CC BY
121
reviews
РОЛЬ ГОРМОНОВ ПИЩЕВОГО ПОВЕДЕНИЯ В РАЗВИТИИ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ
Григорьева И. Н12, Ямлиханова А. Ю.3
1 НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск
2 ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет
3 Дорожная клиническая больница на ст. Новосибирск Западно-Сибирской железной дороги
Григорьева Ирина Николаевна E-mail: igrigorieva@ngs.ru
РЕЗЮМЕ
Цель обзора. Проанализировать возможную ассоциацию между желчнокаменной болезнью (ЖКБ) и некоторыми адипокинами: лептин, адипонектин, грелин, резистин, кахексин (TNF-a), висфатин. Последние данные литературы. Распространенность ЖКБ увеличивается не столько с возрастом (среди женщин — 6,0%, 7,9%, 8,5% и 18,6%, соответственно четырем возрастным декадам от 25 до 64 лет — по данным эпидемиологического исследования ВОЗ «МОНИКА» в г. Новосибирске в 1994-1995 гг.), сколько с метаболическими нарушениями: ЖКБ выявляется у 17,6% лиц с сахарным диабетом, с ожирением III-IV степени — до 100%. Лептин регулирует экспрессию генов, ответственных за патогенез холестериновой ЖКБ — генов рецептора холецистокинина А, рецептора ацетилхолин-бета2, Са+-кальмодулин-зависимой протеинкиназы, муцина 3, карбоксилэстеразы, ГМГ-КоА-редуктазы. Выявлена обратная корреляция ЖКБ с уровнем адипонектина и прямая — с уровнем висфатина. Показана протективная роль повышенных уровней грелина по отношению к ЖКБ (OR = 0,27, р = 0,02). При анализе ЖКБ-связанных регионов на хромосоме 1 p, гены рецепторов TNFR2 и TNFRSF1B включены в ряд позиционных генов-кандидатов.
Ключевые слова: желчнокаменная болезнь, лептин, адипонектин, грелин, резистин, TNF-a, висфатин. SUMMARY
The purpose. To analyze the possible association between gallstone disease (GSD), and some аdipokine: leptin, adiponectin, ghrelin, resistin, kaheksin (TNFa), visfatin.
Recent evidence in the literature. The prevalence of GSD increases by a factor not so much with age (in women — 6.0%, 7.9%, 8.5% and 18.6%, respectively, four age decade from 25 to 64 years — according to the epidemiological study in the frame of the WHO "Monica" in Novosibirsk in 1994-1995 years), but with metabolic disorders: GSD diagnosed in 17.6% in diabetes mellitus, in obesity III-IV degree — up to 100%. Leptin regulates the expression of genes responsible for the pathogenesis of cholesterol GSD -cholecys-tokinin receptor gene A, acetylcholine receptor beta2, Ca-calmodulin-dependent protein kinase, mucin3, carboxylesterazy, HMG-CoA reductase. Was found negative correlation of GSD with adiponectin levels and positive — with visfatin levels. Elevated ghrelin levels performs protective role to GSD (OR = 0,27, p = 0,02). In the analysis of GSD^ssociated regions on chromosome 1 p, genes TNFR2 receptor and TNFRSF1B included in a number of positional candidate genes.
Keywords: gallstone disease, leptin, adiponectin, ghrelin, resistin, TNF-a, visfatin.
В последнее время активное внимание привле-^ кает к себе симптомокомплекс, получивший
^^ название метаболический синдром (МС), ключевым
^ и обязательным компонентом которого являет-
1 ся ожирение. В 2000 г. Американская ассоциация
=■= клинических эндокринологов предложила ввести
¡! для МС свой шифр — 277.7 по МКБ-9, который
^ получил название «дисметаболический синдром
^ 5 Х» [1]. В настоящее время изучение клинического = § течения, а также анализ частоты сопутствующих £ ё заболеваний приводят к мысли об ассоциации МС £ г с желчнокаменной болезнью (ЖКБ) и холестерино-¡3 § зом желчного пузыря (ХЖП) и побуждают искать | общие патогенетические механизмы этих состоя* ний [2]. По мнению ряда авторов, ХЖП желчного I пузыря встречается у 26,5-55,8% больных с МС, | а клинически развернутые (II и III) стадии ЖКБ — ^ В у 12,3 - 20 % больных [2 - 4]. Распространенность ™ ЖКБ увеличивается не столько с возрастом (среди
° а__мужчин — 3,5% и 5,3%, соответственно возрастным
группам 35-44 и 45-54 лет, и среди женщин — 6,0%, 7,9%, 8,5% и 18,6%, соответственно четырем возрастным декадам от 25 до 64 лет) [5], сколько с метаболическими нарушениями: выявляется ЖКБ у 17,6% лиц с сахарным диабетом [6], с избыточной массой тела — в 64,7%, с ожирением высоких градаций — до 100% случаев [7]. По данным Сорсаги С. (2010), отмечена ассоциация образования холестериновых желчных камней с такими компонентами МС как избыточная масса тела, увеличение окружности талии, гипергликемия натощак, инсулинорезистентность (ИР), артериальная гипертензия. Наличие 4 или 5 компонентов МС увеличивает риск ЖКБ в 3 раза (ОИ = 3,3, р < 0,001) [8].
Жировая ткань является не только депо липидов, но и играет важную роль в энергетическом балансе, продукции тепла, регуляции аппетита: доказано, что висцеральная жировая ткань обладает эндокринной и паракринной активностью. При ожирении увеличенные адипоциты наряду со свободными (неэтерифицированными) жирными кислотами (СЖК) продуцируют так называемые адипоцитоки-ны, в том числе фактор некроза опухоли а (ТОТ-а), гормоны — резистин, лептин, апилин, грелин и др. Также вырабатываются адипонектин, ангиотензи-ноген, эстрогены, эйкозаноиды, монобутирин. Все эти вещества влияют на чувствительность тканей к инсулину [9, 10].
Лептин представляет собой белок, состоящий из 167 аминокислот, высвобождаемый из жировой ткани, секретируемый адипоцитами. Ген лептина человека локализуется на 7q31.3 хромосоме [10]. Лептин секретируется в жировой ткани и поступает в систему кровообращения, причем наибольшее его содержание в крови наблюдается в ночное время (24.00-4.00), а самые низкие показатели — утром и в полдень [11]. Прием пищи сопровождается по-I вышением секреции лептина, а при голодании его уровень в сыворотке крови и экспрессия этого гена в жировой ткани снижаются. Функция лептина
заключается в своевременной обратной связи между жировой тканью и центральной нервной системой (ЦНС): лептин ингибирует синтез гипоталамиче-ского нейропептида, который стимулирует аппетит [1, 12]. При недостатке энергии секреция лептина уменьшается, а при переедании и ожирении — увеличивается. Концентрация лептина у пациентов с избыточной массой тела в 2-7 раз выше, чем в норме [13], что связано с увеличением его продукции, а не с замедлением его элиминации из кровотока [14]. Таким образом, лептин предупреждает развитие ожирения в условиях избыточного поступления пищи в организм. Образование лептина стимулируется инсулином, глюкокортикоидами и накоплением ТГ в жировой ткани («сытые» адипоциты). Лептин участвует в регуляции аппетита и массы тела, вызывает активацию симпатической нервной системы. У женщин содержание лептина в сыворотке крови на 40% выше, чему мужчин, что может быть связано с резистентностью к липостатическому действию лептина и обусловлено содержанием половых гормонов [1]. К лептину вырабатываются специфические трансмембранные рецепторы, которые, помимо ЦНС, экспрессируются в жировой ткани, почках, печени, поджелудочной железе, сердце. Фенотип ожирения формируется в результате мутации, которая была недавно идентифицирована как мутация в гене рецептора лептина — 1аК: мутация 1аК связана с возникновением гиперинсулинемии, нарушением толерантности к глюкозе и снижением экспрессии сигнальных белков рецепторов инсулина [15]. Высокая концентрация лептина в крови приводит к стимуляции других нейропептидов: меланоцитстимулирующего гормона, пропиоме-ланокорцина, нейропептида у, кортикотропина, рилизинг фактора. Лептинорезистентности и ги-перлептинемии придается важная роль в развитии ИР, приводящей к ускоренному и усиленному разрушению триглицеридов и высвобождению СЖК. Активация процессов липолиза в висцеральной жировой ткани, обусловленная гиперлептинемией, приводит к еще большему накоплению СЖК, усугубляющих ИР. СЖК угнетают высвобождение инсулина из ^-клеток поджелудочной железы, усиливают толерантность к глюкозе. В жировых клетках стимуляция ^-рецепторов приводит к снижению экспрессии генов инсулиновых рецепторов и снижению транспорта глюкозы внутри клетки [15, 16].
В нескольких исследованиях было показано, что гиперинсулинемия и ИР даже у лиц без клинических признаков СД [17] и с нормальным уровнем глюкозы крови (менее 126 мг/дл) сочетаются с повышенным риском ЖКБ даже с включением в модель множественного логистического регрессионного анализа показателей ОХС, ХС ЛВП, ТГ: инсулин сыворотки крови (р = 0,024, ОИ = 1,38), индекс НОМА-Ш (р = 0,013, ОИ = 2,0) [18].
Желчные камни считают маркером ИР даже у лиц без ожирения и без диабета [19]. Другие авторы полагают, что желчные камни являются
предикторами риска развития СД 2 типа (RR = 1,42, 95% CI 1,21-1,68, p < 0,05) [20].
Уровень лептина повышают глюкокортикоиды, острые инфекции, воспаление, снижается при переохлаждении, курении, введении СТГ, тиреотропных гормонов, мелатонина, приеме тиазолидиндионов [21]. Установлена положительная корреляционная связь уровня лептина в сыворотке крови с содержанием различных цитокинов, включая TNF-a [1]. Кроме того, Mantzoros С. S. (1997) выявил четкую положительную корреляционную связь между содержанием лептина в плазме крови, индексом массы тела, уровнями инсулина и TNF-a у больных сахарным диабетом типа 2, таким образом, было показано, что TNF-a играет определенную роль в регуляции секреции лептина у человека [22]. В работе Lei Z. M. (2008) показана положительная корреляция между уровнями лептина и индексом массы тела Кетле, холецистокинина, общего холестерина сыворотки крови, аминотрансфераз и инсулина у больных с ЖКБ (p < 0,05), а также положительная корреляция отмечена между уровнями лептина и холецистокинина, билирубина, аминотрансфераз, ГГТП у пациентов с гепатолитиазом (p < 0,01) [23].
В настоящее время считается, что ожирение является наиболее важным фактором образования холестериновых желчных камней [24]. Было показано, что ожирение ассоциировано с пересыщением желчи холестерином, возникающим из-за увеличения секреции стеринов [25]. Лептин влияет на секрецию холестерина желчи и, как следствие, на образование холестериновых камней в желчном пузыре у людей [26].
По данным Karayiannakis A. J. (2005), лептин участвует в системном воспалительном ответе на хирургическое вмешательство: послеоперационный уровень лептина значительно меньше после лапароскопической холецистэктомии, чем после открытой холецистэктомии по поводу ЖКБ [27]. Доказано, что лептин регулирует экспрессию генов, ответственных за объем желчного пузыря, рН желчи, за транспорт воды, натрия, хлоридов и бикарбонатов [28]. В частности, лептин повышает экспрессию гена рецептора холецистокинина А (p < 0,001), гена рецептора ацетилхолин-бета2 (р = 0,005), гена Са+-кальмодулин-зависимой протеинкиназы (р = 0,002) и снижает экспрессию гена муцина 3 (p = 0,006), гена карбоксилэстеразы (p = 0,016), гена ГМГ-КоА-редуктазы (p = 0,006) и гена рецепторов холестерина липопротеинов низкой плотности (p = 0,003), на основании чего авторы делают вывод о том, что лептин регулирует экспрессию генов, ответственных за патогенез холестериновой ЖКБ [29].
Адипонектин — белок (30 кДа), который вырабатывается клетками белой жировой ткани, его концентрация обратно пропорционально ассоциирована с индексом массы тела [30] и с отношением окружности талии к окружности бедер, а так же значительно уменьшается при абдоминальной форме ожирения [31]. Интерес к адипонектину обусловлен
в первую очередь снижением его секреции при ожирении и СД 2 типа и фактом прямой корреляции концентрации этого адипонек-тина в крови с чувствительностью тканей к инсулину [32]. Сложилось представление о том, что развитие ИР по мере прогресси-рования ожирения может быть следствием снижения секреции адипонектина в жировой ткани [1]. В эксперименте адипонектин тормозит дифференцировку преадипоцитов, что подтверждает его возможное влияние на регуляцию жировой массы тела [33]. В эксперименте было показано, что недостаток адипонектина способствует формированию желчных камней у мышей [34]. Уровни глюкозы натощак, индекс массы тела, уровень АЛТ, АСТ и лептина сыворотки у пациентов с ЖКБ были значительно выше по сравнению со здоровыми лицами (р < 0,001), а уровень сывороточного адипонектина, наоборот, был ниже (р = 0,002) [35]. Авторами также выявлено, что у больных ЖКБ с избыточной массой тела (ИМТ > 25 кг/м2) уровень лептина был достоверно выше, а уровень сывороточного адипонектина — ниже по сравнению с больными ЖКБ с нормальной массой тела (р < 0,001 и р = 0,024, соответственно). Кроме того, концентрация лептина в сыворотке крови положительно коррелирует с индексом массы тела и уровнем общего холестерина сыворотки крови, в то время как концентрация адипонектина обратно пропорционально коррелирует с уровнем триглицеридов в сыворотке крови у больных с ЖКБ; в целом, по мнению авторов, уровни АСТ, лептина и адипонектина ассоциированы с ЖКБ (р < 0,001, р = 0,021, и р = 0,006, соответственно) [35].
В другой работе эти же авторы продемонстрировали различия в концентрации адипонектина при холестериновой и пигментной ЖКБ: средний уровень адипонектина был снижен у пациентов с холестериновой ЖКБ (7,6 ± 4,1 мкг/мл), а у пациентов с пигментной ЖКБ был повышен (17,9 ± 9,01 мкг/мл, р < 0,001) [36]. Авторы полагают, что уровень адипонектина в сыворотке крови может служить маркером для холестериновой и пигментной ЖКБ, поскольку снижение уровня адипонектина было ассоциировано с образованием холестериновых желчных камней, а увеличение — ассоциировано с образованием пигментных желчных камней [36].
Резистин — это гормон, обладающий действием, противоположным действию адипонектина, секретируется преимущественно преадипоцитами и в меньшей степени — зрелыми адипоцитами абдоминальной локализации [15, 37], а также значительные уровни резистина выявляются в моно-нуклеарных лейкоцитах, макрофагах, селезенке и клетках костного мозга [38]. У мышей с ожирением концентрация резистина в сыворотке крови значительно повышена, поскольку резистин может снижать чувствительность периферических тканей
Л S й-5
О CL
m ш о
к инсулину [39]. Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что резистин играет важную роль (помимо усугубления ИР) в патогенезе атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, неалкогольной жировой болезни печени, аутоиммунных заболеваний, злокачественных опухолей, астмы, воспалительных заболеваний кишечника и хронических заболеваний почек. Поскольку атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, неалкогольная жировая болезнь печени и ИР являются факторами риска ЖКБ [24], вполне правомочно предположить определенное значение изменений уровня резистина в патогенезе ЖКБ.
Грелин представляет собой пептид, идентифицированный в 1999 году в качестве эндогенного лиганда гормона роста, который стимулирует выработку гормона роста, подготавливает желудочно-кишечный тракт к поступлению пищи, принимает непосредственное участие в процессах гастродуо-денальной моторики и эвакуации пищевых масс [40]. Грелин вырабатывается в основном в желудке, но и желчный пузырь способен продуцировать грелин [41]. Грелин и его рецепторы также экс-прессируются на раковых клетках при целом ряде злокачественных опухолей и могут играть роль в процессах клеточной пролиферации, апоптоза и клеточной инвазии, связанных с прогрессиро-ванием онкологического заболевания [42]. Грелин действует на уровне ЦНС, уменьшает симпатическую импульсацию, ингибирует действие холеци-стокинина путем воздействия на его рецепторы [43]. Было доказано, что более низкие уровни гре-лина были связаны со значительно более высокой распространенностью МС [44]. У больных с ожирением, помимо гиперлептинемии, выявляется и гипергрелинемия, что свидетельствует о развитии грелинорезистентности и нарушении реципрокных отношений лептин — грелин [45]. Среди индейцев племени Пима, известных высокой частотой ожирения и ЖКБ, обнаружены более низкие уровни концентрации грелина по сравнению с контролем — лицами кавказоидной расы [46]. В настоящее время ряд авторов отмечает, что низкий уровень сывороточного грелина ассоциирован с ЖКБ, а также рассматривается протективная роль повышенных уровней грелина по отношению к холелитогенезу (ОИ = 0,27, 95% а 0,09-0,82, Р = 0,02), что авторы связывают с мотилино-подобным эффектом грелина на моторную функцию желчного пузыря [41]. При определении концентрации грелина до и после холецистэктомии по поводу ЖКБ было выявлено значимое снижение его уровня в первые сутки после операции (231 и 146 нг/л, р < 0,001) и восстановление его уровня (250 нг/л) на вторые сутки после операции, что было расценено авторами как переход воспалительного иммунного ответа к адаптивному иммунному ответу [40].
Кахексии (ТОТ-а) — фактор некроза опухоли-а (ТМБ-а) — это пептид, который синтезируется в адипоцитах, мышцах; синтез ТОТ-а стимулирует
накопление триглицеридов в адипоцитах, также TNF-a ингибирует действие инсулина на адипоци-ты и миоциты, не ингибирует действие инсулина на гепатоциты; ожирение повышает экспрессию гена TNF-a и вызывает ИР, поскольку TNF-a препятствует транслокации глюкозного транспортера GLUT 4, угнетая экспрессию его мРНК [47, 48]. Как TNF-a, так и лептин обладают аутокринным эффектом и угнетают антилиполитическое действие инсулина в самих адипоцитах [49, 50]. TNF- a непосредственно повреждают абсорбирующую функцию эпителиальных клеток слизистой оболочки желчного пузыря [51]. В присутствии TNF-a лиганды рецепторов эпидермального фактора роста приводят к значительному увеличению продукции mRNA гель-формирующего муцина MUC5AC, который аккумулирует кристаллы холестерина и способствует образованию желчных камней [52]. TNF-a стимулирует активацию ядерного транскрипционного фактора NF-kappa-B [53]: уровень TNF-a значительно увеличивается при обструктивной желтухе [54]. Экспрессия TNFmRNA and TNF-protein в слизистой желчного пузыря значительно повышается при карциноме желчного пузыря, индуцированной желчными камнями, и может рассматриваться как маркер стадии опухолевого процесса [55]. По данным других авторов, полиморфизм гена TNF-a -308 (G/A) может влиять на предрасположенность женщин к раку желчного пузыря даже при отсутствии желчных камней [56]. При исследовании ЖКБ-связанных регионов на 1 p хромосоме вместе с их фланговыми участками, гены рецептора TNFR2 (tumor necrosis factor receptor 2, 1p36.33-p36.2 [MIM191191]) и субсемейства рецепторов TNFRSF1B (tumor necrosis factor receptor subfamily, member 1B) оказались включенными в ряд позиционных генов-кандидатов, а ген TNFR2 связан с фенотипом, ассоциированным с ожирением [57]. Исследуя системный иммунный ответ при открытом и лапароскопическом доступе во время холецистэктомии по поводу ЖКБ, было отмечено, что в послеоперационном периоде уровень TNF-a в группе, где использовался открытый доступ, был значительно ниже, чем в группе с лапароскопическим доступом (p = 0,002) [58, 59]. При этом некоторые авторы не отмечают значимых изменений в концентрации TNF-a при наличии ЖКБ по сравнению с лицами без ЖКБ [60].
Висфатин — адипокин, продуцируемый висцеральными адипоцитами, по механизму действия он является пре-Ь-клеточным специфическим фактором, обладающим инсулиномиметической активностью, поэтому уровень висфатина возрастает пропорционально степени ожирения, на этом основании ряд исследователей полагает, что изучение эффектов висфатина откроет новые возможности в лечении ИР [1, 61]. Большинство исследований показали повышенный уровень висфатина при СД, ожирении, артериальной гипертонии, сердечнососудистых заболеваниях и заболеваниях почек.
Тем не менее, другие исследования сообщили о более низком уровне висфатина при этих заболеваний. Расхождение в клинических исследованиях может быть связано с многофакторным регулированием висфатина. Существует доказательство того, что уровень циркулирующего висфатина зависит от локализации и распределения жира, воспалительного статуса, функции почек, обмена железа, гормонов, а также ряда других факторов атеросклероз ассоциированных заболеваний [61].
Уровни висфатина в сыворотке крови были значительно повышены у больных с холестериновыми и пигментными желчными камнями в сравнении со здоровыми, причем наиболее значительная позитивная корреляция выявлена именно с холестериновой ЖКБ, а также положительная корреляция была более значима в подгруппе больных ЖКБ с ИМТ > 25 кг/м2, чем в подгруппе с ИМТ < 25 кг/м2 [62]. Висфатин как провоспалительный цитокин может участвовать в воспалительных процессах, запуская синтез других цитокинов и активации ядерного фактора ОТ-карраВ, которые приводят к различным метаболическим нарушениям [63].
Все перечисленные пептиды вызывают дисфункцию симпатической нервной системы,
катехоламинов, активирующих липолиз жировой ткани, увеличивающих попадание СЖК в портальную вену [47, 64]. Накопление СЖК снижает связывание инсулина с рецепторами гепатоцитов, что усиливает ИР [65, 66]. По данным Кокуевой О. В. (2007), у больных с патологией гастропанкреатодуо-денального комплекса и с ЖКБ — в отличие от других заболеваний желчного пузыря — на фоне высокой процентной относительной доли жировой массы тела с распределением жировых депо по абдоминальному типу наблюдается высокий уровень лептина и три-глицеридов [67].
Таким образом, значимый вклад в патогенез ЖКБ оказывает абдоминальное ожирение с каскадом метаболических заболеваний, включающих нарушения обмена веществ как в печени, так и в периферических тканях, и обусловленных патологическими изменениями в системах транспорта липидов и углеводов. Углубленное изучение роли ади-покинов в патогенезе ЖКБ позволит разработать новые направления в терапевтической стратегии при ЖКБ.
Л 5
й-5
О CL
m ш о
ЛИТЕРАТУРА
1. Метаболический синдром // Под ред. Г. Е. Ройтберга. Медпрес-синформ, 2007. — 224 с.
2. Маев И. В., Дичева Д. Т. Патогенетические механизмы формирования патологии гепатобилиарной системы у больных с метаболическим синдромом и пути их коррекции // consilium-medicum Гастроэнтерология. — 2008. — № 2. — С. 51-54.
3. Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А., Егорова Е. Г. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога // Рус. мед. журн. — 2005. — № 13 (26). — С. 1706-1720.
4. Корнеева О. Н. Клинические варианты метаболического синдрома. — M., МИА, 2011. — 211 с.
5. Григорьева И. Н., Никитин Ю. П. Распространенность желчнокаменной болезни // Клин. Мед. — 2007. — № 9. — С. 27-30.
6. Цуканов В. В., Селиверстова Е. В., Догадин С. А. Клинико-биохимическая характеристика заболеваний желчевыводящих путей у больных сахарным диабетом // Клин. мед. — 2005. — № 83 (4). — С. 40-42.
7. Дорофеенков М. Е., Сухарева Г. В. Выявляемость желчнокаменной болезни в зависимости от наследственной отягощенности в сопоставлении с индексом массы тела у женщин // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2006. — № 1-2. — С. 46.
8. Cojocaru C., Pandele G. I. Metabolic profile of patients with cholesterol gallstone disease // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. — 2010. 114 (3). 677-682.
9. Day C. P., Daly A. K. The genetic basis for non_alcoholic and alcoholic steatohepatitis. In: Leuschner U., James O. F. W., Dancygier H. (eds). Steatohepatitis (NASH and ASH). — Dordrecht: Kluwer Academic
Publishers, 2001. 43-52.
10. Панков Ю. А. Лептин — пептидный гормон адипоцитов // Био-органич. химия. — 1996. — № 22 (3). — С. 228-233.
11. Алимова И. Л. Метаболический синдром у детей и подростков // Под ред. Л. В. Козловой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 98 с.
12. Балаболкин М.И. Роль инсулинорезистентности в патогенезе сахарного диабета 2-го типа // Тер. Архив. — 2003. — № 1. — С. 72-77.
13. Takanashi M., Funahashi Т., Shimomura I. Plasma leptin levels and body fat distribution // Horm. Metab. Res. — 1996. 28. 751-752.
14. Kolaczynski J. W., Nyce M. R., Considine R. V. Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: Studies in vivo and in vitro // Diabetes. — 1996. 45. 699-701.
15. Звенигородская Л. А. Метаболический синдром: основы патогенеза, исследования в будущем // Эксперимент. и клин. гастроэнте-рол. — 2007. — № 1. — С. 5-7.
16. Cohen P. Role for sterol-CoA-desaturase-1 in leptinmediated weight loss // Science. — 2002. 297. 240-243.
17. Misciagna G., Guerra V., DiLeo A. Insulin and gall stones: a population case control study in southern Italy // Gut. — 2000. 47 (1). 144-147.
18. Kim J. M., Lee H. L., Moon W. [Association between insulin, insulin resistance, and gallstone disease in Korean general population] // Korean J. Gastroenterol. — 2007. 50 (3). 183-187.
19. Chang Y., Sung E., Ryu S. Insulin resistance is associated with gallstones even in non-obese, non-diabetic Korean men // J. Korean Med. Sci. — 2008. 23 (4). 644-650.
20. Weikert C., Weikert S., SchulzeM. B. Presence of gallstones or kidney stones and risk of type 2 diabetes // Am. J. Epidemiol. — 2010. 171 (4). 447 - 454.
21. Lavin N. Manual of Endocrinology and metabolism // Little, Brown
and Company, 1994. 826-828.
22. Гаврилов И. В. Курс лекций по общей биохимии. Модуль 4. Биохимия липидов. — Екатеринбург, 2009. — 68 с.
23. LeiZ. M., YeM. X. Levels of serum leptin, cholecystokinin, plasma lipid and lipoprotein differ between patients with gallstone or/and those with hepatolithiasis // Hepatobiliary Pancreat. Dis Int. — 2008. 7 (1). 65-69.
24. Григорьева И. Н. Основные факторы риска желчнокаменной
болезни // РЖГГК. — 2007. — № 6. — С. 17-21.
25. Ильченко А. А. Желчнокаменная болезнь. — М., Анахарсис,
2004. — 200 с.
26. Méndez-Sánchez N., Ponciano-Rodrigoez G. Effects of leptin on biliary lipids: potential consequences for gallstone formation and therapy in obesity // Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. —
2005. 5 (2). 203-208.
27. Karayiannakis A. J., Asimakopoulos B. Serum leptin levels and their response during laparoscopic and open cholecystectomy // Eur. Cytokine Netw. — 2005. 16 (1). 91-96.
28. Swartz-Basile D. A., Lu D., Basile D. P., Graewin S.J., Al-Azza-wi H. Leptin regulates gallbladder genes related to absorption and
secretion // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2007. 293 (1). G84 — G90.
29. Graewin S. J., Kiely J. M., Lu D., Svatek C. L., Al-Azzawi H. H., Swartz-Basile D. A., Pitt H. A. Leptin regulates gallbladder genes related to gallstone pathogenesis in leptin-deficient mice // J. Am. Coll. Surg. — 2008. 206 (3). 503-510.
30. Matsubara M., Maruoka S., Katayose S. Decreased plasma adiponec-tin concentrations in women with dyslipidemia // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. 87. 2764-2769.
31. Weyer C., Funahashi T., Tanaka S. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. 86. 1930-1935.
32. Chandron M., Phillips S. A., Ciaraidi T., Henry R.R. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? // Diabetes Care. — 2003. 26. 2442-2450.
33. Фадеенко Г. Д., Просоленко К. А., Колесникова Е. В. Роль ожирения как компонента метаболического синдрома в возникновении и про-грессировании неалкогольной жировой болезни печени // Сучасна гастроентеролопя. — 2008. — № 2. — С. 4-10.
34. Ogiyama H., Kamada Y., Kiso S., Araki H., Yamada T., Nishi-hara T. Lack of adiponectin promotes formation of cholesterol gallstones in mice // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2010. 399 (3). 352 - 358.
35. Wang S. N., Yeh Y. T., Yu M. L. Hyperleptinaemia and hypoadiponec-tinaemia are associated with gallstone disease // Eur. J. Clin. Invest. —
2006. 36 (3). 176-180.
36. Wang S. N., Yeh Y. T. Serum adiponectin levels incholesterol and pigment cholelithiasis // Br. J. Surg. — 2006. 93 (8). 981-986.
37. Задионченко B. C., Адашева Т. В., Демичева О. Ю., Порывки-на О. Н. Метаболический синдром: терапевтические возможности и перспективы // Эндокринология. — 2005. — № 9. — С. 24-28.
38. Jamaluddin M. S., Weakley S. M., Yao Q., Chen C. Resistin: Functional roles and therapeutic considerations for cardiovascular disease // Br. J. Pharmacol. — 2012; 165 (3):622-32.
39. Звенигородская Л. А., Егорова Е. Г. Поражение печени при ин-сулинорезистентности // Эксперимент. клин. гастроэнтерол. —
2007. — № 1. — С. 14-19.
40. Chiesa C., Osborn J.F., Pacifico L., Tellan G., Strappini P. M., Fazio R., Delogu G. Circulating ghrelin in patients undergoing elective cholecystectomy // Clin. Chem. — 2005. 51 (7). 1258-1261.
41. Mendez-Sanchez N., Ponciano-Rodriguez G. Low serum levels of grehlin are associated with gallstone disease // World. J. Gastroenterol. — 2006. 12 (19). 3096-3100.
42. Chopin L., Walpole C., Seim I., Cunningham P. Ghrelin and cancer // Mol Cell Endocrinol. — 2011. 340 (1). 65-9.
43. Lee J., Martin E., Paulino G., de Lartigue G., Raybould H. E. Effect of ghrelin receptor antagonist on meal patterns in cholecystokinin type 1 receptor null mice // Physiol. Behav. — 2011. 103 (2). 181-187.
44. Langenberg C., Bergstrom J., Laughlin G. A., Barrett-Connor E. Ghre-lin and the metabolic syndrome in older adults // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. 90. 6448-6453.
45. Perello M., Scott M. M., Sakata I., Lee C. E., Chuang J. C. Functional implications of limited leptin receptor and ghrelin receptor co-expression in the brain // J. Comp. Neurol. — 2011. [Epub ahead of print].
46. Tschop M., Weyer C., Tataranni P. A., Devanarayan V., Ravussin E., Heiman M. L. Circulating ghrelin levels are decreased in human obesity // Diabetes. — 2001. 50. 707-709.
47. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты // Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. — М.: Медицинское информационное агентство, 2004. — 456 с.
48. Ройтберг Г. Е., Кондратова Н. В. Влияние G / A-полиморфизмагена фактора некроза опухоли-альфа на риск развития и клинические проявления метаболического синдрома // Вестник РГМУ. — 2004. — № 6 (37). — С. 10-16.
49. Анцифиров М. Б. Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа // Под ред. И. И. Дедова. — М., 2000. — С. 53-61.
50. Bjelakovic G., NagorniA. Diabetes mellitus and digestive disorders // Acta Fac. Med. Naiss. — 2005. 22 (1). 43-50.
51. Rege R. V. Inflammatory cytokines alter human gallbladder epithelial cell absorption/secretion // J. Gastrointest. Surg. — 2000. 4 (2). 185-192.
52. Finzi L., Barbu V, Burgel P.R., Mergey M., Kirkwood K. S., Wick E. C. MUC5AC, a gel-forming mucin accumulating in gallstone disease, is overproduced via an epidermal growth factor receptor pathway in the human gallbladder // Am. J. Pathol. — 2006. 169 (6). 2031-2041.
53. Samuel I., Tephly L., Williard D. E., Carter A. B. Enteral exclusion increases MAP kinase activation and cytokine production in a model of gallstone pancreatitis // Pancreatology. — 2008. 8 (1). 6-14.
54. Padillo F. J., Andicoberry B., Muntane J., Lozano J. M., Miño G., Sitges-Serra A., Solorzano G., Pera-Madrazo C. Cytokines and acute-phase response markers derangements in patients with obstructive jaundice // Hepatogastroenterology. — 2001. 48 (38). 378-381.
55. Shi J. S., Zhou L. S., Han Y., Zhu A. J., Sun X. J., Yang Y. J. Expression of tumor necrosis factor and its receptor in gallstone and gallbladder carcinoma tissue // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. — 2004. 3 (3). 448-452.
56. Vishnoi M., Pandey S. N., Choudhury G., Kumar A., Modi D.R., Mittal B. Do TNFA -308 G/A and IL6-174 G/C gene polymorphisms modulate risk of gallbladder cancer in the north Indian population? // Asian Pac. J. Cancer. Prev. — 2007. 8 (4). 567-572.
57. Puppala S., Dodd G. D., Fowler S., Arya R., Schneider J., Farook V. S. A genomewide search finds major susceptibility loci for gallbladder disease on chromosome 1 in Mexican Americans // Am. J. Hum. Genet. — 2006. 78 (3). 377-392.
58. Boo Y.J., Kim W.B. Systemic immune response after open versus laparoscopic cholecystectomy in acute cholecystitis: a prospective randomized study // Scand. J. Clin. Lab. Invest. — 2007. 67 (2). 207-214.
59. Haq Z., Rahman M., Siddique M. A., Roy R. K., Rahman A. M., Kha-tun M. Interleukin-6 (IL-6) and tumour necrosis factor-alpha in open and laparoscopic cholecystectomy // Mymensingh Med J. — 2004. 13 (2). 153-6.
60. Holzer A., Harsch S., Renner O., Strohmeyer A., Schimmel S., Wehkamp J., Fritz P., Stange E. F. Diminished expression of apical sodium-dependent bile acid transporter in gallstone disease is independent of ileal inflammation // Digestion. — 2008. 78 (1). 52-59.
61. Filippatos T. D., Randeva H. S. Visfatin/ PBEF and atherosclerosis-related diseases // Curr. Vasc. Pharmacol. — 2010. 8 (1). 12-28.
62. WangS. N., Yeh Y. T., WangS. Visfatin--a proinflammatory adipokine-in gallstone disease // Am. J. Surg. — 2010. 199 (4). 459-465.
63. Stofkova A. Resistin and visfatin: regulators of insulin sensitivity, inflammation and immunity // Endocr. Regul. — 2010. 44 (1). 25-36.
64. Cohen P. Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptinmediated weight loss // Science. — 2002. 297. 240-243.
65. Богомолов П. О., Павлова Т. В. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению // Фарматека. — 2003. — № 10. — С. 31-36.
66. Мельникова Н. В., Звенигородская Л. А., Хомерики С. Г. Изменения печени у больных с метаболическим синдромом // Тезисы VII съезда Научного общества гастроэнтерологов России. — М., 2007. — 401 с.
67. Кокуева О. В., Новоселя Н. В., Оноприев В. В., Карчин О. В. Ассоциированные с метаболическим синдромом клинические состояния // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. — 2007. — С. 124-125.
