CC BY
23
я
овая с
ing article
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЛЕЙОТРОПНЫХ ЭФФЕКТОВ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ ГОРМОНОВ
Корнюшин О. В.1, Торопова Я. Г. 1 Семикова Г. В.2, Неймарк А. Е.1, Дора С. В/ 2, Давыдова Е. Е. 2 Карелли Л. 2, Ткачук О. В.2 Маркитантова А. С.3
1 ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
2 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ
3 Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
PATHOPHYSIOLOGICAL ASPECTS OF PLEIOTROPIC EFFECTS OF GASTROINTESTINAL HORMONES
Korniushyn O. V.i, Toropova J. G.1 Semikova G. V.2 Neimark A. E.1 Dora S. V.1- 2, Davidova E. E.2 Carelli L.2 Tkachuk O. V.2 Markitantova A. S.3
1 North-West medical research centre named V.A. Almazov Ministry of health of Russia
2 First St. Petersburg state medical University named Acad. I.P. Pavlova
3 Peter the Great St. Petersburg Polytechnic University
Резюме
Уникальные свойства и большой терапевтический потенциал инкретиновых препаратов позволили им за беспрецедентно короткий срок завоевать прочное место в современных алгоритмах лечения СД 2 типа. В связи с открытием инкретинового эффекта и введением в клиническую практику инкретиномиметиков возрос интерес исследователей к изучению плейотропных эффектов гормонов ЖКТ. В экспериментальных и клинических исследованиях последних лет показаны цитопротективные и цитопролиферативные эффекты ряда интестинальных гормонов, а именно глюкагон-подобного пептида-1 (ГПП-1), грелина (Гр), обестатина при их системном введении. В обзоре представлен анализ имеющихся на сегодняшний день результатов фундаментальных и клинических исследований, посвященных изучению плейотропного потенциала гастроинтестинальных пептидов, а также определена актуальность дальнейших исследований по изучению метаболических эффектов бариатрических операций.
Ключевые слова: глюкагон-подобный пептид-1, грелин, обестатин, кардиопротекция, нейропротекция, неалкогольная жировая болезнь печени, бариатрическая хирургия
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 134 (10): 4-14
Summary
The unique properties and a great therapeutic potential of incretin drugs allowed them to win a firm place in modern algorithms of treatment of type 2 diabetes in an unprecedented short period of time. Due to discovery of the incretin effect and introduction of the incretin mimetics into clinical practice, an interest of the researchers was growing to study the pleiotropic effects of gastrointestinal hormones. In experimental and clinical studies in recent years there has been shown the cytoprotective and cytoproliferative effects of a number of intestinal hormones, namely glucagon-like peptide-1 (GLP-1), ghrelin, and obestatin when administered systemically. This review presents an analysis of the currently available results of fundamental and clinical research on the pleiotropic potential of the gastrointestinal peptides, and also determines the relevance of further research on the metabolic effects of bariatric surgery.
Keywords: glucagon-like peptide-1, ghrelin, obestatin, cardioprotection, neuroprotection, non-alcoholic fatty liver disease, bariatric surgery
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 134 (10): 4-14
Работа проведена при частичной поддержке гранта РФФИ (проект № 16-34-01079)
Корнюшин Олег Викторович
Korniushyn Oleg V. o.kornyushin@gmail.com
Эволюция знаний о возможности саморегуляции различных систем человеческого организма с помощью гормонов выделяемых в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), привела к повышенному интересу в изучении и использовании свойств гормонов ЖКТ в терапевтических целях. Развитие пошло по двум путям, первый из которых — это создание фармакологических аналогов, воздействующих на рецепторы соответствующих клеток с целью стимуляции или блокировки и, как следствие, получение желаемого эффекта. Второй путь — это стимуляция выделения этих гормонов благодаря изменению условий прохождения стимулирующих агентов по ЖКТ. Наиболее яркой моделью такого воздействия стали различные виды бариатрических операций, где получаемый клинический эффект не ограничивался
снижением массы тела, но и оказывал влияние на течение таких заболеваний, как сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия. В последние годы появилось большое количество научных работ, посвященных изучению влияния гастроинтестинальных гормонов на отдельные органы и системы, а именно: на систему эндотелия, миокард, головной мозг и печень.
Сегодня, количество функционирующих гормонов ЖКТ исчисляется десятками. В настоящей публикации рассматривается лишь небольшое количество гормонов, функция которых относительно хорошо изучена и представляет перспективу использования плейотропных эффектов в отношении терапевтического воздействия на сердечно-сосудистую систему и систему эндотелия, головной мозг и печень.
Рецепторный аппарат к гастроитенстинальным пептидам
Рецепторы к ГПП-1 (ОЬР-Ш) широко представлены в организме за пределами ЖКТ. В частности, они были выявлены в кардиомиоцитах, гладко-мышечных клетках и эндотелии сосудов [1], сердечном эндотелии [2], а также широко представлены в тканях головного мозга [3], и гепатоцитах [4]. Эффекты грелина могут быть опосредованы как через рецепторы ОЬР-Я1, так и через ОШ-Я1а. Так, рецепторы ОШ-ЯЛа, связывающие Гр, были выявлены в головном мозге [5], сердечно-сосудистой системе [6], включая эндотелиоциты аорты, коронарных артерий и легочной артерии [7]. Также
ОШ-Я были выявлены на кардиомиоцитах левого желудочка, правого предсердия и в гладких мио-цитах сосудов [8].
Обестатин является наименее изученным гормоном. Тот факт, что Гр и обестатин кодируются одним геном, позволяет предполагать, что их эффекты реализуются через одни и те же рецепторы [9]. Таким образом, широкая представленность рецепторов к гастроинестинальным гормонам вне пределов ЖКТ не только обусловливает разнообразие их плей-отропных эффектов, но и обеспечивает их реализацию практически на уровне всех систем организма.
Влияния гастроинтестинальных пептидов на эндотелий и сердечно-сосудистую систему
Влияние ГПП-1
Влияние ГПП-1 на эндотелий-зависимую вазоди-латацию в эксперименте было доказано многими исследователями. Предполагалось, что GLP-1 индуцирует расслабление сосудов не только через свои рецепторы, по крайней мере, у крыс [10].
В работах E. Selley было установлено, что ва-зодилатационный эффект GLP-1 осуществляется как через GLP-1R, так и через рецепторы к глю-кагону. В серии опытов нативный GLP-1 оказал менее выраженный вазодилатационный эффект, чем глюкагон и инсулин. Также было выявлено, что глюкагон больше воздействует на GLP-1R, чем GLP-1 на рецепторы к глюкагону [11]. Также выявлено, что метаболит GLP-1 (9-36), несмотря на низкое сродство к GLP-1R, в эксперименте вызывал вазодилатацию артерий у мышей и крыс [12].
Предполагается, что GLP-1-индуцированная вазодилатация может быть как зависимой, так и независимой от эндотелиальных механизмов. Установлено, что GLP-1 вызывает вазодилатацию и центральных, и периферических артерий, но механизм этого различается в зависимости от сосуда [13]. Например, G. Richter был выявлен эндотелий-зависимый механизм вазодилатации легочной артерии, индуцированный введением GLP-1 (при удалении эндотелия вазодилатации не происходило) [14].
Нативный GLP-1 в исследовании B.D. Green дозозависимо вызывал вазодилатацию аорты и бедренной артерии у крыс, однако однозначных данных в пользу преимущественного воздействия как эндотелий-зависимых, так и эндотелий-независимых механизмов получено не было [15].
Биохимические механизмы влияния GLP-1 на эндотелий активно изучаются. Было установлено, что GLP-1 увеличивает продукцию NO, данный эффект в мезентериальной артерии в эксперименте K. Ban был блокирован с помощью L-NNA (ингибитор NO-синтазы) [16]. Проведенные эксперименты указывают на то, что GLP-1 стимулирует пролиферацию эндотелия, защищает эндотелиоциты от липид-индуцированного апоптоза через фосфатидил-инозитол-3 киназу, протеинкиназу В и протеинкиназу А [17, 18, 19]. В исследованиях Y. Ishibashi GLP-1 в различных концентрациях ин-гибирует экспрессию RAGE [20, 21], участвующего в воспалительном ответе.
При исследовании влияния GLP-1 на выраженность ишемического и реперфузионного повреждения в эксперименте было выявлено, что GLP-1 не только уменьшает зону инфаркта и достоверно увеличивает коронарный проток, но и повышает продукцию цГМП, что приводит к вазодилатации [22].
Помимо способности вызывать вазодилатацию большое значение имеет и способность GLP-1 противостоять развитию атеросклероза. В работах M. Nagashima, проведенных на ApoE-/- мышах (наиболее распространенной модели развития атеросклероза) GLP-1 показал способность снижать адгезию моноцитов, макрофагальную инфильтрацию и степень повреждения сосудистой стенки липидами [23].
Было установлено, что, подобно нативному GLP-1 его лекарственные аналоги вызывают вазодилатацию как через GLP-1R [13], так и через рецепторы глюкагона [24]. Тем не менее, результаты исследований, посвященных влиянию GLP-1 и его аналогов на эндотелиальную дисфункцию и сопротивляемость атеросклерозу в клинической практике, неоднозначны и разрознены.
Так, T. Nystrom было показано, что единовременная инфузия нативным GLP-1 уменьшает эндотелиальную дисфункцию у пациентов-диабетиков [26], а в исследовании K. Torimoto инфузия Эксенатида (агонист GLP-1R) уменьшает постпрандиальную эндотелиальную дисфункцию [26]. У пациентов с СД 2 типа было установлено, что GLP-1 ингибиру-ет чрезмерную экспрессию ICAM-1 и Е-селектина, вызванную гипергликемией [27]; M. Rizzo установил, что у пациентов с СД 2 типа GLP-1 уменьшает толщину комплекса интима-медиа [28].
В клинических исследованиях X.H. Wang в группе «метформин+GLP-l» показатели эндотелий-зависимой вазодилатации были достоверно лучше, чем в группе «метформин+инсулин»; достоверных различий в эндотелий-независимой вазодилатации получено не было [29].
Лираглутид на 98% аналогичен человеческому GLP-1, вследствие результаты его изучения представляют наибольший интерес. В исследованиях Y. Dai Лираглутид приводил к увеличению продукции эндотелиальной NO-синтазы (eNOS)
Грелин и обестатин
Лучше всего изучены эффекты влияния Гр на вазодилатацию и снижение АД у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ). У данной категории больных было достоверно доказано снижение активности NAD(H)P-оксидазы при введении экзогенного Гр, что приводило к повышению выработки NO и вазодилатации в мелких артериях предплечья. [41].
У пациентов с инсулинорезистентностью, у которых уровень собственного циркулирующего Гр снижен, введение неацилированной формы Гр улучшает функцию эндотелия за счет усиления биодоступности NO [42].
Гр нормализует нарушенный баланс между эн-дотелином-1 и NO у пациентов с метаболическим синдромом [43]. У пациентов с артериальной ги-пертензией уровень неацилированного грелина положительно коррелировал с уровнем NO [44]. Гр оказывает вазодилатирующий эффект вне зависимости от пути введения: как после внутривенного, так и после внутриартериального введения у пациентов с метаболическим синдромом и ожирением отмечалось снижение АД [42, 43]. Отмечалась обратная корреляция между уровнем
и подавлению секреции эндотелина-1 за счет подавления сигнального пути NF-кВ в клетках эндотелия человеческой пупочной вены (HUVEC) [30] и, как следствие, повышению секреции NO. Эксперименты Y. Hattori также показали, что GLP-1 и его аналоги стимулируют АМФ-фосфорилиро-вание eNOS и подавляют сигнальный путь NF-кВ в HUVEC [31]. В экспериментах на мышах Лираглутид угнетал секрецию RAGE [32]. Подобный эффект отмечался и в эндотелиоцитах человеческой аорты [33], а также в почечных артериях, что приводило к снижению системного артериального давления [34].
Также исследовалось влияние Лираглутида на сопротивляемость оксидативному стрессу, гипергликемии и атеросклерозу. H. Liu было доказано, что Лираглутид снижает концентрацию фактора некроза опухоли-а (TNFa) и уровень вызываемого им апоптоза, а также индуцируемых гипергликемией ингибиторов фибринолиза, сосудистых молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1 [35]. Еще один механизм его действия — ингибирование протеинкиназы С, за счет чего происходит снижение активности NADPH-оксидазы и снижение уровня маркеров ок-сидативного стресса [36, 37]. Есть данные о том, что Лираглутид уменьшает повреждение эндоплазма-тического ретикулума и ДНК эндотелиоцитов [38].
Эксенатид (агонист GLP-1R) в эксперименте E. Selley вызывал дозозависимое расслабление грудного отдела аорты у крыс Sprague-Dawley, опосредованное не только NO, но и CO и H2S [13]. Получены данные, что Эксенатид способствует уменьшению толщины комплекса интима-медиа [39].
В тоже время, существуют исследования, проведенные на мышах ApoE-/- со стрептозотоцин-ин-дуцированным СД 2 типа, находящихся на высококалорийной диете, которые показали отсутствия эффекта от назначения аналога GLP-1 таспоглутида на развитие атеросклероза аорты [40].
Гр и артериальным давлением у людей, получающих лечение для снижения массы тела. [45]. При введении Гр здоровым людям снижается артериальное давление и ОПСС без изменения ЧСС [46]. В исследованиях T. Henriques-Coelho Гр показал способность снижать не только системное АД, но и давление в легочной артерии [47].
Уровень грелина в плазме крови натощак у пациентов с инсулинорезистентностью отрицательно коррелирует с уровнем систолического артериального давления [48]. Эти данные позднее были подтверждены и у пациентов с гипертонической болезнью, у которых также был выявлен низкий уровень Гр и Гр-обестатиновое соотношение [49]. У пациентов с артериальной гипертензией без ожирения уровень обестатина был выше, чем у нормо-тензивых пациентов с ожирением [50].
У пациентов с легочной гипертензией была выявлена тенденция к повышению уровня обестатина и, как следствие, снижению Гр-обестатинового соотношения, что было расценено Li как независимый предиктор заболевания [51]. Более того, и у нормо-тензивных беременных, и у беременных с артериальной гипертензией, инсулинорезистентностью
и гиперинсулинемией уровень обестатина отрицательно коррелировал со средним артериальным давлением и был достоверно выше в группе с артериальной гипертензией. Тем не менее, те же исследователи докладывают об отсутствии достоверных различий уровня обестатина в группах с артериальной гипертензией и без нее среди не беременных женщин [52]. В исследовании L. Shao уровень обестатина у мужчин старше 80 лет был связан лишь с индексом HOMA, но не с артериальным давлением [53].
В эксперименте же болюсное введение обестатина не оказало существенного эффекта на артериальное давление у спонтанно гипертензивных крыс [54].
Таким образом, на сегодняшний день проведенные исследования позволяют сказать лишь то, что обестатин оказывает влияние на артериальное давление, однако механизмы, условия и пути осуществления этого эффекта пока остаются неясными.
В последние годы активно изучается способность Гр оказывать влияние на функцию эндотелия, однако мнения исследователей по этому поводу разрозненны и противоречивы. Это касается как взгляда на вазоактивную фракцию Гр и вовлеченности GHSR1a, так и на возможные механизмы вазодилатации.
Изначально предполагалось, что неацилирован-ный Гр не обладает физиологической активностью, т.к. он не способен связываться с GHSR-1a (рецепторы секретагог гормона роста), через которые опосредуется действие ацилированного Гр. Позднее были получены сведения, что вазоактивный эффект Гр обеспечивается за счет обеих фракций
[55]. В исследовании B. Moazed было выявлено, что в вазодилатации мезентериальных артерий принимают участие как ацилированная, так и не-ацилированная форма Гр, причем механизм этот не включает в себя активацию GHSR-1a. Более подробные сведения были получены относительно неацилированной фракции Гр: была доказана его способность индуцировать вазорелаксацию артерий молочной железы и большой подкожной вены человека, а также оказывать антиапоптозное воздействие в эндотелиоцитах человеческой аорты
[56]. Тем не менее, в эксперименте J. Ku на мозговых артериях мышей вазодилатирующий эффект был доказан лишь для неацилированной формы Гр; вазодилатация происходила за счет усиления синтеза оксида азота (NO) [57]. Необходимо отметить, что данные относительно вовлеченности NO в вазодилатационный эффект Гр также противоречивы. В исследованиях H. Okumura на артериях предплечья человека и крысиных мезентериальных артериях не было получено сведений в пользу механизмов вазодилатации, связанных с NO [58]. С другой стороны, Yang D. отчетливо был доказан факт фосфорилирования Akt и eNOS в коронарных артериях и эндотелиоцитах легочной артерии, что приводило к вазодилатации и усилению цитопро-тективного эффекта [59].
В эксперименте на свиньях была доказана способность неацилированного H. Okumura при интракоронарном введении достоверно увеличивать коронарный проток, снижать сосудистое
сопротивление. Этот эффект осуществлялся за счет увеличения секреции NO, имел дозозависивый характер и был опосредован через внутриклеточные механизмы ERK1/2, Akt и p38 MAPK [60].
В опытах M. Iantorno Гр дозо- и времязависимо усиливал секрецию NO в эндотелиоцитах аорты быков и людей, активируя eNOS и привозя к увеличению секреции NO [61].
Гр в экспериментах на человеческой артерии молочной железы способствует расслаблению сосудистой стенки за счет подавления вызванной эндотелином-1 вазоконстрикции [62].
Помимо вазодилатирующего эффекта, Гр, согласно проведенным исследованиям, оказывает также антиоксидантное и антиапоптозное действие.
Высокий уровень Гр может предупреждать ате-рогенные изменения сосудов за счет воздействия на эндотелий. Гр ингибирует апоптоз в эндотелиоцитах и кардиомиоцитах за счет активации внеклеточных киназ ERK 1/2 и Akt-киназ [63]. В ан-тиапоптозный эффект неацилированного грелина включен Гр механизмы как эндотелиальные кальций-зависимые натриевые каналы, митоген-акти-вируемые протеин-киназы, система AKT [63, 64].
На культуре HUVEC был доказан цитопротек-тивный эффект грелина, опосредованный за счет значимого увеличения синтеза NO и цГМФ. В данном исследовании было выявлено, что Гр снижает уровень апоптоза за счет ингибирования AGE; эффект Гр опосредовался через GHSR-1a и включал в себя воздействие на каспазу-3, Bcl-2 и Bax [65].
Гр показал антиоксидантный эффект за счет активации сигнальных путей, приводящих к подавлению ROS, включая NAD(H)P-оксидазу [66]. Гр через GHSR-1a стимулирует пролиферацию эндотелия коронарных артерий in vitro, способствует ангиогенезу через сигнальные пути MEK/ERK и PI3K/Akt. [67].
Влияние обестатина на эндотелий было изучено более подробно.
В работах E. Kellokoski была выявлена способность обестатина снижать секрецию VCAM-1, а также оказывать влияние на ранние процессы ате-рогенеза за счет снижения агрегации макрофагов к сосудистой стенке [68]. Также было доказано, что обестатин способен связываться с эндотелиоцита-ми микроциркуляторного русла и ингибировать апоптоз, зависимый от каспазы-3, Akt- и ERK1/2. Эти эффекты опосредованы через GLPR1 и успешно нивелировались путем введения ингибиторами GLPR1 [69].
В ряде исследований имеются указания на способность обестатина вызывать вазорелаксацию как in vitro, так и in vivo путем индукции синтеза NO [70, 71, 72].
В эксперименте обестатин индуцировал дозо-зависимое расслабление аорты у крыс, что было опосредовано через воздействие на аденилатца-клазные GPCR, PI3K/Akt и кальций-зависимую активацию eNOS. Есть предположение, что механизм вазорелаксации частично основан на повышении уровня внеклеточного калия и гиперполяризации мембраны [71]. Схожие данные были обнаружены и при исследовании влияния обестатина на церебральные артерии мышей [71].
Результаты опытов над животными были подтверждены и в клинических исследованиях: как у пациентов с ожирением, так и без него обестатин оказался способен вызывать вазодилатацию за счет активации синтеза N0 и ингибирования эндотели-на-1 [72]. Помимо этого, было обнаружено влияние обестатина на микроциркуляторное русло и синтез УЕСГ/УЕСГЯ-2, что у мышей приводило к улучшению регенерации скелетной мускулатуры [73].
Эти данные были подтверждены результатами клинических исследований. Предполагается, что именно эта способность воздействовать на СЬРШ и обусловливает кардиопротективные свойства
обестатина [74, 75]. Известно, что обестатин вовлечен в регуляцию артериального давления, а также оказывает влияние на функцию эндотелия. Механизмы влияния обестатина на сердечно-сосудистую систему неясны и разрозненны; поиски в этой области проводятся многими исследователями. В работах А. Адпеш есть указание на то, что в сердечно-сосудистой системе влияние обестатина опосредовано через сигнальные пути аденилат-циклазных рецепторов, сопряженных с О-белком (ОРСЯ) [70]. Высказывается предположение, что способ передачи сигнала обестатином разнится в зависимости от ткани.
Нейропротективные эффекты гастроинтестинальных гормонов
ГПП-1
В многочисленных экспериментах [76, 77] было продемонстрировано, что внутривенное введение Экзендина-4 (фармакологического аналога ГПП-1) при окклюзии левой средней мозговой артерии (СМА), позволяет сократить размер инфаркта и значительно снизить неврологический дефицит. В аналогичных исследованиях было показано, что уменьшение размеров повреждения обеспечивается путем повышения цАМФ и снижения количества апоптотических (TUNEL-позитивных) клеток [77].
Представляет интерес исследование F. Chen, в котором на мышах моделировалась частая клиническая ситуация — геморрагическая трансформация на фоне острого нарушения мозгового кровообращения путем введения варфарина, предваряющего окклюзию СМА [78]. Введение Экзен-дина-4 не только сокращало размер инфаркта, но и снижало степень геморрагической трансформации путем уменьшение повреждения гематоэнце-фалического барьера. Авторами было показано, что достижение протективного действия Экзендина-4 достигается за счет ингибирования активности протеиназ Akt и GSK-3, сохраняющих целостность трансмембранных белков клаудина-3 и клауди-на-5, составляющих основу гематоэнцефаличе-ского барьера. Так же была показана активация внутриклеточного сигнального пути PI3K/AKT/ mTOR, ответственного за ингибирование процессов апоптоза [78]. Так же F. Chen продемонстрировал вклад эндотелий-опосредованного механизма
Грелин и обестатин
В экпериментальной модели неонатальной церебральной ишемии (односторонняя окклюзия сонной артерии и гипоксия 7,7% кислорода) интра-церебровентрикулярное введение синтетического аналога Гр Гексарелина перед реперфузией позволило на 39% уменьшить площадь повреждения в коре головного мозга, гиппокампе и таламусе. Реализация церебропротективного эффекта обеспечивалась ингибированием каспаз — протеаз, играющих ключевую роль в апоптозе и активацией фосфорилирования Akt, одного из регуляторов процессов пролиферации [80].
Ингибирование Гр процессов апопотоза была продемонстрировано на модели транзиторной
в реализацию протективного действия ГПП-1 при ишемическо-репефузионном повреждении головного мозга, за счет снижения экспресии протеинов межклеточной адгезии 1САМ-1 и УСАМ-1 [78].
Протективный эффект ГПП-1 в повреждение головного мозга при ишемии-реперфузии обусловлен в значительной степени снижением интенсивности перекисного окисления липидов. В экспериментальных исследованиях с использованием Экзендина показано уменьшение таких маркеров оксидативного стресса как 4-гидрокси-2-гексена-ла (одного из главных продуктов ПОЛ в клетках, подверженных оксидативному стрессу) и 8-ОН-де-зоксигуанозина (8-охо^С- модифицированный нуклеозид, образующийся в молекуле ДНК в результате воздействия активных форм кислорода) [79, 80]. На фоне введения Экзендина-4 был отмечен противовоспалительный эффект ГПП-1. Было установлено снижение уровней нуклеарного транскрипционного фактора ОТ-кВ и 1КК-р, снижение уровня цитокинов ТОТ-а и 1Ь-1р [78].
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты (п-3297) с СД2 получали аналог ГПП-1 Семаглютид в дозировке 0,5 мг и 1,0 мг один раз в неделю в течение 104 недель. При сопоставимости общей смертности 2,7% (п-44) в группе 2,8% (п-46) плацебо и Семаглютида, прием последнего показал меньшее количество нефатальных инсультов 1,6% (п-27) по сравнению с плацебо 2,7% (п-44) [79].
ишемической атаки (ТИА), заключавшейся в четырех эпизодах окклюзии СМА у крыс. Было показано уменьшение неврологического дефицита, значительное увеличение числа выживших нейронов, и меньшее количество ТиЫЕЬ-позитивных нейронов в гиппокампе [81]. Имеющиеся данные свидетельствуют что Гр блокирует механизмы апоптоза путем активации митоген-активиру-емаой протеинкиназы ЕЯК 1/2, протеинкиназы А, и протеинкиназы С [82, 83]. Так же есть данные об ингибировании апоптоза путем увеличения экспрессии разобщающего белка 2 (иСР2), ответственного за регуляцию энергетического баланса клетки [84].
Противовоспалительный эффект Гр выражен в подавлении, идуцированной церебральной ише-мией/реперфузией СМА миграции нейтрофилов, а так же провоспалительных цитокинов TNFa,
IL-6, матричной металлопротеиназы 9, и нейро-нальной NOS [85]. В современной литературе данные о нейропротективном эффекте обестатина отсутствуют.
Гепатотропный эффект гастроинтестинальных гормонов
ГПП-1
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является распространенной патологией, которая патогенетически ассоциирована с инсулиноре-зистентностью и гиперинсулинемией и включает в себя стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени [86, 87].
При оценке влияния ГПП-1 на течение НАЖБП отмечают прямой и косвенный механизмы. Косвенный механизм обеспечивается путем активации GLP-1R в гипоталамусе, приводящих к снижению аппетита, массы тела и последующему уменьшению инсулинорезистентности [88]. Прямой механизм на течение НАЖБП обусловлен непосредственным воздействием ГПП-1 за счет целого комплекса ге-патотпропных эффектов.
Метаболическое влияние ГПП-1 на гепатоциты заключается в ингибировании липолиза и снижении инсулинорезистентности в гепатоцитах. Так в исследованиях на выделенных гепатоцитах человека и крыс после моделирования НАЖБП высокожировой диетой отмечалось уменьшение экспресии GLP-1R и ядерного рецептора (PPARy), являющегося одним из основных регуляторов углеводного и липидного обмена. Инкубация гепатоци-тов с эксендином-4 повышало экспрессию GLP-1R, транскрипционного фактора PPARy и приводило к снижению внутриклеточных концентраций жирных кислот [89]. В исследованиях на мышах, проведение эугликемического гиперинсулинеми-ческого клемп-теста показало, что хроническое введение ГПП-1 улучшает чувствительность гепа-тоцитов к инсулину и снижает выработку глюкозы в печени [90].
На модели нокаутных мышей F344/DuCrg с дефектом DPP-4 по сравнению с группами контроля на фоне трехкратного повышения базального уровня ГПП-1 было отмечено двукратное увеличение соотношения инсулин/глюкагон. При сопоставимом количестве висцерального жира было существенное снижение количества жира в печени, меньшее количество триглицеридов в гепатоцитах и плазме крови [91]. В гомогенате печени мышей F344/DuCrg (с дефицитом DPP-4) был значительное снижен уровень мРНК внутриклеточного регулятора уровня холестерина транскрипционного фактора SREBP-1, и ключевых ферментов биосинтеза жирных кислот FAS (fatty acid synthase) и SCD-1 [92]. Еще одним механизмом влияния ГПП-1 на течение НАЖБП является активация фактора роста фибробластов-21 FGF21. На моделях ожирения у мышей FGF21 при введении ГПП-1 отмечалось повышение чувствительности к инсулину, снижение уровня триацилглицерина и стеатоза печени, а также снижение толерантности к глюкозе [92]. На мышах ApoE-/- с генетически индуцированной гипоадипонектинемией, после высокожировой
диеты применение лираглутида предотвращало повышение в плазме крови инсулина, свободных жирных кислот, триглицеридов и холестерина [93].
По данным исследований стеатоз печени сопровождается активацией провоспалительных цитокинов. Применение Лираглутида подавляло экспрессию провоспалительных цитокинов и факторов транскрипции, в том числе фактора некроза опухоли (ТЫЫГ-а1рЬа и ЫГ-кВ), в ткани печени у нокаутных мышей с дефицитом адипонектина после 8-недельной высокожировой диеты [94]. На терапии ГПП-1 в гепатоцитах DPP-4-деффектных животных было отмечено снижение важных компонентов фиброза, а именно: экспресии мРНК TNFa, гена активатора плазминогена-1 (РА1-1), соединительнотканного фактора роста (CTGF), и трансформирующего фактора роста (ТОГЬ) [91].
Применение Экзендин-4 на мышах с ожирением, обусловленным мутацией гена лептина линии оЬ/ оЬ, мышах db/db (модель НАЖБП без ожирения), помимо уменьшения стеатоза печени, уровней ТГ и СЖК, было отмечено снижение уровня малонового деальдегида (МДА) и тиобарбитуровой кислоты (TBARS), отражающих интенсивность процессов перекисного окисления липидов [99, 98]. Так же уменьшение оксидативного стресса Экзенатидом-4 было продемонстрировано на крысах после трех месяцев высокожировой диеты, эффект реализо-вывался путем ингибирования с-^ип-Ы-концевой киназы ОЫК), входящей в группу митоген-акти-вируемых протеинкиназ [89].
Снижение инсулинорезистентности (ИР) на фоне однократных введений и коротких курсах агонистов ГПП-1 было продемонстрировано на эугликемическом гиперинсулинемическом клэмпе, являющемся наиболее точным методом определения ИР как на здоровых добровольцах [97] так и на пациентах с сахарным диабетом 2 типа [98].
Первый опыт применения агонистов ГПП-1 в клинической практике показал уменьшение биомаркеров цитолиза печени независимо от гли-кемического эффекта или снижения веса [99, 101].
Помимо снижения печеночных ферментов на фоне терапии Экзенатидом (агонист ГПП-1) в течение 44 недель у пациентов с СД2 и НАЖБП отмечалось снижение степени жировой инфильтрации печени, выражающейся снижением количества липидов в печени с 15,8% до 4,3%, определяемом при магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) [101]. На фоне дополнения базовой терапии у больных СД2 агонистами ГПП-1 в течение 6-ти месяцев, отмечалось снижение степени жировой инфильтрации на 42% [99]. Проспективное наблюдательное 6-ти месячное исследование на 48 пациентах, в котором оценивалась терапия СД2 метформином в комбинации с разными группами сахароснижающих препаратов,
по данным УЗИ было продемонстрировано наибольшее улучшение течение НАЖБП при комбинации метформина с экзендином [102]. Представляют интерес результаты двойного слепого 12-ти недельного рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования LEAN, в которое были включены 14 больных с гистологически подтвержденным диагнозом неалкогольный стеатогепатоз. На фоне терапии 1,8 мг лираглутида по сравнению с контрольной группой было отмечено уменьшение уровня АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ), лептина,
Грелин и обестатин
Данные об изменении различных форм Гр при НАЖБП на сегодняшний день противоречивы, продолжают оставаться предметом дискуссии. В первых работах, в которых производилась оценка плазменного уровня общего Гр было показана обратная корреляция с развитием инсулинорезистентности и явлений НАЖБП. В исследовании G. Marchesini было показано снижение уровня Гр у 86 пациентов с НАЖБП по сравнению с 40 здоровыми добровольцами [105]. В исследовании Y. Gutierrez-Grobe, включавшем 51 больного с НАЖБП и 47 здоровых добровольцев, авторы так же получили достоверное снижение уровней общего грелина и обестатина у пациентов с НАЖБП. Из полученных результатов был сделан вывод о наличии протективных свойств Гр и Обестатина при НАЖБП [106, 107]. Поскольку физиологические и биохимические свойства аци-лированного и неацилированного Гр различны, результаты с изменением общего Гр были восприняты сдержанно [108] Попытка оценки уровня аци-лированого Гр у больных с НАЖБП дал противоположный результат. В исследовании M. Estep у 75 пациентов с патологическим ожирением и НАЖБП, подтвержденной гистологическим исследованием отмечалось двукратное повышение уровней неацилированного Гр и обестатина, причем степень повышения Гр и Обестатина коррелировала с выраженностью фиброза [109].
В исследовании, включавшем 91 пациента (28 больных СД 2 без НАЖБП, 63 больных СД2 с НАЖБП с подтверждением УЗИ) уровень
повышение уровня адипонектина. Так же было отмечено снижение СРБ и фактора хемотаксиса моноцитов CCL2 [103]. В метаанализе M.J. Armstrong, основанного на шести плацебо-контролируемых 26-недельных исследованиях 'Liraglutide Effect and Action in Diabetes' (LEAD), которое включало 4442 пациента, из которых 2734 (61,5%) получали Лира-глутид 1,8 мг/день, а 524 (11,8%) плацебо, показан дозозависимый эффект Лираглутида в улучшении явлений стеатоза печени по данным КТ и снижении АЛТ [104].
ацилированного Гр был повышен в 1,5 раза у больных СД 2 с НАЖБП и нормальным уровнем тран-саминаз и в 2,5 раза при СД2 с НАЖБП и повышенными трансаминазами, что по мнению авторов может быть использовано в качестве диагностического маркера [110]. В исследованиях на мышах с генетически детерминированной недостаточностью GOAT, в условиях ограничения рациона на 60%, в течение 4-х дней, снижение содержания жира значительно (75%) превышало аналогичные показатели обычных животных (30%). [111]. К седьмым суткам отмечалась выраженная гипогликемия, в то время, когда контрольная группа демонстрировала нормальную физическую активность.
Исследования по изучению влияния Гр на течение НАЖБП единичны. На диет-индуцированной модели НАЖБП (высокожировая диета в течение 8-ми недель) введение Гр ослабляло НЖБП-ин-дуцированное повреждение печени путем инги-бирования окислительного стресса, воспаления и апоптоза [112]. На модели воспаления индуцированного введением липополисахарида, применение Гр ингибировало продукцию макрофагами провос-палительных цитокинов IL-1 fi и TNF-á, уменьшало уровень транскрипционного фактора NF-kB [113]. Цитопротективный эффект не ограничен противовоспалительными свойствами. В исследованиях на крысах применение грелина уменьшало повреждение тетрахлорметаном, было отмечено уменьшение уровней МДА, супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы [114].
Заключение
Таким образом, широкая представленность рецепторов к гастроинестинальным гормонам вне пределов ЖКТ не только обусловливает разнообразие их плейотропных эффектов, но и обеспечивает их реализацию практически на уровне всех систем организма. В данном обзоре описано множество важнейших плейотропных свойств гастроинтести-нальных пептидов, дальнейшее изучение которых может расширить возможность их применения в терапии широкого спектра заболеваний, таких как атеросклероз, ишемические состояния в различных сосудистых бассейнах (миокард, головной мозг), неалкогольная жировая болезнь печени. Учитывая ассоциированность указанных заболеваний с метаболическими нарушениями, обусловленными избыточной массой тела, следует отметить, что применение инкретиномиметиков, несмотря
на оказываемые эффекты, не влияет в достаточной степени на причину возникновения вышеуказанных нарушений, а именно не обеспечивает значимого снижения избыточной массы тела. По данным метаанализов применение фармакологических аналогов ГПП-1 у больных СД2 обеспечивает несущественное снижение массы тела [115]. Кроме того, по данным многолетних многоцентровых исследований на фоне консервативных мероприятий долговременно снизить массу тела удается не более, чем 10% больных. Спустя небольшой срок масса тела возвращается к исходной или на несколько процентов превышает исходную [115]. Таким образом, консервативные мероприятия не эффективны и носят временный характер.
Иным многообещающим подходом, лишенным указанных недостатков, является бариатрическая
хирургия. Начинавшаяся, как вес-снижающая, бариатрическая хирургия с момента выполнения первых операций прошла большой эволюционный путь к метаболической хирургии, позволяющей достичь снижение массы тела на 62%, ремиссии СД2 в 76,8%, гиперлипидемии в 70% и артериальной гипертензии в 61,7% [1116]. По данным последнего отчета Международной федерации хирургии ожирения и метаболических нарушений (IFSO) ежегодно в мире выполняется более 560 000 операций в год, из которых более 84% составляют операции, меняющие уровень гастроинтестинальных гормонов, вносящих значимый вклад в метаболические эффекты операций [117]. В отличие от системного приема фармакологических аналогов гормонов, после бариатрических операций происходят устойчивые изменения профиля гастроинтестинальных
Литература
1. Ban K., Noyan-Ashraf M.H., Hoefer J. et ol. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptordependent and -independent pathways. Circulation, 2008, 117, pp. 2340-50.
2. Pyke C., Heller R. S., Kirk R. K. et al. GLP-1 receptor localization in monkey and human tissue: novel distribution revealed with extensively validated monoclonal antibody. Endocrinology, 2014, 155, pp. 1280-90.
3. Perry T., Lahiri D. K., Sambamurti K. et ol. Glucagon-like peptide-1 decreases endogenous amyloid-beta peptide (Abeta) levels and protects hippocampal neurons from death induced by Abeta and iron. J Neurosci Res, 2003, vol. 72, no 5, pp. 603-12.
4. Gupta N. A., Mells J., Dunham R. M. et al. Glucagon-like peptide-1 receptor is present on human hepatocytes and has a direct role in decreasing hepatic steatosis in vitro by modulating elements of the insulin signaling pathway. Hepatology, 2010, 51, pp. 1584-1592.
5. Perry T., Lahiri D. K., Sambamurti K. et ol. Glucagon-like peptide-1 decreases endogenous amyloid-beta peptide (Abeta) levels and protects hippocampal neurons from death induced by Abeta and iron. J Neurosci Res, 2003, vol. 72, no. 5, pp. 603-12.
6. Cao J. M., Ong H., Chen C. Effects of ghrelin and synthetic GH secretagogues on the cardiovascular system. Trends Endocrinol Metab, 2006, 17, pp. 13-8.
7. Papotti M., Ghe C., Cassoni P., et al. Growth hormone secretagogue binding sites in peripheral human tissues. J Clin Endocrinol Metab, 2000, no. 85, pp. 3803-7.
8. Kleinz MJ, Maguire JJ, Skepper JN, Davenport AP. Functional and immunocytochemical evidence for a role of ghrelin and des-octanoyl ghrelin in the regulation of vascular tone in man. CardiovascRes, 2006, no. 69, pp. 227-35.
9. Granata R., Settanni F., Gallo D. et al. Obestatin promotes survival of pancreatic beta-cells and human islets and induces expression of genes involved in the regulation of beta-cell mass and function. Diabetes, 2008, no. 57, pp. 967-979.
10. Han L., Yu Y., Sun X., Wang B. Exendin-4 directly improves endothelial dysfunction in isolated aortas from obese rats through the cAMP or AMPK-eNOS pathways. Diabetes research and clinical practice, 2012, vol. 97, no. 3, pp. 453-60.
11. Selley E., Kun I., Szijarto A. et al. Vasodilator Effect of Glucagon: Receptorial Crosstalk Among Glucagon,
гормонов, формируется эндогенное депо одних и недостаточность других гормонов. На сегодняшний день представляется необходимым оценивать суммарный плейотропный эффект каждой из операций.
Проведение комплексной оценки гормонального профиля после различных видов бариатрических операций и изучение их эффектов при эквивалентном участии различных специалистов (терапевты, эндокринологи, патофизиологи) даст дополнительные сведения, позволяющие выбрать тип операции, оптимально подходящей не только для лечения метаболического синдрома, но и лечения и предупреждения осложнений у пациентов этой группы. Такой подход позволит обеспечить наиболее полную реализацию плейотропного потенциала гастроинтестинальных гормонов в метаболических эффектах бариатрических операций.
GLP-1, and Receptor for Glucagon and GLP-1. Horm Metab Res, 2016, vol. 48, no. 7, pp 476-483.
12. Ussher J. R., Drucker D. J. Cardiovascular biology of the incretin system. Endocr Rev, 2012, no. 33, pp. 187-215.
13. Sélley E., Kun S., Szijarto I. A. et al. Exenatide induces aortic vasodilation increasing hydrogensulphide, car-bonmonoxide and nitric oxide production. Cardiovasc Diabetol, 2014, no. 13, pp. 69.
14. Richter G., Feddersen O., Wagner U. et al. GLP-1 stimulates secretion of macromolecules from airways and relaxes pulmonary artery. Am J Physiol, 1993, no. 265, pp. 374-381.
15. Green B. D., Hand K. V., Dougan J. E. et al. GLP-1 and related peptides cause concentration-dependent relaxation of rat aorta through a pathway involving KATP and cAMP. Arch Biochem Biophys, 2008, no. 478, pp. 136-142.
16. Ban K., Noyan-Ashraf M.H., Hoefer J. et al. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagonlike peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptor-dependent and -independent pathways. Circulation, 2008, no. 117, pp. 2340-50.
17. Erdogdu O., Nathanson D., Sjoholm A. et al. Exendin-4 stimulates proliferation of human coronary artery endothelial cells through eNOS-, PKA- and PI3K/Akt-de-pendent pathways and requires GLP-1 receptor. Mol Cell Endocrinol, 2010, no. 325, pp. 26-35.
18. Erdogdu O., Eriksson L., Xu H. et al. Exendin-4 protects endothelial cells from lipoapoptosis by PKA, PI3K, eNOS, p38 MAPK, and JNK pathways. J Mol Endocrinol, 2013, no. 50, pp. 229-41.
19. Nathanson D., Erdogdu O., Pernow J. et al. Endothelial dysfunction induced by triglycerides is not restored by exenatide in rat conduit arteries ex vivo. RegulPept, 2009, no. 157, pp. 8-13.
20. Ishibashi Y., Matsui T., Takeuchi M., Yamagishi S. Glucagonlike peptide-1 (GLP-1) inhibits advanced glycation end product (AGE)-induced up-regulation of VCAM-1 mRNA levels in endothelial cells by suppressing AGE receptor (RAGE) expression. Biochem Biophys Res Commun, 2010, no. 391, pp. 1405-1408.
21. Ishibashi Y., Matsui T., Takeuchi M., Yamagishi S. Sita-gliptin augments protective effects of GLP-1 against advanced glycation end product receptor axis in endothelial cells. Horm. Metab, 2011, no. 43, pp. 731-734.
22. Chai W., Dong Z., Wang N. et al. Glucagonlike peptide 1 recruits microvasulature and increases glucose use in microvasculature and increases glucose use in muscle
via nitric oxidedependent mechanism. Diabetes, 2012, no. 61, pp. 888-896.
23. Nagashima M., Watanabe T., Terasaki M. et al. Native incretins prevent the development of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E knockout mice. Diabetologia, 2011; no. 54, pp. 2649-59.
24. Li X. C, Zhuo J. L. Targeting glucagon receptor signalling in treating metabolic syndrome and renal injury in Type 2 diabetes: theory versus promise. Clin Sci, 2007, no. 113, pp. 183-193.
25. Nystrom T., Gutniak M. K., Zhang Q. et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease. American journal of physiology Endocrinology and metabolism, 2004, vol. 287, no. 6, pp. 1209-15.
26. Torimoto K., Okada Y., Mori H., Otsuka T. Effects of exenatide on postprandial vascular endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus. Cardiovascular Diabetology, 2015, no. 14, pp. 25.
27. Tremblay A. J., Lamarche B., Deacon C. F. et al. Effects of sitagliptin therapy on markers of low-grade inflammation and cell adhesion molecules in patients with type 2 diabetes. Metabolism, 2014, no. 63, pp 1141-8.
28. Rizzo M., Chandalia M., Patti A. M. et al. Liraglutide decreases carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes: 8-month prospective pilot study. Cardiovasc Diabetol, 2014, no. 13, pp 49.
29. Wang X. H., Han L. N., Yu Y. R. et al. Effects of GLP-1 Agonist Exenatide on Cardiac Diastolic Function and Vascular Endothelial Function in Diabetic Patients. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2015, vol. 46, no. 4, pp. 586-90.
30. Dai Y., Mehta J. L., Chen M. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist liraglutide inhibits endothelin-1 in endothelial cell by repressing nuclear factor-kappa B activation. Cardiovasc Drugs Ther, 2013, no. 27, pp. 371-380.
31. Hattori Y., Jojima T., Tomizawa A. et al. A glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue, liraglutide, upregulates nitric oxide production and exerts anti-inflammatory action in endothelial cells. Diabetologia, 2010, no. 53, pp. 2256-2263.
32. Gaspari T., Liu H., Welungoda I. et al. A GLP-1 receptor agonist liraglutide inhibits endothelial cell dysfunction and vascular adhesion molecule expression in an ApoE-/- mouse model. Diabetes & vascular disease research: official journal of the International Society of Diabetes and Vascular Disease, 2011, vol. 8, no. 2, pp. 117-24.
33. Krasner N. M., Ido Y., Ruderman N. B. et al. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog liraglutide inhibits endothelial cell inflammation through a calcium and AMPK dependent mechanism. PLoS One, 2014, no. 9, pp. 97554.
34. Liu L., Liu J., Wong W. T. et al. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin protects endothelial function in hypertension through a glucagon-like peptide 1-dependent mechanism. Hypertension, 2012, no. 60, pp. 833-841.
35. Liu H., Dear A. E., Knudsen L. B., Simpson R. W. A long-acting glucagon-like peptide-1 analogue attenuates induction of plasminogen activator inhibitor type-1 and vascular adhesion molecules. J Endocrinol, 2009, no. 201, pp. 59-66.
36. Shiraki A., Oyama J., Komoda H., et al. The glucagon-like peptide 1 analog liraglutide reduces TNF-alpha-induced oxidative stress and inflammation in endothelial cells. Atherosclerosis, 2012, vol. 221, pp. 375-82.
37. Batchuluun B., Inoguchi T., Sonoda N. et al. Metformin and liraglutide ameliorate high glucose-induced oxidative stress via inhibition of PKC-NAD(P)H oxidase pathway in human aortic endothelial cells. Atherosclerosis, 2014, no. 232, pp. 156-64.
38. Schisano B., Harte A. L., Lois K. et al. GLP-1 analogue, Liraglutide protects human umbilical vein endothelial cells against high glucose induced endoplasmic reticulum stress. Regul Pept, 2012, no. 174, pp/. 46-52.
39. Tang, S., Zhang, Q., Tang, H. et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on advanced glycation endproduct-induced aortic endothelial dysfunction in streptozotocin-induced diabetic rats: possible roles of Rho kinase- and AMP kinase-mediated nuclear factor kB signaling pathways. Endocrine, 2016, no. 53, pp. 107.
40. Panjwani N., Mulvihill E. E., Longuet C. et al. GLP-1 receptor activation indirectly reduces hepatic lipid accumulation but does not attenuate development of atherosclerosis in diabetic male ApoE(_/_) mice. Endocrinology, 2013, no. 154, pp. 127-39.
41. Virdis A., Duranti E., Colucci R. et al. Ghrelin restores nitric oxide availability in resistance circulation of essential hypertensive patients: role of nad(p)h oxidase. Eur Heart J, 2015, no. 36, pp. 3023-3030.
42. Tesauro M., Schinzari F., Iantorno M., et al. Ghrelin improves endothelial function in patients with metabolic syndrome. Circulation, 2005, no. 112, pp. 2986-92.
43. Tesauro M., Schinzari F., Rovella V., et al. Ghrelin restores the endothelin-1/nitric oxide balance in patients with obesity-related metabolic syndrome. Hypertension,
2009, no. 11, pp. 995-1000.
44. Yano Y., Nakazato M., Toshinai K. et al. Circulating des-acyl ghrelin improves cardiovascular risk prediction in older hypertensive patients. Am J Hypertens, 2014, no. 27, pp. 727-733.
45. Isgaard J., Barlind A., Johansson I. Cardiovascular effects of ghrelin and growth hormone secretagogues. Cardio-vasc Hematol Disord Drug Targets, 2008, no. 8, pp. 133-7.
46. Nagaya N., Koijma M., Uematsu M. et al. Hemodynamic and hormonal effects of human ghrelin in healthy volunteers. Am J Physiol, 2001, no. 280, pp. 1483-7.
47. Henriques-Coelho T., Correia-Pinto J., Roncon-Albu-querque Jr. R. et al. Endogenous production of ghrelin and beneficial effects of its exogenous administration in monocrotaline-induced pulmonary hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2004, no. 287, pp. 2885 -2890.
48. Anderwald-Stadler M., Krebs M., Promintzer M. et al. Plasma obestatin is lower at fasting and not suppressed by insulin in insulin-resistant humans. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2007, no. 293, pp. 1393-1398.
49. Li Z. F., Guo Z. F., Yang S. G. et al. Circulating ghrelin and ghrelin to obestatin ratio are low in patients with untreated mild-to-moderate hypertension. Regul Pept,
2010, no. 165, pp. 206-209.
50. Wang W. M., Li S. M., Du F. M. et al. Ghrelin and obestatin levels in hypertensive obese patients. J Int Med Res, 2014, no. 42, pp. 1202-1208.
51. Li Z. F., Zhou D. X., Pan W. Z., et al. Circulating ghrelin was negatively correlated with pulmonary arterial pressure in atrial septal defect patients. Chin Med J, 2013, no. 126, pp. 3936-3939.
52. Ren A. J., He Q., Shi J. S. et al. Association of obestatin with blood pressure in the third trimesters of pregnancy. Peptides, 2009, no. 30, pp. 1742-1745.
53. Shao L., Zhao Y. T., Teng L. L. et al. Circulating obestatin levels correlate with fasting insulin and HOMA-IR but not with hypertension in elderly men. Cell Biochem Biophys, 2014, no. 69, pp. 89-92.
54. Li Z. F., Song S. W., Qin Y. W. et al. Bolus intravenous injection of obestatin does not change blood pressure level of spontaneously hypertensive rat. Peptides, 2009, no. 30, pp. 1928-1930.
55. Broglio F., Gottero C., Prodam F. et al. Non-acylat-ed ghrelin counteracts the metabolic but not the
neuroendocrine response to acylated ghrelin in humans. J Clin Endocrinol Metab, 2004, no. 89, pp. 3062-5.
56. Moazed B, Quest D, Gopalakrishnan V. Des-acyl ghrelin fragments evoke endothelium-dependent vasodilatation of rat mesenteric vascular bed via activation of potassium channels. Eur J Pharmacol, 2009, no. 604, pp. 79-86.
57. Ku J., Andrews Z. B., Barsby T. et al. Ghrelinrelated peptides exert protective effects in the cerebral circulation of male mice through a non-classical ghrelin receptor(s). Endocrinology, 2015, no. 156, pp. 280-290.
58. Okumura H., Nagaya N., Enomoto M. Vasodilatory effect of ghrelin, an endogenous peptide from the stomach. J Cardiovasc Pharmacol, 2002, no. 39, pp. 779-783.
59. Yang D., Liu Z., Zhang H., Luo Q. Ghrelin protects human pulmonary artery endothelial cells against hypox-ia-induced injury via PI3-kinase/Akt. Peptides, 2013, no. 42, pp. 112-117.
60. Grossini E., Raina G., Farruggio S. Intracoronary Des-Acyl Ghrelin Acutely Increases Cardiac Perfusion Through a Nitric Oxide-Related Mechanism in Female Anesthetized Pigs. Endocrinology, 2016, vol. 157, no. 6, pp. 2403-15.
61. Iantorno M., Chen H., Kim J. A. et al. Ghrelin has novel vascular actions that mimic pi 3-kinase-dependent actions of insulin to stimulate production of no from endothelial cells. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007, no. 292, pp. 756-764.
62. Wiley K. E, Davenport A. P. Comparison of vasodilators in human internal mammary artery: ghrelin is a potent physiological antagonist of endothelin-1. Br J Pharmacol. 2002, no. 136, pp. 1146-52.
63. Baldanzi G., Filigheddu N., Cutrupi S. et al. Ghrelin and des-acyl ghrelin inhibit cell death in cardiomyocytes and endothelial cells through ERK1/2 and PI 3-kinase/ AKT. J Cell Biol 2002, no. 159, pp. 1029-37.
64. KleinzM. J., Maguire J. J., Skepper J. N., Davenport A. P. Functional andimmunocytochemical evidence for a role of ghrelin and des-octanoyl ghrelin in the regulation of vascular tone in man. Cardiovasc Res, 2006, no. 69, pp. 227-235.
65. Li P., Liu Y., Xiang Y. et al. Ghrelin protects human umbilical vein endothelial cells against advanced glycation end products-induced apoptosis via NO/cGMP signaling. Int J Clin Exp Med, 2015, vol. 8, no. 9, pp. 15269-15275.
66. Kawczynska-Drozdz A., Olszanecki R., Jawien J. et al. Ghrelin inhibits vascular superoxide production in spontaneously hypertensive rats. Am J Hypertens, 2006, no. 19, pp. 764-767.
67. Chen X., Chen Q., Wang L., Li G. Ghrelin induces cell migration through GHSR1a-mediated PI3K/Akt/eNOS/ NO signaling pathway in endothelial progenitor cells. Metabolism, 2013, vol. 62, no. 5, pp. 743-752.
68. Kellokoski E., Kunnari A., Jokela M. et al. Ghrelin and obestatin modulate early atherogenic processes on cells: enhancement of monocyte adhesion and oxidized lowdensity lipoprotein binding. Metabolism, 2009, no. 58, pp. 1572-1580.
69. Favaro E., Granata R., Miceli I. et al. The ghrelin gene products and exendin-4 promote survival of human pancreatic islet endothelial cells in hyperglycaemic conditions, through phosphoinositide 3-kinase/Akt, extracellular signal-related kinase (ERK)1/2 and cAMP/ protein kinase A (PKA) signalling pathways. Diabetologie 2012, no. 55, pp. 1058-1070.
70. Agnew A. J., Robinson E., McVicar C.M. et al. The gastrointestinal peptide obestatin induces vascular relaxation via specific activation of endothelium-dependent NO signalling. Br J Pharmacol, 2012, no. 166, pp. 327-338.
71. Ku J. M., Andrews Z. B., Barsby T. et al. Ghrelin-related peptides exert protective effects in the cerebral circulation of male mice through a nonclassical ghrelin receptor^). Endocrinology, 2015, no. 156, pp. 280-290.
72. Schinzari F., Iantorno M., Campia U. et al. Vasodilator responses and endothelin-dependant vasoconstriction in metabolically healthy obesity and the metabolic syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab 2015, no. 309, pp. 787-792.
73. Gurriaran-Rodriguez U., Santos-Zas I., Gonzalez-Sanchez J. et al. Action of obestatin in skeletal muscle repair: stem cell expansion, muscle growth, and microenvironment remodeling. Mol Ther, 2015, no. 6, pp. 1003-1021.
74. Robinson E., Cassidy R. S., Tate M. et al. Exendin-4 protects against post-myocardial infarction remodelling via specific actions on inflammation and the extracellular matrix. Basic Res Cardiol, 2015, no. 110, pp. 20.
75. Tate M., Robinson E., Green B. D. et al. Exendin-4 attenuates adverse cardiac remodelling in streptozoto-cininduced diabetes via specific actions on infiltrating macrophages. Basic Res Cardiol, 2016, vol. 111, pp. 1.
76. Perry T., Lahiri D. K., Sambamurti K. et al. Glucagon-like peptide-1 decreases endogenous amyloid-beta peptide (Abeta) levels and protects hippocampal neurons from death induced by Abeta and iron. J Neurosci Res, 2003, vol. 72, no. 5, pp. 603-12.
77. Teramoto S., Miyamoto N., Yatomi K. et al. Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, providesneu-roprotection in mice transient focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab, 2011, vol. 31, no. 8, pp. 1696-705.
78. Chen F., Wang W., DingH. et al. The glucagon-like pep-tide-1 receptor agonist exendin-4 ameliorates warfarin-associated hemorrhagic transformation after cerebral ischemia. J Neuroinflammation, 2016, vol. 26, no. 13, pp. 204.
79. Marso S. P., Bain S. C., Consoli A. et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2Dia-betes. N Engl J Med, 2016, no. 15.
80. Brywe K. G., Leverin A. L., Gustavsson M. Growth hormone-releasing peptide hexarelin reduces neonatal brain injury and alters Akt/glycogen synthase kinase-3beta phosphorylation. Endocrinology, 2005, vol. 146, no. 11, pp. 4665-72.
81. Liu Y., Wang P. S., Xie D. et al. Ghrelin reduces injury of hippocampal neurons in a rat model of cerebral ischemia/reperfusion. Chin J Physiol, 2006, vol. 31, no. 5, pp. 244-50.
82. Andrews Z. B., Erion D., Beiler R. Ghrelin promotes and protects nigrostriatal dopamine function via a UCP2-de-pendent mitochondrial mechanism. J Neurosci, 2009, vol. 11, no. 29(45), pp. 14057-65.
83. Chung H., Seo S., Moon M., Park S. Phosphatidylinosi-tol-3-kinase/Akt/glycogen synthase kinase-3 beta and ERK1/2 pathways mediate protective effects of acylated and unacylated ghrelin against oxygen-glucose deprivation-induced apoptosis in primary rat cortical neuronal cells. J Endocrinol. 2008, vol. 198, no. 3, pp. 511-21.
84. Lopez N. E., Gaston L., Lopez K. R. et al. Early ghrelin treatment attenuates disruption of the blood brain barrier and apoptosis after traumatic brain injury through a UCP-2 mechanism. Brain Res, 2012, vol. 13, no. 1489, pp. 140-8.
85. Cheyuo C., Wu R., Zhou M. et al. Ghrelin suppresses inflammation and neuronal nitric oxide synthase in focal cerebral ischemia via the vagus nerve. Shock, 2011, vol. 35, no. 3, pp. 258-65.
86. Brunt E. M. Nonalcoholic steatohepatiatis. Semin Liver Dis, 2004, vol. 24, pp. 3-20.
1З
87. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome. Diabetes, 2001, vol. 50, pp. 1844-50.
88. Turton M. D., O'Shea D., Gunn I. et al. A role for gluca-gon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature. 1996, no. 379, pp. 69-72.
89. Svegliati-Baroni G., Saccomanno S., Rychlicki C. et al. Glucagon-like peptide-1 receptor activation stimulates hepatic lipid oxidation and restores hepatic signalling alteration induced by a high-fat diet in nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int, 2011, no. 31, pp. 1285-1297.
90. Lee Y. S., Shin S., Shigihara T. et al. Glucagon-like pep-tide-1 gene therapy in obese diabetic mice results in long-term cure of diabetes by improving insulin sensitivity and reducing hepatic gluconeogenesis. Diabetes, 2007, no. 56, pp. 1671-1679.
91. Ben-Shlomo S., Zvibel I., Shnell M. Glucagon-like pep-tide-1 reduces hepatic lipogenesis via activation of AMP-activated protein kinase. J Hepatol, 2011, vol. 54, no. 6, pp. 1214-23.
92. Fisher F. M., Chui P. C., Antonellis P. J. et al. Obesity is a fibroblast growth factor 21 (FGF21)-resistant state. Diabetes, 2010, vol. 59, no. 11, pp. 2781-9.
93. Li L., Miao Z., Liu R. et al. Liraglutide prevents hypoadi-ponectinemia-induced insulin resistance and alterations of gene expression involved in glucose and lipid metabolism. Mol Med, 2011, no. 17, pp. 1168-1178.
94. Zhang L., Yang M., Ren H. et al. GLP-1 analogue prevents NAFLD in ApoE KO mice with diet and Acrp30 knockdown by inhibiting c-JNK. Liver Int, 2013, no. 33, pp. 794-804.
95. DingX., Saxena N. K., Lin S. et al. Exendin-4, a gluca-gon-like protein-1 (GLP-1) receptor agonist, reverses hepatic steatosis in ob/ob mice. Hepatology 2006, no. 43, pp. 173-181.
96. Yamamoto T., Nakade Y., Yamauchi T. et al. Gluca-gon-like peptide-1 analogue prevents nonalcoholic ste-atohepatitis in non-obese mice. World J Gastroenterol, 2016, vol. 28, no. 22(8), pp. 2512-23.
97. D'Alessio D.A., Kahn S. E., Leusner C. R. et al. Gluca-gon-like peptide 1 enhances glucose tolerance both by stimulation of insulin release and by increasing insulin-independent glucose disposal. J Clin Invest, 1994, no. 93, pp. 2263-2266.
98. Zander M., Madsbad S., Madsen J. L. et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet, 2002, no. 359, pp. 824-830.
99. Cuthbertson D. J., Irwin A., Gardner C. J. et al. Improved glycaemia correlates with liver fat reduction in obese, type 2 diabetes, patients given glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists. PLoS One, 2012, vol. 7, pp. 50117.
100. Armstrong M. J., Houlihan D. D., Rowe I. A. et al. Safety and efficacy of liraglutide in patients with type 2 diabetes and elevated liver enzymes: individual patient data me-ta-analysis of the LEAD program. Aliment Pharmacol Ther, 2013, no. 37, pp. 234-242.
101. Tushuizen M. E., Bunck M. C., Pouwels P. J. Incretin mi-metics as a novel therapeutic option for hepatic steatosis. Liver Int, 2006, no. 26, pp. 1015-1017.
102. García Díaz E., Guagnozzi D., Gutiérrez V. et al. Effect of incretin therapies compared to pioglitazone and gli-clazide in non-alcoholic fatty liver disease in diabetic
patients not controlled on metformin alone: An observational, pilot study. Endocrinol Nutr, 2016, vol. 63, no. 5, pp. 194-201.
103. Armstrong M. J., Barton D., Gaunt P. et al. Liraglutide efficacy and action in non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): study protocol for a phase II multicentre, double-blinded, randomised, controlled trial. BMJ Open 2013, vol. 4, no. 3(11), pp. 003995.
104.Armstrong M. J., Hull D., Guo K. et al. Glucagon-like peptide 1 decreases lipotoxicity in nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2016, vol. 64, no. 2, pp. 399-408.
105. Marchesini G., Pagotto U., Bugianesi E. et al. Low ghrelin concentrations in nonalcoholic fatty liver disease are-related to insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab,
2003, vol. 88, no. 12, pp. 5674-9.
106. Gutierrez-Grobe Y., Villalobos-Blasquez I., Sanchez-Lara K., et al. High ghrelin and obestatin levels and low risk of developing fatty liver. Ann Hepatol, 2010, vol. 9, no. 1, pp. 52-7.
107. Aktas B., Yilmaz Y., Eren F. et al. Serum levels of vaspin, obestatin, and apelin-36 in patients with nonalcohol-icfatty liver disease. Metabolism, 2011, vol. 60, no. 4, pp. 544-9.
108.Aydin S. Is it appropriate to study blood ghrelin and obestatin in non-alcoholicfatty liver disease (NAFLD) without using protease inhibitors? Ann Hepatol. 2012, vol. 11, no. 1, pp. 145-6.
109. Estep M., Abawi M., Jarrar M. et al. Association of obestatin, ghrelin, and inflammatory cytokines in obese patients with non-alcoholic fatty liver disease. Obes Surg, 2011, no. 1, pp. 1750-7.
110. Mykhalchyshyn G., Kobyliak N., Bodnar P. Diagnostic accuracy of acyl-ghrelin and it association with non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetic patients. J Diabetes Metab Disord, 2015, vol. 19, no. 14, pp. 44.
111. Zhao T. J., Liang G., Li R. L. et al. Ghrelin O-acyltransfer-ase (GOAT) is essential for growth hormone-mediated survival of calorie-restricted mice. Proc Natl Acad Sci USA, 2010, no. 107, pp. 7467-7472.
112. Li Y., Hai J., Li L. Administration of ghrelin improves inflammation, oxidative stress, and apoptosis during and after non-alcoholic fatty liver disease development. Endocrine, 2013, vol. 43, no. 2, pp. 376-86.
113. Waseem T., Duxbury M., Ito H., et al. Exogenous ghrelin modulates release of pro-inflammatory and antiinflammatory cytokines in LPS-stimulated macrophages through distinct signaling pathways. Surgery, 2008, no. 143, pp. 334-342.
114. Cetin E., Kanbur M., Cetin N. et al. Hepatoprotective effect of ghrelin on carbon tetrachloride-induced acute liver injury in rats. Regul Pept, 2011, no. 171, pp. 1-5.
115. Franz MJ, VanWormer JJ, Craiin AL, et al. Weight-loss outcomes: a systematic review and meta-analysis of weight-loss clinical trials with a minimum 1-year follow-up. J Am Diet Assoc, 2007, vol. 107, no. 10, pp. 1755-67.
116. Buchwald H., Avidor Y., Braunwald E. et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA,
2004, vol. 292, no. 14, pp. 1724-1737.
117. Торопова Я. Г., Корнюшин О. В., Полуничева Е. В. и соавт. Кардиотропные эффекты гастроинтести-нальных гормонов у пациентов с метаболическим синдромом после бариатрических операций. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2016, № 1, С. 100-112.
