют инсулиностатиком [25]. В последнее время выявлена взаимосвязь грелина с обестатином. Обестатин — гормон, открытый в 2005 г., который уменьшает аппетит. И грелин, и обестатин кодируются одним и тем же геном, но оказывают противоположное действие; значение этого пока неясно. Наряду с мотилином, холецисто-кинином, гастрином грелин является мощным стимулятором моторики ЖКТ, а также желудочной секреции [3]. Установлено, что желчный пузырь способен продуцировать грелин; это предохраняет от застоя желчи в желчном пузыре: сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы под влиянием грелина расслабляется, а мышцы стенки желчного пузыря сокращаются [26]. В этом защитная роль грелина от желчно-каменной болезни (ЖКБ).

Недавно открыто свойство грелина тормозить апоп-тоз кардиомиоцитов [27]. Кроме того, обнаружен вазоди-латирующий эффект грелина [28]. Он участвует в регуляции гемодинамики, что проверено на здоровых добровольцах [27].

Грелин непосредственно влияет на клетки иммунной системы, которые экспрессируют специфические мембранные рецепторы к этому гормону [16]: рецепторы обнаружены на нейтрофилах, лимфоцитах, макрофагах. Под

воздействием грелина макрофагами усиливается секреция ряда провоспалительных гормонов (а-фактора некроза опухоли, интерлейкина-1), но главным образом противовоспалительных цитокинов (особенно интерлейкина-10). В результате этого грелин оказывает мощное противовоспалительное действие. Он блокирует продукцию других провоспалительных цитокинов [29] и повышает процент активированных T-хелперов, усиливает апоптоз лимфоцитов [16, 29, 30]. Недавно доказано, что грелин способствует активизации эндотелиальной изо-формы синтазы оксида азота [12].

Химическая структура грелина расшифрована полностью [20, 30]. В организме он образуется из препрогрели-на; предшественники содержат 114 аминокислот [1], а грелин состоит из 28 аминокислот. В настоящее время на добровольцах проверяется возможность применения экзогенного грелина в клинической практике, поскольку появляются все новые данные об участии грелина в патогенезе разных заболеваний [31]. Роль грелина в патологии пока изучена значительно меньше, чем в норме.

Секреция грелина при ожирении. Гиперсекреция грелина вызывает развитие ожирения. Однако с развитием тучности уровень грелина в крови снижается и возникает стойкая гипогрелинемия [32, 33]. У пациентов с ожирением в отличие от лиц с нормальной массой тела после еды уровень грелина не снижается [34]. В этом заключается одна из причин того, что у больных с ожирением не возникает чувства сытости после приема пищи; это служит причиной полифагии у тучных людей. Шунтирование, применяемое для лечения ожирения, не только уменьшает способность кишки переваривать пищу, но резко снижает уровень грелина в крови. Концентрация грелина в крови имеет обратную корреляцию с индексом массы тела (ИМТ), жировой массой тела, размером адипоцита, концентрацией лептина, обестатина, с положительным энергетическим балансом [6, 22, 35]. У индейцев племени Пи-ма, известных склонностью к ожирению и развитию СД 2-го типа, отмечено снижение уровня грелина в зависимости от ИМТ по сравнению с контролем [14]. C. Langenberg и соавт. [36] обнаружили, что снижение уровня гре-лина связано со значительным увеличением частоты развития метаболического синдрома (МС). Они считают, что прогрессивное снижение уровня грелина необходимо включить как компонент признаков МС. У детей с МС нарушены суточные ритмы секреции грелина [37]: его уровень натощак значительно снижен [38]. Определена обратная зависимость грелинемии и инсулинорезистентно-сти как у взрослых, так и у детей: чем ниже его уровень, тем более выражена инсулинорезистентность [16, 38, 39]. Гипогрелинемия способствует атерогенезу, в том числе влияет на атеросклероз сонных артерий [39]. При СД 2-го типа обнаружена гипосекреция грелина [40].

Недавно разработана вакцина «антиожирения». Она содержит антитела, которые расщепляют грелин. В результате грелин не достигает ЦНС, что устраняет були-мию, приостанавливает увеличение массы тела и улучшает состояние больных ожирением [7, 31].

Секреция грелина при нервной анорексии. У пациентов с нервной анорексией по сравнению с практически здоровыми людьми с нормальной массой тела обнаружен более высокий уровень грелина. Он выше, чем у лиц с конституциональным дефицитом массы тела. Это не зависит от по-

И.В. Терещенко, П.Е. Каюшев

ла и возраста [41]. Дальнейшее похудание больных усугубляет гипергрелинемию [20]. Высокий уровень грелина выявлен также при раковой кахексии [7]. По мнению J. Wu и J. Kral [8], колебания уровня грелина в крови отражают физиологическую адаптацию к длительному нарушению энергетического баланса в организме.

Секреция грелина при аденомах гипофиза и гипоталамо-гипофизарной недостаточности. При соматотропной недостаточности нарушается секреция не только грелина, но и лептина, и адипонектина. Лечение соматотропином нормализует уровень этих гормонов [42]. При аденомах гипофиза секреция грелина также нарушается. Особенности этих нарушений в настоящее время изучаются [43].

Секреция грелина и паркинсонизм. Грелин может быть использован для повышения устойчивости к болезни Паркинсона или для замедления ее развития. Известно, что причиной болезни Паркинсона является дегенерация дофаминовых нейронов в области среднего мозга, черного вещества. Грелин является защитным гормоном для дофаминовых нейронов. [20]. В эксперименте на мышах показано, что при недостаточной активности грелина в головном мозге происходят потери дофамина [8].

Секреция грелина при склерополикистозе яичников. При данном состоянии нарушаются суточные ритмы секреции грелина. Вынашивание беременности невозможно при нарушении секреции грелина, так как прекращается гестация [9].

Секреция грелина при ЖКБ. В литературе появились работы, посвященные нарушениям секреции грелина при ЖКБ [26]. Нарушение пищевого поведения, ожирение, гиперлипидемия встречаются у большинства больных ЖКБ. С. Chiesa и соавт. [6] исследовали изменения секреции грелина у 30 больных ЖКБ, подтвержденной резуль-

татами ультразвукового исследования (17 женщин, 13 мужчин; возраст от 20 до 45 лет) в процессе холецистэкто-мии (ХЭ) лапароскопической или лапаротомической ми-нидоступом; хирургический риск у всех пациентов минимальный. Образцы крови для определения грелина брали до операции, в начале анестезии, через 30 мин от начала операции, в конце операции, в 1-й час после операции, в 6—10 ч вечера, в 8 ч утра следующего дня (всего 7 проб у каждого больного). Уровень грелина в процессе операции снижался, начиная с анестезии, и возвращался к исходному на следующее утро. Авторы сделали вывод о влиянии воспалительного стресса и хирургической агрессии на секрецию грелина: это приспособительная адаптация к острому стрессу и поддержание гомеостаза. 7. Сейпкауа и соавт. [44] исследовали содержание грелина в слюне и сыворотке крови у 20 больных до аппендэктомии и после нее и у 10 пациентов до ХЭ и после операции. Оказалось, что концентрация грелина в слюне и сыворотке крови до операции была существенно ниже, чем после операции. Авторы сделали вывод, что снижение концентрации грелина до операции может быть причиной потери аппетита на фоне воспаления, в том числе грелин подавляет посттравматическое воспаление [44]. Суточные ритмы секреции грелина, о которых упоминалось ранее, при хирургическом стрессе резко нарушались [6]. Необходимо дальнейшее изучение роли грелина после хирургического стресса. Результаты проведенных нами исследований уровня гре-лина у больных при ХЭ в периоперационном периоде аналогичны приведенным данным других авторов: чем тяжелее послеоперационный период, тем выше уровень грелина в крови [45, 46].

Таким образом, с момента открытия грелина накоплено много сведений о его биологических эффектах.

ЛИТЕРАТУРА

1. Kojima M., Hosoda H., Date Y. et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999; 402: 656—660.

2. Mori K, Yoshimoto A., Takaya K. et al. Kidney produces a novel acylated peptide, ghrelin FEBS Lett 2000; 486 (3): 213—216.

3. Панков Ю.А. Революционные перемены в эндокринологии. Пробл эндокринол 2005; 6: 3—8.

4. Васюкова О.В., Витебская А.В. Грелин: биологическое значение и перспективы применения в эндокринологии. Пробл эндокринол 2006; 2: 3—7.

5. Date Y., Kojima M., Hosoda H. et al. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans. Endocrinology 2000; 141: 4255—4261.

6. Chiesa C, Osborn J.F., Pacifico L. et al. Circulation Ghrelin in patients undergoing elective cholecystectomy. Clin Chem 2005; 51 (7): 1258—1261.

7. Парфенов А.И. Грелин и пептид YY — регуляторы аппетита и количества потребляемой пищи. Перспективы лечения кахексии и ожирения. Тер арх 2005; 2: 92—94.

8. Wu J.T., Kral J.G. Ghrelin: integrative neuroendocrine peptide in health and disease. Ann Surg 2004; 239: 464—474.

9. Fuglsang J., Skjaebaek C., Espelund U. et al. Ghrelin and its relationship to growth hormones during normal pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 62 (5): 554—559.

10. Tena-Sempere M. Roles of ghrelin and leptin in the control of reproductive function. Neuroendocrinol 2007; 86: 229—241.

11. Gualillo O, Caminos J., Blanco M. et al. Ghrelin, a novel placen-tal-derived hormone. Casanueva Endocrinol 2001; 142 (2): 788—794.

12. KheradmandÀ., Alirezaei M., Asadian P. et al. Antioxidant enzyme activity and MDA level in the rat testis following chronic administration of ghrelin. Andrologia 2009; 41 (6): 335—340.

13. Bennett N.R., Boyne M.S., Cooper R.S. et al. Impact of adiponectin and ghrelin on incident glucose intolerance and on weight change. Clin Endocrinol 2009; 70 (3): 408—414.

14. Meier U., Gressner A.M. Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin and resistin. Clin Chem 2004; 50: 1511—1525.

15. Egido E.M., Rodriguez-Gallardo J., Silvestre R.A. et al. Inhibitory effect of ghrelin on insulin and pancreatic somatostatin secretion. Eur J Endocrinol 2002; 146 (2): 241—244.

16. Dixit V.D., Schaffer E.M., Pale R.S. et al. Ghrelin inhibits leptin and activation-induced proinflammatory cytokine expression by human monocytes and T-cells. J Clin Inv 2004; 114: 57—66.

17. Murdolo G., Lucidi P., Di Loreto C. et al. Insulin is required for prandial ghrelin suppression in humans. Diabetes 2003; 52 (12): 2923—2927.

18. Mohlig M, Spranger J., Otto B. et al. Euglycemic hyperinsu-linemia, but not lipid infusion, decreases circulating ghrelin levels in humans. J Endocrinol Invest 2002; 25 (11): 3638.

19. Monteleone P., Bencivenga R., Longobardi N. et al. Differential responses of circulating ghrelin to high-fat or high-carbohydrate meal in healthy women. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (11): 5510—5514.

20. Орлова Е.Г., Ширшев С.В. Регуляция лептином и грелином экспрессии мембранных молекул и апоптоза лимфоцитов человека при беременности. Пробл эндокринол 2010; 3: 26—30.

21. Chan J.L., Bullen J., Lee J.H. et al. Ghrelin levels are not regulated by recombinant leptin administration and/or three days of fasting in healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 335—343.

22. Schofl C, Horn R, Schill T. et al. Circulating ghrelin levels in patients with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87 (10): 4607—4610.

23. Espelund U., Hansen T.K., Hojlund K. et al. Fasting unmasks a strong inverse association between ghrelin and cortisol in serum: studies in obese and normal-weight subjects. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 741—746.

24. Whatmore A.J., Hall C.M., Jones J. et al. Ghrelin concentrations in healthy children and adolescents. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 59 (5): 649—654.

25. Wierup N, Yang S., McEvilly R.J. et al. Ghrelin is expressed in a Novel Endocrine Cell Type in developing Rat Islets and Inhibits Insulin Secretion from INS-1 (832/13) Cells. J Hystoche Cyto-chem 2004; 52 (3): 301—310.

26. Mendes-Sanches N., Ponciano-Rodrigues G., Bermegjo-MartinesL. et al. Low serum levels of ghrelin are assosiated with gallstone disease. World J Gastroenterol 2006; 12 (19): 3096—3100.

27. Nagaya N., Kojima M., Uematsu M. et al. Hemodynamic and hormonal effects of human ghrelin in healthy volunteers. Am J Physiol Regul Integr Physiol 2001; 280 (5): 1483—1487.

28. Okumura E.L., Nagaya N., Enomoto M. et al. Vasodilatoiy effect of ghrelin, an endogenous peptide from the stomach. J Cardiovasc Pharmacol 2002; 39 (6): 779—783.

29. Hattori N., Saito. T., Yagyu T. et al. GH, GH receptor, GH secretogogue receptor, and ghrelin expression in human T-cells, B-cells, and neutrophils. J Clin Endocrinol Metabol 2001; 86: 4284—4291.

30. Wasseem T., Duxbury M., Ito H. et al. Exogenous ghrelin modulates release of pro-inflammatory and anti-inflammatory cyto-kines in LPS-stimulated macrophages through distinct signaling pathways. Surgery 2008; 143: 334—342.

31. van der Lely A.J., Tschop M., Heiman M.L., Ghigo E. Biological, physiological, pathophysiological, and pharmacological aspects of ghrelin. Endocr Rev 2004; 25 (3): 426—457.

32. Cummings D.E., Shannon M.H. Roles for ghrelin in the regulation of appetite and body weight. Arch Surg 2003; 138: 389—396.

33. Tschop M, Weyer C, TataranniP.A. et al. Circulating ghrelin levels are decreased in human obesity. Diabetes 2001; 50: 707—709.

34. Tschop M, Wawarta R, Riepl R.L. et al. Post-prandial decrease of circulating human ghrelin levels. J Endocrinol Invest 2001; 24: 19—21.

35. Guo Z.F., Zheng X., Qin Y.W. et al. Circulating preprandial ghrelin to obestatin ratio is increased in human obesity. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92 (5): 1875—1880.

36. Langenberg C., Bergstrom J., Laughlin C.A. et al. Ghrelin and the metabolic syndrome in older adalts. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90: 6448—6453.

37. Вербовой А.Ф., Решетова О.Н. Грелин и гормонально-метаболические показатели у юношей с ожирением и избыточной массой тела. Пробл эндокринол 2009; 2: 23—26.

38. Kanumakala S, Greaves R., Pedreira С.C. et al. Fasting ghrelin levels are not elevated in children with hypothalamic obesity. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 (5): 2691—2695.

39. Pöykkö S.M. Ghrelin, metabolic risk factors and carotid artery athersclerosis. Acta Univ Ouluen 2005; 816: 91—93.

40. Pöykkö S.M., Kellokoski E, Hörkkö S. et al. Low plasma ghrelin is associated with insulin resistance, hypertension, and the prevalence of type 2 diabetes. Diabetes 2003; 52 (10): 2546—2553.

41. Otto B, Cuntz U., Fruehauf E. et al. Weight gain decreases elevated plasma ghrelin concentrations of patients with anorexia nervosa. Eur J Endocrinol 2001; 145: 669—673.

42. Engstrom B.E., Burman P., Holdstock C., Karlsson F.A. Effects of growth hormone (GH) on ghrelin, leptin and adiponectin in GH-deficient patients. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (11): 5193— 5198.

43. Korbonits M., Kojima M., Kangawa K., Grossman A.B. Presence of ghrelin in normal and adenomatous human pituitaiy. Endocrine 2001; 14 (1): 101 — 104.

44. Сetinkaya Z., Aydin S., Cerrahoglu Y.Z. et al. Changes in appetite hormone (ghrelin) levels of saliva and serum in acute appendicitis cases before and after operation. Appetite 2009; 52 (1): 104—107.

45. Каюшев П.Е., Терещенко И.В. Роль грелина при хирургическом стрессе. Онкология — XXI век. Матер. VI (XV) Между-нар. науч. конф. по онкологии. Пермь: Книжный формат 2011: 175—180.

46. Терещенко И.В., Каюшев П.Е. Секреция грелина у больных, оперированных по поводу желчно-каменной болезни. Хирургия 2011; 10: 39—42.

Поступила 20.09.2012