CC BY
46doi: 10.17116/terarkh20158710105-109 © Коллектив авторов, 2015
О сочетании сахарного диабета и желчнокаменной болезни
И.В. ТЕРЕЩЕНКО, Я.А. КАМЕНСКИХ, П.Е. КАЮШЕВ
ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, Пермь, Россия
The concurrence of diabetes mellitus and gallstone disease
I.V. TERESHCHENKO, Ya.A. KAMENSKIKH, P.E. KAYUSHEV
Acad. E.A.Wagner Perm State Medical University, Ministry of Health of Russia, Perm, Russia Аннотация
Представлены современные данные о сочетании сахарного диабета (СД) и желчнокаменной болезни (ЖКБ), о механизмах развития ЖКБ у больных СД 2-го типа (СД-2) и о факторах риска развития СД при ЖКБ. Оценена роль диабетической автономной невропатии желчного пузыря в развитии холелитиаза у больных СД-2. Проанализировано влияние нарушений секреции нейрогормонов желудочно-кишечного тракта в развитии СД при ЖКБ.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, желчнокаменная болезнь, диабетическая автономная невропатия желчного пузыря, нейрогормоны желудочно-кишечного тракта.
The article presents an update on the concurrence of diabetes mellitus (DM) and gallstone disease (GSD), on the mechanisms for the development of GSD in patients with type 2 DM (T2DM), on the risk factors of DM in GSD. The role of diabetic autonomic neuropathy of the gallbladder in the development of cholelithiasis is assessed in patients with T2DM. The impact of impaired secretion of neurohormones in the gastrointestinal tract in the development of DM in GSD is analyzed.
Key words: type 2 diabetes mellitus; gallstone disease; diabetic autonomic neuropathy of the gallbladder; neurohormones in the gastrointestinal tract.
ВИП — вазоактивный интестинальный пептид
ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид-1
ДАН — диабетическая автономная невропатия
ЖК — желчные кислоты
ЖКБ — желчнокаменная болезнь
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ЖП — желчный пузырь
ИР — инсулинорезистентность
СД — сахарный диабет
СД-2— СД 2-го типа
СТГ — соматотропный гормон
УГК — уровень глюкозы в крови
УЗИ — ультразвуковое исследование
ХЭ — холецистэктомия
В настоящее время повсеместно увеличивается частота развития сочетанной патологии — сахарного диабета (СД) и желчнокаменной болезни (ЖКБ) [1, 2]. В одних случаях СД опережает развитие ЖКБ, в других — СД появляется на фоне ЖКБ [3, 4]. В 2014 г. опубликованы результаты метаанализа частоты сочетания СД с ЖКБ у жителей разных континентов и стран с разным экономическим и социальным уровнем (США, Китай, Швеция, Германия, Нигерия, Новая Зеландия и т.д.); всего проанализирована частота развития ЖКБ у 383 895 больных СД и у 421 461 человека контрольной группы. Повсеместно у больных СД ЖКБ встречалась достоверно чаще, чем у лиц контрольной группы [5]. Ясно, что при такой сочетанной патологии у больных ухудшаются качество жизни и прогноз [6—8]. Остается нерешенным вопрос о причинах более частого, чем в популяции разных стран, возникновения ЖКБ у больных СД [5, 9, 10]. Установление провоцирующих факторов важно для профилактики обоих заболеваний.
Развитие ЖКБ на фоне СД. Вопрос, почему у больных СД чаще возникает ЖКБ, изучался давно [11]. Общепризнанно, что это
Сведения об авторах:
Каменских Ярослава Андреевна — очный аспирант
Каюшев Петр Евгеньевич — хирург-эндоскопист ГБУЗ «ГКБ №2
им. Ф.Х. Граля»
зависит от многих факторов: возраста, массы тела, наследственной предрасположенности к ЖКБ, нарушений липидного обмена, степени тяжести и давности СД, женского пола, популяцион-ных особенностей, социальных факторов, типа СД [1]. Основную роль в этом и сейчас отводят диабетической автономной невропатии (ДАН) желчного пузыря (ЖП). Доказано, что вследствие нарушения иннервации ЖП страдает желчевыделение, возникает постоянный застой желчи в ЖП. Так, C. Gaur и соавт. [12] с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) изучали объем ЖП натощак и через 45 мин после приема пищи у 50 практически здоровых лиц и 50 больных СД, в том числе с ДАН. Установлено ослабление сокращения ЖП на пробный завтрак у больных СД, особенно с ДАН. Одним из патогенетических звеньев этого является невропатия блуждающего нерва [12]. Аналогичные результаты получены E. Kayacetin и соавт. [13]: они обнаружили увеличение объема ЖП и снижение фракции выброса желчи у больных СД и пришли к заключению, что в результате застоя желчи это приводит к образованию камней в ЖП.
Другим патогенетическим звеном холелитиаза, в том числе у больных СД, являются гиперхолестеринемия и дислипидемия [8], которые характерны для СД 2-го типа (СД-2) [14, 15]. Извест-
Контактная информация:
Терещенко Ирина Владимировна — проф.; тел.: +7(342)242-3415; e-mail: [email protected]
но, в настоящее время главным патогенетическим фактором ЖКБ признано нарушение липидного обмена — липидный дистресс-синдром [16]. Желчные камни формируются в результате осаждения нерастворимых компонентов желчи: холестерина, желчных пигментов, солей кальция и некоторых типов белков [17].
В.В. Цуканов и соавт. [18] сопоставили биохимический состав желчи у 125 пациентов с СД и ЖКБ и 87 практически здоровых лиц. Не установлено существенных различий по содержанию желчных кислот (ЖК), но индекс Thomas-Hofmann, который характеризует насыщенность желчи холестерином, у пациентов с СД и ЖКБ оказался достоверно выше, а фосфолипидов достоверно ниже, чем у лиц контрольной группы. Изучено влияние на образование камней в ЖП разных фракций липидов. R. Scragg и соавт. [19] установили, что риск развития холелитиаза у молодых возникает при гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии; холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) снижает риск развития ЖКБ, причем независимо от рациона и наличия ожирения. Наоборот, снижение концентрации ЛПВП способствует развитию холелитиаза [3, 20].
Одним из главных факторов риска развития ЖКБ считают и в настоящее время ожирение [21]. И.Н. Григорьева и соавт. [9] справедливо отметили, что основные компоненты метаболического синдрома — избыточная масса тела, гиперлипидемия, гипергликемия являются одновременно модифицируемыми факторами риска развития ЖКБ. Авторы выявили ЖКБ у 17,6% больных СД, а при ожирении — у 100%. Однако роль ожирения в возникновении ЖКБ у больных СД оказалась спорной. Т. Tung и соавт. [22] установили большую, чем в популяции, частоту возникновения ЖКБ у больных СД с абдоминальным ожирением и цитолитическим синдромом. Аналогичные результаты получены W. Chien и соавт. [23]. Они оценили риск развития ЖКБ у пожилых пациентов с СД и абдоминальным ожирением. Большая окружность талии и высокий нормальный уровень аланинамино-трансферазы оказались статистически значимо связаны с развитием у пожилых ЖКБ. Серьезным возражением является то, что ЖКБ так же часто возникает при СД 1-го типа (у худых), как и при СД-2 [24]. M. Pacchioni и соавт. [25] считают, что ожирение является более сильным фактором риска развития ЖКБ, чем СД-2.
Ожирение и СД часто осложняются жировым гепатозом. Е.В. Сучкова [26] обнаружила однонаправленное изменение биохимии желчи у больных с СД и жировым гепатозом и у больных без СД, но с ЖКБ и жировым гепатозом. Такие же результаты получены Т. Koller и соавт. [27] при изучении биохимии желчи у больных с метаболическим синдромом. Сделан вывод, что жировая болезнь печени предрасполагает к ЖКБ.
За последнее время ведущую роль в образовании камней в ЖП отводят гиперинсулинизму и инсулинорезистентности (ИР), хотя результаты исследования этого противоречивы [28, 29]. R. Scragg и соавт. [19] еще в 1984 г. опубликовали наблюдения, согласно которым увеличение концентрации инсулина в плазме означает риск развития ЖКБ и у мужчин, и у женщин. Инсулин повышает риск ядрообразования. Выяснено, что у больных ЖКБ концентрация инсулина являлась высокой при различных стадиях заболевания, особенно в период формирования желчных конкрементов [20]. C. Ruhl и соавт. [30] в 2000 г. наблюдали 5653 человек. У всех определяли уровень в крови инсулина, С-пептида и проводили УЗИ ЖП, в результате чего выявили высокую положительную корреляцию между повышением секреции инсулина и холелитиазом, но только у женщин. У мужчин такой связи не оказалось. Главное, что авторы не установили у больных СД повышения риска развития ЖКБ. Позднее Y. Chang и соавт. [31] подтвердили связь ИР с образованием камней в ЖП у корейских мужчин без СД, причем это не зависело от наличия ожирения. Авторы сделали заключение, что холелитиаз является маркером ИР даже в отсутствие ожирения и/или СД. У женщин S. Kim и соавт. [32] тоже рассматривали ИР как фактор риска ЖКБ. Сплошным методом в исследование включили 4125 корейских женщин в возрасте 30—79 лет без отягощенного по СД, артериальной гипертонии, дислипидемии, патологии сердца анамнеза, не получающих заместительную гормональную терапию или гормональные контрацептивны. Регрессионный анализ показал, что
возраст и ИР (HOMA-IR) существенно влияли на образование камней в ЖП у женщин в постменопаузе. В других возрастных группах такая связь установлена только при наличии абдоминального ожирения [32]. Проводя многомерный анализ связи ИР и сладжа или камней в ЖП у 205 беременных с впервые выявленной ЖКБ, W. Cynthia и соавт. [33] сделали вывод, что ИР представляет фактор риска развития ЖКБ. До наступления гестации у женщин привели к норме массу тела, уровень липидов и уровень глюкозы в крови (УГК). Именно печеночная ИР напрямую способствует образованию холестериновых желчных камней [2, 34]. ИР стимулирует выработку гепатоцитами холестерина и снижает моторику ЖП, нарушает кишечно-печеночную циркуляцию ли-пидов желчи, что приводит к перенасыщению желчи холестерином [2, 28, 34]. Вопрос, можно ли устранить или снизить ИР путем ограничения потребления углеводов, белка, алкоголя, а также энергетической ценности пищи, остается спорным [2].
C. Liu и соавт. [10] с 2000 по 2008 г. наблюдали 615 542 пациента с СД. Симптоматика ЖКБ у больных СД встречалась существенно чаще, чем у лиц контрольной группы без СД. Авторами не найдено зависимости от видов сахароснижающей терапии. Очевидно, придется изменить такое мнение. Оказалось, что ин-кретины стимулируют секрецию урсодезоксихолевой кислоты, а ЖК стимулируют секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [35]; при этом для лечения многих пациентов с СД-2 применяют инкретины [14, 15, 36]. Однако известно, ГПП-1 тормозит опорожнение желудка. Он также тормозит желчевыделе-ние у здоровых лиц даже при введении им внутривенно холеци-стокинина [37]. Инсулин, особенно гиперинсулинемия, тоже тормозят опорожнение ЖП даже под влиянием сильнейшего хо-леретика холецистокинина [38]. Это является еще одним фактором риска камнеобразования в ЖП [20, 39]. Гиперинсулинизм и ИР, как известно, участвуют в патогенезе СД-2. C. Liu и соавт. [10] справедливо указали на важность систематического обследования пациентов с СД для выявления сопутствующей ЖКБ.
У больных СД нарушается чувствительность рецепторов ЖП к холецистокинину, а их количество снижено, и это тоже приводит к образованию камней [5, 40].
I. Grigor'eva и соавт. [41] изучили роль ряда адипокинов и гормонов желудочно-кишечного тракта — ЖКТ (лептин, адипо-нектин, висфатин, резистин, а-фактор некроза опухоли, грелин) в патогенезе ЖКБ, в том числе при ожирении и СД. Установлено, что лептин регулирует экспрессию генов, ответственных за патогенез ЖКБ. Висфатин провоцирует развитие ЖКБ, адипонектин, наоборот, выполняет протективную роль. Повышенный уровень грелина тоже является защитным фактором: грелин оказывает мощное желчегонное действие. Снижение активности рецепторов РРAR (активатора пролиферации пероксисом) у пациентов СД тоже способствует холелитиазу [41]. Пока нет однозначного ответа на вопрос, усугубляет ли алкоголь образование камней в ЖП у больных СД. Одни авторы считают, что влияние алкоголя незначительно [42]. Мнение других противоположное: алкоголь вызывает цитолиз, который способствует развитию ЖКБ, особенно у больных СД [3].
Не разработаны подходы к лечению ЖКБ у пациентов с СД. Внедрение в практику лапароскопического метода холецистэкто-мии (ХЭ) значительно расширил показания к хирургическому лечению ЖКБ, даже при «немом» камненосительстве у больных СД [43, 44].
Развитие СД у (больных ЖКБ. Ранее отмечено частое возникновение СД у больных ЖКБ [45], особенно после ХЭ [4]. В стенке ЖП вырабатывается по меньшей мере два нейрогормона — анти-холецистокин и грелин [46]. После удаления ЖП неизбежен их дефицит. Пока нет единого мнения, является ли ЖКБ и в частности ХЭ, фактором риска развития СД. Некоторые авторы приписывают возникновение СД у больных с ЖКБ ожирению, дис-липидемии, особенно гиперхолестеринемии и гипертриглицери-демии, ИР, пожилому возрасту [42]. Однако за последние годы ЖКБ «молодеет», примерно в равном числе случаев холелитиаз встречается у лиц с дефицитом или с нормальной массой тела [8]. С. Weikert и соавт. [47], проводя эпидемиологическое обследование 25 166 лиц, поступающих на работу, и наблюдая их в течение 7 лет, пришли к выводу, что камни в ЖП могут служить прогно-
Сочетание СД и желчнокаменной болезни
Физиологическое влияние нейрогормонов ЖКТ на углеводный обмен
Механизм действия нейрогормона ЖКТ на углеводный обмен
Участие нейрогормонов ЖКТ в норме
Стимуляция секреции инсулина (секретагоги)
Стимуляция гликолиза
Стимуляция глюконеогенеза
Гипергликемия
Снижение УГК
ИР
Холецистокинин, секретин, гастрин, энтероглюкагон, грелин Секретин, энтероглюкагон, ВИП, СТГ Секретин, энтероглюкагон, ВИП, СТГ
Грелин, мотилин, энтероглюкагон, нейротензин, энкефалины, ВИП, СТГ
Грелин, соматостатин
Грелин
стическим фактором развития СД-2. Безусловно, у отдельных больных старшего возраста ЖКБ может появиться раньше, чем СД-2, который приобретает обычное течение, характеризуется гиперинсулинизмом, ИР; уровень С-пептида в крови повышен [8, 20, 48]. Но нередко течение СД у пациентов с ЖКБ отличается от классической картины СД-2. При ЖКБ неизбежно возникает билиогенный панкреатит и как следствие иногда может спровоцировать панкреатогенный СД [48]. Установлена линейная зависимость частоты развития СД вследствие хронического панкреатита от времени, причем вероятность развития СД составляет 3,5% в год [48]. Патогенез панкреатогенного СД связан с деструкцией и склерозом инкреторной ткани, аутоиммунными механизмами, а при наличии ожирения — и с ИР [48]. Клинически пан-креатогенный СД отличается поздней манифестацией, хорошей переносимостью высокой гипергликемии, склонностью к спонтанным эпизодам гипогликемии, частыми инфекциями, редким развитием микроангиопатий, терапевтическим эффектом диеты и препаратов сульфонилмочевины (потребность в инсулинотера-пии редкая). Заместительная ферментная терапия для компенсации внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы может сопровождаться улучшением всасывания углеводов и повышением УГК [48].
В 2014 г. опубликованы новые данные о сахароснижающем эффекте ЖК [49, 50]. ЖК участвуют в регуляции не только углеводного обмена, но и липидного, а, возможно, и энергетического гомеостаза посредством активации рецепторов ЖК (FXR и TGR 5) [51]. Учитывая это, предложены новые лекарственные препараты — секвестранты ЖК: они связывают ЖК в кишечнике, образуя нерастворимые комплексы. Это повышает синтез ЖК, снижает сывороточный уровень холестерина липопротеи-нов низкой плотности, а у больных СД улучшает гликемический контроль [52].
В последние годы наука обогатилась новыми сведениями о действии нейрогормонов ЖКТ на моторику ЖП и углеводный обмен [53, 54]. Нет ни одного нейрогормона ЖКТ, который бы не принимал участие в регуляции углеводного обмена, причем у одних нейрогормонов диабетогенное, у других протективное действие. Мощным секретагогом инсулина является холецистокинин, при этом гиперсекреция инсулина, вызванная холецистоки-нином, проявляется не на углеводистый пищевой раздражитель, а на жир в форме ЖК и моноглицеридов [39, 53]. Секретин усиливает эффект холецистокинина и сам является секретагогом инсулина [55]. Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) является антагонистом холецистокинина; соматостатин тормозит инкрецию инсулина, холецистокинина, ВИП [46]. Гормоны поджелудочной железы — амилин и панкреатический полипептид регулируют гомеостаз глюкозы [56], причем эти нейрогормоны ЖКТ оказывают непосредственное воздействие и через блуждающий нерв [57].
Недостаточно изучена роль гормонов, регулирующих пищевое поведение, в патогенезе СД у больных ЖКБ. Особый интерес вызывает грелин, открытый в 1999 г. [58]. Первоначально было описано диабетогенное действие грелина за счет его способности стимулировать секрецию соматотропного гормона (СТГ) [59]. Этой способностью, как оказалось, обладает и предшественник
грелина прогрелин [60]. Последующее изучение показало сложное влияние грелина на углеводный обмен [61—69]. Этот гормон является физиологическим регулятором инсулинового ответа [70, 71]. Грелин может повышать УГК за счет стимуляции секреции СТГ, но, являясь активным секретагогом инсулина, способен снижать УГК. В отличие от других секретагогов инсулина грелин также повышает секрецию инсулина и за счет улучшения микроциркуляции поджелудочной железы. Грелин — инсулино-статик, поэтому защищает организм от гипогликемии. Кроме того, он устраняет ИР разных тканей (жировой, печени) [64, 69, 71].
Теми же клетками желудка, что и грелин, секретируется другой нейрогормон обестатин [72]. Влияние обестатина на углеводный обмен пока неизвестно, но установлено, что система гре-лин—обестатин влияет на возникновение ЖКБ. Наряду с моти-лином, холецистокинином, гастрином грелин является мощным стимулятором моторики ЖКТ, а также желудочной секреции [60, 61]. Поскольку ЖП способен продуцировать грелин, это предохраняет от застоя желчи: сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы под влиянием грелина расслабляется, а мышцы стенки желчного пузыря сокращаются [73]. В этом проявляется защитная роль грелина от ЖКБ. Обнаружено молекулярное сходство мотилина с грелином. Мотилин, как и грелин, способен усиливать секрецию СТГ, а также пролактина, т.е. тоже участвует в регуляции углеводного обмена [74].
В таблице представлены полученные к настоящему времени сведения о действии нейрогормонов ЖКТ на углеводный обмен. Важно еще раз отметить, что некоторые нейрогормоны в зависимости от ситуации могут повысить или снизить УГК.
Недостаточно изучено и предстоит исследовать, как нарушается секреция нейрогормонов ЖКТ при патологии, в том числе при ЖКБ, панкреатите и т.д. Можно полагать, что эти нарушения — одна из причин, а возможно, главный механизм развития СД у больных ЖКБ, поскольку неизбежны гормональная дизре-гуляция и дефицит нейрогормонов — секретагогов инсулина. Не случайно, что у больных ЖКБ, даже при ожирении и СД, не наблюдается повышение уровня С-пептида в крови [75]. G. Cheung и соавт. [76] большую роль в возникновении СД отводят резистентности к холецистокинину, а S. Miyamoto и соавт. [77] установили, что холецистокинин оказывает еще нефропротективное действие при СД.
Заключение
Таким образом, СД-2 является фактором риска развития ЖКБ, а ЖКБ — фактором риска развития СД. Возникновение холелитиаза у больных СД-2 — многофакторный процесс, но главным механизмом следует признать длительную хроническую гипергликемию, которая неизбежно приводит к невропатиям, в том числе к автономной невропатии ЖП. Современная сахарос-нижающая терапия увеличивает продолжительность жизни больных СД-2. Следовательно, в перспективе СД-2 будет чаще сочетаться с ЖКБ.
Развитие СД у больных ЖКБ в первую очередь обусловлено нарушением сложной нейрогормональной системы ЖКТ, что предстоит изучать.
ЛИТЕРАТУРА
1. Pagliarulo M, Fornari F, Fraquelli M. Gallstone disease and related risk factors in a large cohort of diabetic patients. Dig Liver Dis. 2004;36(2):130-134.
2. Tsai C-J, Leitzmann MF, Willett WC. Macronutrients and Insulin Resistance in Cholesterol Gallstone Disease. Am J Gastroenterol. 2008;103:2932-2939.
3. Chapman BA, Wilson IR, Frampton CM. Prevalence gallbladder disease in diabetes mellitus. DigDis Sci. 1996;41(11):2222-2228.
4. Grosse H, Brauner G. The Risk of Diabetes after Existing Cholecystectomy. Z Gesamte Inn Med. 1978;33(8):247-249.
5. Wang W, Li N. The Association of Gallstone Disease and Diabetes Mellitus. Saudi Med J. 2014;35(9):1005-1012.
6. Laura M, Stinton Е, Eldon A. Epidemiology of Gallbladder Disease: Cholelithiasis and Cancer. Gut Liver. 2012;6(2):172-187.
7. Lai HC, Tsai IJ, Chen PC. Gallstones, a cholecystectomy, chronic pancreatitis, and the risk of subsequent pancreatic cancer in diabetic patients: a population-based cohort study. J Gastroenterol. 2013;48(6):721-727.
8. Grigor'eva IN, Maliutina SK, Voevoda MI. Role of hyperlipid-emia in cholelithiasis. Eksp Klin Gastroenterol. 2010;(4):64-68.
9. Григорьева И.Н., Логвиненко Е.В., Ямлиханова А.Ю. Взгляд на желчнокаменную болезнь через призму метаболического синдрома (обзор литературы). Бюллетень СО РАМН. 2011;5(31):72-78.
10. Liu С, Hsu С, Li С. A population-based cohort study of symptomatic gallstone disease in diabetic patients. World J Gastroen-terol. 2012;18(14):1652-1659.
11. De Santis A, Attili AF, Ginanni CS. Gallstones and Diabetes: a Case-control Study in afree-living Population Sample. Hepatolo-gy. 1997;25:787-790.
12. Gaur C, Mathur A, Agarwal A. Diabetic autonomic neuropathy causing gall bladder dysfunction. J Assoc Physicians India. 2000;48(6):603-605.
13. Kayacetin E, Kisakol G, Kaya A. Real-time sonography for screening of gallbladder motility in diabetic patients: relation to autonomic and peripheral neuropathy. Neuro Endocrinol Lett. 2003;24(1-2):73-76.
14. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: диагноз, клиника, лечение, профилактика. М.; 2011.
15. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. Учебное пособие. 2-е издание, переработанное и дополненное. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014:1032.
16. Савельев В.С., Петухов В.А. Липидный дистресс-синдром. М.: Макс Пресс; 2010:18.
17. Догадин С.А., Цуканов В.В., Селиверстова Е.В. Показатели липидного состава сыворотки крови и желчи при заболеваниях желчевыводящих путей у больных сахарным диабетом. Терапевтический архив. 2005;2(77):15-18.
18. Цуканов В.В., Селиверстова Е.В., Догадин С.А. Клинические и биохимические характеристики заболеваний желче-выводящего тракта у пациентов с сахарным диабетом. Клиническая медицина. 2005;4(83):40-42.
19. Scragg RK, Calvert GD, Oliver JR. Plasma lipids and insulin in gall stone disease: a case-control study. Br Med J. (Clin. Res. Ed). 1984;289(6444):521-525.
20. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Мансурова Ф.Х. Инсулино-резистентность у больных метаболическим синдромом и желчнокаменной болезнью. Клиническая медицина. 2005;7(83): 48-51.
21. Ивашкин В.Т. Гастроэнтерология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008.
22. Tung TH, Ho HM, Shih HC. A population-based follow-up study on gallstone disease among type 2 diabetics in Kinmen, Taiwan. World J Gastroenterol. 2006;12(28):4536-4540.
23. Chien WH, Liu JH, Hou WY. Clinical implications in the incidence and associated risk factors of gallstone disease among elderly type 2 diabetics in Kinmen, Taiwan. Int J Gerontol. 2014;8(2):95-99.
24. Grigor'eva IN, Iamlikhanova Alu. Frequency combination of a gallstone disease and diabetes. Eksp Klin Gastroenterol. 2011;4: 99-102.
25. Pacchioni M, NicolettiC, Caminiti M. Association of obesity and type II diabetes mellitus as a risk factor for gallstones. Dig Dis Sci. 2000;45(10):2002-2006.
26. Сучкова Е.В. Функциональное состояние гепатобилиарной системы при жировом гепатозе у больных сахарным диабетом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009;8:26-29
27. Koller T, Kollerova J, Hlavaty T. Holelithiasis and markers of nonalcoholic fatty liver disease in patients with metabolic risk factors. Scandin J Gastroenter. 2012;47(2):197-203.
28. Zanlungo S, Miquel JF, Rigotti AR. Insulin and cholesterol gallstones: New insights for a complex pathogenic relationship. Hepa-tology. 2008;48(6):2078-2080.
29. Nakeeb A, Comuzzie AG, Al-Azzawi H. Insulin resistance causes human gallbladder dysmotility. J Gastrointest Surg. 2006;10(7): 940-948.
30. Ruhl СЕ, Everhart JE. Association of diabetes, serum insulin, and C-peptide with gallbladder disease. Hepatohgy. 2000;31(20): 299-303.
31. Chang Y, Sung E, Ryu S. Insulin resistance is associated with gallstones even in non-obese, non-diabetic korean men. J Korean Med Sci. 2008;23(4):644-650.
32. Kim SS, Lee JG, Kim DW. Insulin Resistance as a Risk Factor for Gallbladder Stone Formation in Korean Postmenopausal Women. Korean J Intern Med. 2011;26(3):285-293.
33. Cynthia W, Shirley AA. Beresford Scott J et al. Insulin resistance and incident gallbladder disease in pregnancy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(1):76-81.
34. Biddinger SB, Haas JT, Yu BB. Hepatic Insulin Resistance directly Promotes Formation of Cholesterol Gallstones. Nat Med. 2008;14(7):778-782.
35. Parker HE, Wallis K, le Roux CW. Molecular mechanisms underlying bile acid-stimulated glucagon-like peptide-1 secretion. Br J Pharmacol. 2012;165(2):414-423.
36. Murakami M, Une N, Nishizawa M. Incretin secretion stimulated by ursodeoxycholic acid in healthy subjects. Springer Plus. 2013;2(1):20.
37. Keller J, Trautmann ME, Haber H. Effect of exenatide on chole-cystokinin — induced gallbladder emptying healthy subjects. RegulPept. 2012;179(1-3):77-83.
38. Gielkens HAJ, Lam WF, Coenraad M. Effect of insulin on basal and cholecystokinin-stimulated gallbladder motility in humans. J Hepatol. 1998;28(4):595-602.
39. Misciagna G, Guerra V, Di L. Insulin and gall stones: a population case control study in southern. Gut. 2000;47(1):144-147.
40. Pazzi P, Scagliarini R, Gamberini S. Review article: gall-bladder motor function in diabetes mellitus. Alimentary Pharmacol Therapeutics. 2000;14(2 Suppl.):62-65.
41. Grigor'eva IN, Iamlikhanova AIu. The role of feeding behaviour hormones in the development of cholelithiasis. Eksp Klin Gastro-enterol. 2012;4:43-48.
42. Agunloye AMI, Adebakin AM, Adeleye JO. Ultrasound prevalence of gallstone disease in diabetic patients at Ibadan, Nigeria. Niger J Clin Pract. 2013;16(1):71-75.
43. Guraya SY. Reappraisal of the management of cholelithiasis in diabetics. Saudi Med J. 2005;26(11):1691-1694.
44. Bodmer M, Brauchli YB, Jick SS. Diabetes mellitus and the risk of cholecystectomy. Dig Liver Dis. 2011;43(9):742-747.
45. Raman PG, Patel A, Mathew V. Gallbladder disorders and type 2 diabetes mellitus — a clinic-based study. J Association Physicians of India. 2002;50:887-890.
46. Физиология. Под ред. Покровского В.М., Коротько Г.Ф. М.: Медицина; 2003.
47. Weikert C, Weikert S, Schulze MB. Presence of gallstones or kidney stones and risk of type 2 diabetes. Am J Epidemiol. 2010;171(4):447-454.
48. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Голубова О.А. Панкреато-генный сахарный диабет. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 2007;6:11-16.
49. Hansen M, Sonne DP, Knop FK. Bile acid sequestrants: glucose-lowering mechanisms and efficacy in type 2 diabetes. Current Diab Reports. 2014;14(5):482.
50. Dufer M, Horth K, Wagner R. Bile acids acutely stimulate insulin secretion of mouse p-cells via farnesoid X receptor activation and K(ATP) channel inhibition. Diabetes. 2012;61(6):1479-1489.
51. Staels B, Fonseca VA. Bile acids and metabolic regulation. Diabetes Care. 2009;32(Suppl 2):237-245.
52. Sonne DP, Hansen M, Knop FK. Bile acid sequestrants in type 2 diabetes: potential effects on GLP1 secretion. Eur J Endocrinol. 2014;171(2):47-65.
53. Вахрушев Я.М., Хохлачева Н.А. Роль гормонов в развитии желчнокаменной болезни. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008;2:57-62.
54. Sanyal D. Diabetes is predominantly an intestinal disease. Indian J Endocrinol Metab. 2013;17:64-67.
55. Lerner RL. The augmentation effects of secretin on the insulin responses to known stimuli specificity for glucose. J Clin Endocrinol Metab. 1977;45(1):1-9.
56. Ткаченко Е.В., Варварина Г.Г. Гормоны пищевого поведения в патогенезе метаболического синдрома. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008;5:56-59.
57. Abbott CR. The inhibitory affects of peripheral administration of peptide YY (3—36) and glucagons-like peptide-1 on food intake and attenuated of the vagal-brainstem-hypothalamic pathway. Brain Res. 2005;1044:127-131.
58. Kojima M, Hosoda H, Date Y. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999;402:656-660.
59. Arvat E, Di Vito L, Broglio F. Preliminary evidence that Ghrelin, the natural GH secretogogue (GHS)-receptor ligand, strongly stimulates GH secretion in humans. J Endocrinol Invest. 2000;23:493-495.
60. Zizzari P, Hassouna R, Grouselle D. Physiological roles of pre-proghrelin-derived peptides in GH secretion and feeding. Peptides. 2011;32(11):2274-2282.
61. Korbonits M, Goldstone AP, Gueorguiev Ml. Ghrelin — a hormone with multiple functins. OrvHetil. 2005;146(25):1345-1351.
62. Dezaki K, Sone H, Yada T. Ghrelin is a physiological regulator of insulin release in pancreatic islets and glucose homeostasis. Pharmacol Ther. 2008;118(2):239-249.
63. Delhanty PJ, Van der Lely AJ. Ghrelin and glucose homeostasis. Peptides. 2011;32(11):2309-2318.
64. Dezaki K. Ghrelin function in insulin release and glucose metabolism. Endocr Dev. 2013;25:135-143.
65. Кириенкова Е.В., Литвинова, Л.С., Селедцов В.И. Метаболические и сердечно-сосудистые эффекты грелина. Ожирение и метаболизм. 2012;1:3-7.
66. Dezaki K, Yada T. Islet p-cell ghrelin signaling for inhibition of insulin secretion. MethodsEnzymol. 2012;514:317-331.
67. Adeghate E, Ponery AS. Ghrelin stimulates insulin secretion from the pancreas of normal and diabetic rats. J Neuroendocrinol. 2002;14(7):555-560.
68. Otto-Buczkowska E, Chobot A. Role of ghrelin and leptin in the regulation of carbohydrate metabolism. Part I. Ghrelin. Postepy-HigMedDosw (Online). 2012;66:795-798. doi:10.5604/17322693.1015532//http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/23175333.
69. Egido EM, Rodriguez-Gallardo J, Silvestre RA. Inhibitory effect of ghrelin on insulin and pancreatic somatostatin secretion. Eur J Endocrinol. 2002;146(2):241-244.
70. Pinkney J. The role of ghrelin in metabolic regulation. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(6):497-502.
71. Tong J, Prigeon RL, Davis HW, Bidlingmaier М. Ghrelin suppresses glucose-stimulated insulin secretion and deteriorates glucose tolerance in healthy humans. Diabetes. 2010;59(9):2145-2151.
72. Zhang JV, Ren P-G, Avsian-Kretchmer O. Medicine: obestatin, a peptide encoded by the ghrelin gene, opposes ghrelin's effects on food intake. Science. 2005;310(5750):996-999.
73. Mendes-Sanches N, Ponciano-Rodrigues G, Bermegjo-Martines L. Low serum levels of ghrelin are assosiated with gallstone disease. World J. Gastroenterol. 2006;12(19):3096-3100.
74. Feighner SD, Tan CP, McKee KK. Receptor for motilin identified in the human gastrointestinal system. Science. 1999;284(5423): 2184-2188.
75. Терещенко И.В., Каюшев П.Е., Зубарева Н.А. Отличия течения сахарного диабета в зависимости от сроков проявления желчнокаменной болезни. II Всерос. Конгресс «Инновационные технологии в эндокринологии» с участием стран СНГ: Сборник тезисов. М.; 2014:130.
76. Cheung GW, Kokorovic A, Lam CK. Diabetes and cholecystoki-nin. J Cell Metab. 2009;10(2):99-109.
77. Miyamoto S, Shikata K, Miyasaka K. Cholecystokinin plays a novel protective role in diabetic kidney through anti-inflammatory actions on macrophage: anti-inflammatory effect of cholecystokinin. Diabetes. 2012;61(4):897-907.
Поступила 29.01.2015
