CC BY
41
МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ БАРИАТРИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЙ НА ТЕЧЕНИЕ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
Корнюшин О.В.1, Торопова Я. Г.1, Неймарк А. Е.1, Глистенкова Д. Д.2, Берко О.М.2, Карелли Л.Г.2, Полозов А.С.3, Галагудза М. М.1
1 ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
2 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ
3 ФГБУН Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН
MECHANISMS OF INFLUENCE OF BARIATRIC OPERATIONS ON THE COURSE OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE
Kornyushin O.V.1, Toropova YA.G.1, Neimark A.E1, Glistenkova D. D.2, Berko O. M.2, Carelli L. G.2, Polozov A. S.3, Galagudza M. M1
1 Federal State Budgetary Institution «V.A. Almazov Federal North-West Medical Research Centre» of the Ministry of Health of the Russian Federation.
2 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Russian Federation.
3 I.P. Pavlov Institute of Physiology RAS
Резюме
Пациенты, страдающие метаболическим синдромом в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), имеют повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности. В обзоре представлены эпидемиология, патогенез неалкогольной жировой болезни печени, рассмотрены возможности бариатрической хирургии в лечении данного заболевания и современные представления о гепатотропных эффектах наиболее изученных гастроинтестинальных гормонов: глюкагоноподобного пептида-1 и грелина, профиль которых меняется под воздействием бариатрических операций.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатоз печени, цирроз печени, сахарный диабет 2 типа, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, ожирение, бариатрическая хирургия, глюкагон-подоб-ный пептид 1, грелин
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 146 (10): 61-73
Summary
Patients with a metabolic syndrome in combination with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) have an increased risk of cardiovascular complications and mortality. The review presents epidemiology, the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease, the possibilities of bariatric surgery in treatment of this disease, and current understanding of the hepatotropic effects of the most studied gastrointestinal hormones: glucagon-like peptide-1 and ghrelin, which profile changes under the influence of bariatric operations.
Keywords: Non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatosis of the liver, liver cirrhosis, type 2 diabetes mellitus, insulin resistance, hyperinsulinemia, obesity, bariatric surgery, glucagon-like peptide-1, ghrelin.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 146 (10): 61-73 Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 17-75-30052).
Введение
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является распространенной патологией, которая патогенетически ассоциирована с инсулиноре-зистентностью и гиперинсулинемией и включает в себя спектр таких клинико-морфологических изменений паренхимы печени, как стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени [1,2,3]. НАЖБП, являясь одним из наиболее распространенных заболеваний печени, по разным данным, встречается у 20 % - 46 % взрослого населения в Западном полушарии [4, 5, 6] и 15 % населения стран Азии [7]. На сегодняшний день НАЖБП в США занимает третье место по частоте среди показаний к трансплантации печени, а по
Корнюшин Олег Викторович
Kornyushin Oleg V [email protected]
прогнозам специалистов к 2025 году выйдет на первое место. [8]
Общая распространенность НАЖБП у детей достигает 10 %, в том числе до 17 % у подростков. У детей с ожирением НАЖБП достигает 40 % -70 %. [9] У 10-25 % пациентов с НАЖБП заболевание может прогрессировать до НАСГ, у 10-15 % пациентов с НАСГ развивается гепатоцеллюлярная карцинома. [10,11]
По результатам открытого многоцентрового проспективного исследования DIREGL 01903, проведенного в России в 2007 году и включавшего 30 754 пациента, распространенность НАЖБП среди взрослого населения в РФ составила 27 %,
Рисунок 1.
Патогенез неалкогольной жировой болезни печени (теория двух толчков).
Примечания:
СЖК - свободные жирные кислоты,
ТГ - триглицериды,
ПОЛ- перекисное окисление
липидов,
АФК - активные формы кислорода.
среди них 80,3 % случаев приходилось на стеатоз печени, 16,8 % - на НАСГ и 2,9 % - на цирроз печени [12].
Проведение в 2014 г. второго исследования DIREG 2 (50 145 пациентов) показало увеличение распространенности НАЖБП до 37,26 % [13]. НАЖБП тесно ассоциирована с ожирением, особенно абдоминальным. При ожирении распространенность НАЖБП значительно выше, чем в общей популяции, и колеблется от 75 до 100 % (при морбидном ожирении), НАСГ - 18,5-26 %, цирроза печени - 9-10 % [14]. Отмечено, что заболеваемость НАЖБП выше при наличии сахарного диабета 2 типа (СД2) и достигает 60-80 % у пациентов с СД2 [15].
Согласно современным представлениям, НАЖБП позиционируется как независимый фактор риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [16,17]. Важнейшим фактором такого риска служит ате-рогенная дислипидемия, которая выявляется у 20-80 % больных НАЖБП [18]. В связи с этим НАЖБП рассматривается некоторыми авторами в качестве печеночного компонента метаболического синдрома, что, в свою очередь, вносит вклад в определение подходов к лечению данного заболевания. Сочетание НАЖБП и СД2 увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на 53 %, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы - в 2-2,5 раза [19].
Патогенез
Патогенез НАЖБП представляет собой сложный, многофакторный процесс, который в настоящее время до конца не изучен. В основе патогенеза лежит нарушение баланса между липогенезом и ли-полизом с накоплением избыточного количества триглицеридов и производных холестерина в ге-патоцитах [20]. Существенную роль играет генетическая предрасположенность к НАЖБП, в основе которой лежит носительство определенных одно-нуклеотидных полиморфизмов. Среди модифицируемых факторов риска развития НАЖБП необходимо упомянуть увеличенное содержание в пище жиров животного происхождения и употребление напитков, содержащих много глюкозы и фруктозы.
Наиболее обсуждаемой моделью патогенеза НАЖБП является теория двух «ударов», предложенная Вольфгант Герок-Хуберт Е. Блюм [21]. Патогенетические механизмы развития НАЖБП согласно данной теории представлены на рисунке 1. Инсулинорезистентность приводит к компенсаторной гиперинсулинемии, активации липолиза висцерального жира с освобождением пула свободных жирных кислот (СЖК). Повышенный приток СЖК к печени и депонирование последних
в гепатоцитах в условиях нарушения/блокирования митохондриального р-окисления приводит к первому «удару», а именно, стеатозу печени [22].
«Второй толчок» вызывается активными формами кислорода, продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ) и рядом провоспалительных цито-кинов, что приводит к хроническому персистирую-щему воспалению, апоптозу и некрозу гепатоцитов. Именно на этом этапе происходит трансформация стеатоза в стеатогепатит с последующим развитием фиброза печеночной паренхимы [20,21,23].
Формирование стеатогепатита и фиброза при НАЖБП протекает по трем основным направлениям: ПОЛ, индукция цитокинов и БаБ-лиганда. Активные формы кислорода стимулируют процессы ПОЛ, затем происходит накопление его продуктов - малонового диальдегида и диеновых конъюгатов, что является причиной некроза гепатоцитов. Кроме этого, активные формы кислорода повышают продукцию цитокинов - ТОТ-а, TGF-p и интерлейкина-8 (^-8). ТОТ-а, истощая систему антиоксидантной защиты и взаимодействуя с ми-тохондриальными активными формами кислорода, вызывает экспрессию БаБ-лиганда на поверхности
гепатоцитов, что приводит к их гибели путем апоптоза [24]. ТСБ-р стимулирует синтез коллагена звездчатыми клетками, усиливая формирование телец Маллори. 1Ь-8 является мощным
хемоаттрактантом для нейтрофилов, продуцирующих дополнительные количества активных форм кислорода и секретирующих агрессивные медиаторы [25].
Бариатрическая хирургия
В настоящее время стандартной схемы лечения НАЖБП, основанной на доказательной базе, не существует. Терапия НАЖБП должна включать не только лечение болезни печени, но и связанных с ней метаболических расстройств и сопутствующих состояний, таких как ожирение, гиперлипи-демия, инсулинорезистентность и СД2. Основной целью терапии НАЖБП является модификация образа жизни - проведение комплекса мероприятий, направленных на снижение избыточной массы тела и восстановление чувствительности тканей к инсулину. Эти подходы включают диету, повышение уровня физической активности и хирургическое лечение - бариатрическую хирургию[26].
Одним из ключевых условий для клинически значимого уменьшения или регресса дистрофических и воспалительных изменений в печени является снижение массы тела не менее, чем на 10 % [27]. Однако, как показывает опыт многолетних многоцентровых исследований, на фоне консервативных мероприятий долговременно снизить массу тела удается лишь небольшому количеству пациентов - не более чем 10 % больных. Спустя небольшой срок, как правило, масса тела возвращается к исходной или на несколько процентов превышает прежний уровень [28]. Фактически, консервативные мероприятия малоэффективны и носят временный характер.
На сегодняшний день, в лечении ожирения клиническую альтернативу представляет бариатрическая хирургия. По данным проведенных мета-анализов различные бариатрические операции, обладая устойчивым эффектом, в среднем снижают избыточную массу тела на 62 % [29]. В историческом плане исходно бариатрическая хирургия преследовала единственную цель - снижение избыточной массы тела. Однако, со временем стало очевидно, что выполнение бариатрических операций приводит к реализации ряда эффектов, не связанных со снижением массы тела. Наряду со снижением массы тела, эти эффекты приводят у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, к ремиссии СД2 в 76,8 %, гиперлипидемии - в 70 % и артериальной гипертензии - в 61,7 % [29,30]. Эти наблюдения позволили расширить концепцию бариатрической хирургии и дать ей более правильное название метаболической хирургии.
Первые данные о положительном влиянии бариатрических операций на течение НАЖБП были получены в 1990 г. I. Ranlov и E. Hardt при гистологическом исследовании повторных биопсий печени у 7 пациентов после желудочного шунтирования и у 8 пациентов после вертикальной гастропласти-ки было выявлено снижение стеатоза с 73 до 40 % [31]. В последующих исследованиях было убедительно показано, что устойчивое снижение избыточной массы тела может привести к ремиссии или
улучшению течения НАЖБП после выполнения бариатрического вмешательства [32,33,34,35], что обосновало закономерное появление бариатрических операций в алгоритмах лечения НАЖБП [36,37].
На сегодняшний день в литературе отсутствуют указания на рандомизированные клинические исследования, посвященные влиянию бариатрических операций на НАЖБП. Опубликован ряд обзорных статей и мета-анализов, включающих проспективные и ретроспективные наблюдения [37,38,39]. Подавляющее большинство обзоров подтверждают улучшение течения НАЖБП и НАСГ после выполнения бариатрических операций [40,41,42].
Следует отметить, что, несмотря на ограничения, связанные с погрешностью забора материала, на сегодняшний день биопсия печени имеет решающее значение в диагностике НАЖБП и представляет собой единственный надежный способ отличить НАЖГ от НАСГ [43]. Изменения в печени в динамике не всегда коррелируют с лабораторными показателями функции печени, клинической картиной и степенью снижения массы тела [44, 45]. Так, по данным Kleiner et al., основанных на 693 гистологических исследованиях биопсийного материала у 6382 больных, выполненных в рамках долгосрочного наблюдения за пациентами после бариатрической хирургии в программе Longitudinal Assessment of Bariatric Surgery (LABS) у больных с крайними формами ожирения (средний ИМТ 46 кг/м2), 90 % имели НАЖБП, 13 % - НАСГ и 4,2 % цирроз печени [45]. Интересно, что лабораторные данные не позволили прогнозировать фиброз у 86,0 % пациентов и стеатогепатит у 88,1 % [46].
Одним из наиболее репрезентативных является исследование Chavez-Tapia NC, основанное на данных 21 исследований и 766 парных биопсий печени. По результатам исследования после различных бариатрических операций в целом было продемонстрировано улучшение или ремиссия стеатоза печени в 91,6 %, стеатогепатита в 81,3 % и фиброза в 65,5 %. Полная ремиссия НАЖБП была отмечена у 69,5 % больных [47].
В настоящее время в бариатрической хирургии используется несколько разновидностей операций, которые отличаются по характеру анатомических изменений в желудочно-кишечном тракте и по механизму влияния на ожирение и другие компоненты метаболического синдрома, в первую очередь, инсулинорезистентность и дислипидемию. Ниже дается краткая характеристика основных видов оперативных вмешательств, применяемых для хирургического лечения ожирения и метаболического синдрома, а также приводятся имеющиеся в литературе данные о влиянии этих операций на течение НАЖБП.
Еюно-илеошунтирование (ЕИШ)
Первой широко распространенной бариатриче-ской операцией являлось ЕИШ. Основным эффектом операции являлось достижение эффекта мальабсорбции, за счет хирургического выключения из процесса пищеварения большей части тонкой кишки. Так, в нескольких исследованиях, опубликованные в 1980-х годах при повторных биопсиях печени, выполненных через 6-12 месяцев после операции ЕИШ, в 33 % случаев было отмечено появление нового или прогрессирование имевшегося фиброза, а в 7 % случаев - цирроза [44], в то время как ^уЬегд е! а1 сообщили о развитии обратимой печеночной недостаточности у 15 % пациентов [48]. Причины развития печеночной недостаточности, приводившей к необходимости восстановительной операции, после ЕИШ продолжительное время являлись предметом дискуссии. Авторы ранних исследований, как правило, связывали это с избыточным ростом
условно-патогенной и анаэробной микрофлоры в отключенной «слепой» петле тонкой кишки и последующим всасыванием продуктов и метаболитов микробного происхождения [44]. В более поздних исследованиях отмечается фактор быстрого снижения массы тела [49].
Обсуждая возможные причины развития явлений печеночной недостаточности после ЕИШ необходимо отметить, что одной из причин развития вторичной НАЖБП является быстрое уменьшение массы тела, в том числе после различных хирургических вмешательств, сопровождающееся активацией процессов липолиза и повышением в портальном бассейне пула СЖК [50]. Впоследствии были предложены различные модификации ЕИШ, что позволило в значительной степени снизить количество осложнений. Однако, учитывая общий негативный мировой опыт, операция ЕИШ в настоящее время практически не выполняется.
Вертикальная гастропластика (ВГ)
ВГ, выполнявшаяся с 80-х годов прошлого века, относится к рестриктивным операциям. Ограничительный эффект обеспечивается за счет формирования «малого желудочка» путём прошивания органа по малой кривизне сверху вниз, после чего на дистальную часть скрепочного шва накладывается сетка из полипропилена[51]. В настоящее время количество данных операций значительно уменьшилось. Данных по влиянию ВГ на течение НАЖБП немного. После публикации данных единичных исследований Ran1ov I и соавт. представляют интерес результаты Luyckx БН. В ретроспективном исследовании были обследованы 528 пациентов, из которых у 83 % по лабораторным показателям была верифицирована НАЖБП. При повторных операциях, 69 пациентам были выполнены повторные биопсии печени, при которых
было отмечено значительное снижение степени гепатоза (умеренный: снизился у 62 % пациентов против имеющегося ранее у 21 %, слабый: 23 % против 37 %, тяжелый: 15 % против 42 %). Вместе с тем было отмечено увеличение стеатогепатита с 14 % до 26 % [52].
В исследование Stratopou1os и соавт. был включен 51 пациент, из которых у 98,0 % были явления стеатоза и стеатогепатита (главным образом 3 степени), и у 94,1 % - фиброз. После повторных биопсий печени, при общем снижении количества пациентов с фиброзом (р = 0,002), у 41,1 % явления фиброза оставались без изменений, а у 11,7 % было отмечено ухудшение [53]. Уменьшение выраженности стеатогепатита коррелировало со снижением ИМТ, нормализацией уровня гликемии, печеночных трансаминаз, ГГТП и фибриногена.
Регулируемое бандажирование желудка (РБЖ)
Операция РБЖ носит исключительно рестриктив-ный характер, обеспечивающийся разделением желудка на две неравные части путем размещения вокруг желудка силиконового кольца - бандажа. После операции желудок принимает форму неправильных «песочных часов». В связи с недостатками операции, такими как сохранение чувства голода и возможность осложнений в отдаленном послеоперационном периоде, в настоящее время операция бандажирования желудка выполняется редко. Исследования по оценке бандажирования желудка на течение НАЖБП с оценкой биопсий-ного материала единичны. Исследование Dixon JB и др. включает 60 пациентов с морбидным ожирением и НАЖБП. Гистологическое исследование печени, выполненное в среднем через 29,5 месяцев после операции, показало значимое уменьшение выраженности лобулярного стеатоза, воспаления
и фиброза. По данным повторных гистологических исследований проявления НАЖБП были отмечены только в 10 % случаев [54].
В исследовании МаШипп и др, включавшем 381 пациента, было выполнено гистологическое исследование печени через 1 год и 5 лет. Бан-дажирование желудка было выполнено в 56,2 % случаев, гастрошунтирование - в 21 % и билио-панкреатическое шунтирование - в 22,8 %. После операции количество пациентов со стеатозом уменьшилось с 37,4 % до 16 %. Процент пациентов с верифицированным НАСГ за 5 лет значительно снизился с 27,4 % до 14,2 %, в то время как явления фиброза несколько прогрессировали. Наибольшее улучшение было отмечено в первый год после операции. Эффект различных операций на морфофункциональное состояние печени не отличался [55].
Гастрошунтирование (ГШ)
ГШ выполняется с 1966 г. и является наиболее популярной бариатрической операцией. По мнению большинства бариатрических хирургов, ГШ считается «золотым стандартом» бариатрической хирургии. Наибольшее количество исследований по влиянию бариатрических операций на НАЖБП выполнено после операции ГШ. Операция заключается в формировании малой части желудка, из которого пища попадает непосредственно в тощую кишку, минуя большую часть желудка, двенадцатиперстную и начальные отделы тощей киш-ки[56]. ГШ совмещает в себе как рестриктивный,
так и шунтирующий компоненты. Именно за счет выключения из пищеварения проксимальных отделов тонкой кишки и ранней доставки пищевых масс в дистальные отделы происходит стимуляция L-клеток, продуцирующих гормоны ЖКТ, прежде всего глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) [57].
На сегодняшний день опубликовано около 15 исследований с оценкой гистологической структуры печени после операции ГШ. В большинстве из них, наряду с уменьшением избыточной массы тела, отмечается значительное уменьшение стеатоза и фиброза (Таб. 1) [58,59]. Так, в исследовании
Исследование Год Число Повторная Результат повторной биопсии
пациентов биопсия (месяцы) Стеатоз Воспаление Фиброз
Гастрошунтиров; ание
Silverman [62] 1995 91 18.4 Улучшение Улучшение Улучшение
Clark [11] 2005 16 10.2±4.4 Улучшение Улучшение Улучшение
Mattar [22] 2005 70 15±9 Улучшение Улучшение Улучшение
Mottin [30] 2005 90 12 Улучшение Нет данных Нет данных
Keshishian [32] 2005 697 6 Улучшение Нет данных Нет данных
Klein [46] 2006 7 12 Улучшение Нет изменений Нет изменений
Улучшение,
Barker [50] 2006 19 21.4 Улучшение Улучшение ухудшение у 10,5 % больных
Улучшение,
Csendes [63] 2006 16 17.5 Улучшение Улучшение ухудшение у 6,7 % больных
De Almeida [56] 2006 16 23.5±8.4 Улучшение Улучшение Улучшение
Furuya [61] 2007 18 24 Улучшение Улучшение Улучшение
Liu [64] 2007 39 18 Улучшение Улучшение Улучшение
Weiner [92] 2010 116 18.6±8.3 Улучшение Улучшение Улучшение
Moretto [115] 2011 78 Нет данных Нет данных Нет данных Улучшение
Регулируемое бандажирование желудка
Dixon [54] 2006 60 29.5±16 Улучшение Улучшение Улучшение
Mathurin [55] 2009 381 60 Улучшение Нет изменений Ухудшение
Билиопанкреатическое шунтирование
Улучшение
Kral [66] 2004 104 47±25 Улучшение Улучшение у 28,8 %, ухудшение у 40,4 % больных
Keshishian [65] 2005 78 6-36 Улучшение Улучшение Нет данных
Вертикальная гастропластика
Ranlov [31] 1990 8 12 Улучшение Улучшение Фиброза нет
Luyckx [52] 1998 69 27±15 Улучшение Ухудшение Нет данных
Stratopoulos [53] 2005 216 18±9.6 Улучшение Улучшение Улучшение у 47%, ухудшение у 12 % больных
Jaskiewicz [51] 2006 10 8 Улучшение Улучшение Нет данных
Таблица 1.
Изменение гистологической картины печени после различных видов бариатрических операций.
Taitano AA приводятся данные 160 пациентов, у которых при первичной биопсии были выявлены: стеатоз в 77 % случаев, стеатогепатит в 27 % случаев, фиброз в 27 % случаев и цирроз у одного пациента. При повторной биопсии печени через 31 ± 26 мес. после операции было отмечено уменьшение стеатоза и долькового воспаления на 75 %. Хроническое портальное воспаление уменьшалось на 49 %, а стеатогепатит - на 90 %. Фиброз разрешался в 53 % и улучшался у 3 % пациентов [60,61].
Всего лишь в нескольких исследованиях сообщается о единичных случаях ухудшения течения фиброза печени. Так, в исследовании Silverman EM из 106 повторных биопсий, выполненных в срок до 2-х лет после операции, было отмечено
уменьшение стеатоза и фиброза, однако у трех пациентов было отмечено увеличение выраженности стеатоза и у одного пациента - фиброза [62]. В исследовании Csendes A и соавт. из 557 пациентов после гастрошунтирования 16 были повторно оперированы по поводу послеоперационных вентральных грыж, что сопровождалось выполнением биопсии печени [63]. При гистологическом исследовании после повторной биопсии было отмечено ухудшение в одном случае (6,7 %), при изначально умеренном стеатозе отмечалось ухудшение до перицеллюлярного фиброза и у одного пациента с исходным циррозом сохранились явления цирроза, но уже без имевшихся ранее признаков стеатогепатита [63,64].
Билиопанкреатическое шунтирование (БПШ)
На сегодняшний день наиболее эффективным в отношении ожирения и составляющих метаболического синдрома является операция БПШ, обеспечивающая потерю 70 % избыточной массы тела и ремиссию СД2 в 95-99 % случаев. Высокая эффективность БПШ обеспечивается хирургическим выключением из пищеварения (шунтированием) большей части тонкой кишки. Как и при ГШ, выполнение БПШ обеспечивает сочетание выраженного мальабсорбтивного эффекта со стимуляцией продукции эндогенных гормонов-инкретинов, повышающих продукцию инсулина в ответ на прием пищи. Принципиальным отличием БПШ от ГШ является менее выраженный рестриктивный эффект и более значимая мальабсорбция [65].
Несмотря на самую высокую эффективность в снижении избыточной массы тела и лечении СД2, операция БПШ занимает в общей структуре
бариатрических операций всего 1,5-2 %, что обусловлено более сложной техникой выполнения и наличием побочных эффектов, связанных с выраженным мальабсорбтивным действием.
По влиянию БПШ на течение НАЖБП на сегодняшний день имеются всего два исследования. Так, в своем исследовании Kral и соавт. выполнили 104 повторных биопсии у 689 пациентов после БПШ и отметили снижение выраженности стеатоза печени. Также было отмечено уменьшение фиброза у 28 пациентов, отсутствие изменений - у 34 пациентов и увеличение фиброза - у 42 пациентов. У трех больных был определен не выявлявшийся ранее цирроз печени [66]. Наиболее часто ухудшение морфофункционального состояния печени было связано с менопаузой, приемом алкоголя, пониженным уровнем альбумина и диареей, не поддающейся фармакологической коррекции.
Продольная резекция желудка (ПРЖ)
ПРЖ - одна из самых «молодых» бариатрических операций, представляющая собой формирование из желудка узкой трубки объемом около 150 мл. Являясь анатомически гастроограничительной операцией, физиологически продольная резекция желудка отличается от рестриктивных операций ускоренным опорожнением желудка. Как при шунтирующих операциях, в данном случае происходит умеренное повышение уровня ГПП-1 за счет стимуляции дис-тальных отделов тонкой кишки. Значительную роль в реализации метаболического эффекта ПРЖ играет удаление грелин-продуцирующей части желудка, обусловливающее снижение уровня Гр в плазме крови и соответственно чувства голода.
В связи с тем, что операция ПРЖ выполняется относительно недавно, на сегодняшний день
исследования, посвященные влиянию ПРЖ при НАЖБП, единичны. В имеющихся исследованиях отмечается значительное уменьшение гепато-стеатоза и фиброза после выполнения ПРЖ [41]. В сравнительном исследовании влияния операций ПРЖ (п = 22) и ГШ (п = 24) на уровень ферментов печени и липидный спектр в течение 18 месяцев после операции статистически значимой разницы получено не было [67].
В ретроспективном исследовании БгоуИсЬ и со-авт. сравнили данные повторных биопсий печени у 14 пациентов с ГШ и у 9 пациентов с ПРЖ, выполненных в период с 2005 по 2012 год. По результатам гистологического исследования существенных различий в снижении выраженности проявлений фиброза после процедур выявлено не было [68].
Системные эффекты бариатрических операций
Основными лечебными факторами бариатрических операций являются снижение избыточной массы тела и уменьшение инсулинорезистентности тканей. Однако есть и другие эффекты, которые
не зависят от потери массы тела, но также могут способствовать улучшению или регрессу морфологических изменений при НАЖБП. В последние годы наряду с инсулиносенситайзерами, статинами
и гепатопротекторами пристальное внимание исследователей привлекают свойства гормонов, вырабатываемых в желудочно-кишечном тракте, а именно ГПП-1 и грелина. Согласно данным отчета IFSO за 2013 г., среди всех бариатрических операций, выполняемых в мире, более 82 % операций оказывают влияние на уровень этих гормонов [69].
С каждым годом все большее внимание исследователей привлекают внимание плейотропные эффекты гастроинтестинальных гормонов на отдельные органы и системы, а именно, на функцию эндотелия, сердце, головной мозг и печень [70,71]. Ниже рассмотрены основные гепатотропные эффекты ГПП-1 и грелина.
Глюкагоноподобный пептид-1
В качестве потенциального терапевтического агента для лечения НАЖБП исследователи все чаще рассматривают ГПП-1. При оценке влияния ГПП-1 на течение НАЖБП отмечают прямой механизм, связанный с воздействием ГПП-1 на гепатоциты, и механизм, опосредованный через влияние ГПП на гипоталамус. Известно, что ГПП-1 активирует соответствующие рецепторы (GLP-1R) в гипоталамусе, что приводит к снижению аппетита, массы тела и последующему уменьшению инсулинорезистентности [72]. Как показали исследования, даже такое небольшое уменьшение массы тела, как уменьшение на 5-10 %, приводит к снижению содержания жира в печени на 40-80 % [73]. Возможность прямого механизма воздействия ГПП-1 на гепатоциты продемонстрировало применение в клинической практике ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Под влиянием этих препаратов у пациентов с НАЖБП было отмечено снижение трансаминаз и гамма-глюта-милтранспептидазы (ГГТП) без выраженного эффекта на массу тела [74]. Показано, что количество GLP-1R у пациентов с НАСГ значительно ниже, чем у здоровых людей. При сравнении с группой здоровых добровольцев (п = 50) у пациентов с СД2 и НАЖБП (п = 52) отмечен дефицит стимулированной секреции ГПП-1 на фоне приема глюкозы во время перорального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) [75], что может играть определенную роль в патогенезе НАЖБП. В других исследованиях было отмечено значительное повышение уровня экспрессии печеночной мРНК ДПП-4 в образцах биопсийного материала, взятых у пациентов с НАЖБП [76]. Помимо повышения уровня ДПП-4 в плазме крови, экспрессия мРНК ДПП-4 в печени была ассоциирована с повышением уровня АЛТ, АСТ и ГГТП [77].
Несмотря на большой интерес, количество клинических исследований по влиянию ГПП-1 на течение НАЖБП на сегодняшний день невелико. Данный факт может быть обусловлен относительно недавней идентификацией GLP-1R, которые впервые были выявлены в клетках гепа-тоцеллюлярной карциномы линий HepG2 и НиН-7 и биопсийном материале печени человека [78,79]. Возможно, одним из факторов, затрудняющих проведение клинических исследований в данной области, является сложность верификации НАСГ, связанная с необходимостью получения биопсий-ного материала.
Снижение ИР на фоне однократного введения и короткого курса терапии агонистами ГПП-1 было продемонстрировано с применением эуг-ликемического гиперинсулинемического клэмпа,
являющегося наиболее точным методом определения ИР как у здоровых добровольцев [80], так и у пациентов с СД2 [81].
Первый опыт применения агонистов ГПП-1 в клинической практике показал уменьшение биомаркеров повреждения печени независимо от гликемического эффекта или снижения массы тела [82]. Помимо коррекции гипергликемии и снижения массы тела, применение аналогов ГПП-1 у пациентов с СД2 способствовало улучшению показателей ферментов печени [83].
Помимо снижения уровня печеночных ферментов на фоне терапии экзенатидом (агонист ГПП-1) в течение 44 недель у пациентов с СД2 и НАЖБП отмечалось снижение степени жировой инфильтрации печени, выражающееся в снижении количества липидов в печени с 15,8 % до 4,3 %, определяемом при магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) [84]. На фоне дополнения базовой терапии у больных СД2 агонистами ГПП-1 в течение шести месяцев происходило снижение содержания липидов в печени на 42 % [85].
Представляют интерес результаты двойного слепого 12-ти недельного рандомизированного, пла-цебо-контролируемого исследования LEAN, в которое были включены 14 больных с гистологически подтвержденным диагнозом НАСГ [86]. На фоне терапии лираглутидом в дозе 1,8 мг по сравнению с контрольной группой было отмечено уменьшение уровня АЛТ, АСТ, ГГТП, лептина, а также повышение уровня адипонектина. Так же было отмечено снижение уровня С-реактивного белка и моноци-тарного хемотаксического протеина-1.
В мета-анализе M.J. Armstrong и соавт., основанном на шести плацебо-контролируемых 26-не-дельных исследованиях (LEAD), который включал 4442 пациента, из которых 2734 (61,5 %) получали лираглутид в дозе 1,8 мг/день, а 524 (11,8 %) - плацебо, показан дозозависимый эффект лираглутида в отношении ослабления проявлений стеатоза печени по данным КТ и снижения АЛТ [87].
До недавнего времени наличие рецепторов ГПП-1 на поверхности гепатоцитов было дискута-бельно. В 2010 г. рецепторы к ГПП-1 были обнаружены на мембране гепатоцитов человека и грызунов [79,87]. Ряд экспериментальных исследований, проведенных как на интактных животных, так и на мышах с моногенным ожирением и СД2, показали уменьшение выраженности жировой дистрофии печени на фоне терапии ГПП-1 и ингибиторами ДПП-4. У крыс, получавших высокожировую диету или диету с высоким содержанием сахарозы и свободных жирных кислот на фоне фармакотерапии ингибиторами ДПП-4, отмечалось уменьшение
степени стеатоза печени, уровня триглицеридов в гепатоцитах и плазме крови, уменьшение активности липогенеза [88].
«Золотым стандартом» оценки инсулинорези-стентности тканей является проведение эугликеми-ческого гиперинсулинемического клэмп-теста (ЭГК), основанного на определении влияния инфузии инсулина на метаболизм глюкозы [89]. В исследованиях на мышах, проведение ЭГК показало, что хроническое введение ГПП-1 повышает чувствительность гепа-тоцитов к инсулину и снижает выработку глюкозы в печени [90,91]. В эксперименте было показано уменьшение уровня экспрессии мРНК рецептора ГПП-1 в гепатоцитах крыс после месяца высокожировой диеты [79]. Были получены данные о влиянии ГПП-1 на липогенез. В работе с выделенными гепа-тоцитами человека (биопсийный материал) и крыс после моделирования НАЖБП высокожировой диетой отмечалось уменьшение экспрессии GLP-1R и ядерного рецептора (PPARy), активирующего пролиферацию пероксисом, который является одним из основных регуляторов углеводного и липидного обмена[92]. Инкубация гепатоцитов с экзендином-4 повышала экспрессию GLP-1R, транскрипционного фактора PPARy и приводила к снижению внутриклеточной концентрации жирных кислот [93].
В исследованиях in vitro инкубация гепатоцитов человека с жирными кислотами и последующим добавлением агониста рецепторов ГПП-1 экзенди-на-4 способствовало значительному уменьшению стеатоза, на 50 % сокращало содержание ЖК в гепатоцитах, улучшало функцию митохондрий и общую выживаемость гепатоцитов за счет снижения стресса эндоплазматического ретикулума, повышения экспрессии глюкозо-регулируемого белка теплового шока GRP78 и ингибирования апоптоза [94].
На модели нокаутных мышей F344/DuCrg с дефектом ДПП-4 по сравнению с группами контроля на фоне трехкратного повышения базального уровня ГПП-1 было отмечено двукратное увеличение соотношения инсулин/глюкагон. При сопоставимом количестве висцерального жира было существенное снижение количества жира в печени, меньшее количество триглицеридов в гепатоцитах и плазме крови [95]. В гомогенате печени этих мышей был значительное снижен уровень мРНК внутриклеточного регулятора уровня холестерина транскрипционного фактора SREBP-1, и ключевых ферментов биосинтеза жирных кислот FAS (синтаза жирных кислот) и SCD-1 [95,96].
Еще одним механизмом влияния ГПП-1 на течение НАЖБП является активация фактора роста фибро-бластов-21 (FGF21). FGF21 регулирует метаболизм липидов и углеводов, оказывая гипогликемическое
и гиполипидемическое действие, подавляет липолиз в адипоцитах и повышает их чувствительность к инсулину [96,71]. У грызунов FGF21 преимущественно вырабатывается в печени, причем на моделях ожирения у мышей FGF21 повышает чувствительность к инсулину, снижает уровень триглицеридов и стеатоза печени, а также повышает толерантность к глюкозе. В то же время, гиперпродукция FGF21 приводит к повышению уровня ТГ, снижению уровня ЛПВП, развитию ожирения, инсулинорезистентно-сти и НАЖБП, что в свою очередь компенсаторно повышает уровень FGF21. Данное состояние описано у пациентов с ожирением и СД2, а также у грызунов после моделирования ожирения диетой [97].
В эксперименте на животных с индуцированным диетой СД2 в гепатоцитах in vitro на фоне терапии экзендином-4 было отмечено уменьшение количество липидов в гепатоцитах, снижение уровня FGF21 посредством активации АМФ-зависимой протеинкиназы [98,95]. На мышах ApoE-/- с генетически индуцированной гипоадипонектинемией, после высокожировой диеты применение лираглутида предотвращало повышение в плазме крови инсулина, СЖК, триглицеридов и ХС [99].
По данным ряда исследований стеатоз печени часто сопровождается активацией провоспалитель-ных цитокинов. Применение лираглутида подавляло экспрессию провоспалительных цитокинов и факторов транскрипции, в том числе фактора некроза опухолей (TNF-a) и ядерного транскрипционного фактора kB (NF-kB), в ткани печени у нокаутных мышей с дефицитом адипонектина после 8-недельной высокожировой диеты [91,70]. При исследовании на ДПП-4-нокаутных животных в гепатоцитах последних было отмечено значительное повышение уровня IL-6, а также снижение важных медиаторов фиброза, а именно, экспрессии мРНК TNF-a, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), фактора роста соединительной ткани (CTGF), и трансформирующего фактора роста ß (TGFß) [95].
Применение экзендина-4 на мышах c моногенным ожирением, обусловленным мутацией гена лептина (ob/ob) и рецептора лептина (db/db) сопровождалось уменьшением стеатоза печени, снижением уровней ТГ и СЖК, которое коррелировало со снижением уровня малонового деальдегида (МДА) и тиобар-битуровой кислоты (TBARS), являющихся маркерами повреждения клетки [100,101]. Активация рецепторов ГПП-1 экзенатидом также приводила к уменьшению проявлений оксидативного стресса в печени у крыс после трех месяцев высокожировой диеты, что было опосредовано ингибированием c-jun-N-концевой киназы (JNK), входящей в группу митоген-активируемых протеинкиназ [102].
Грелин
Грелин (Гр) представляет собой пептидный гормон, вырабатываемый в желудочно-кишечном тракте и некоторых других органах. Физиологические и биохимические свойства ацилированного и неацилированного грелина различны. Данные об изменении различных форм Гр при НАЖБП на сегодняшний день противоречивы и продолжают оставаться предметом дискуссии.
В первых работах, в которых производилась оценка плазменного уровня общего Гр, была показана обратная корреляция уровня Гр с развитием инсулинорезистентности и явлений НАЖБП. В исследовании МагсЬе8Ш и соавт. было показано снижение уровня Гр у 86 пациентов с НАЖБП по сравнению с 40 здоровыми добровольцами [103].
В исследовании Gutierrez-Grobe и соавт., включавшем 51 больного с НАЖБП и 47 здоровых добровольцев, авторы также получили достоверное снижение уровней общего Гр и обестатина у пациентов с НАЖБП. Из полученных результатов был сделан вывод о наличии протективных свойств Гр и обестатина при НАЖБП [104]. Поскольку физиологические и биохимические свойства ацилиро-ванного и неацилированного Гр различны, результаты с изменением общего Гр были восприняты сдержанно [105].
Попытка оценки уровня ацилированого Гр у больных с НАЖБП дала противоположный результат. В исследовании Estep и соавт. у 75 пациентов с патологическим ожирением и НАЖБП, подтвержденной гистологическим исследованием, отмечалось двукратное повышение уровней неацилированного грелина и обестатина, причем уровни Гр и обестатина коррелировали со степенью фиброза и низкими концентрациями ^-7 [106].
В исследовании, включавшем 91 пациента (28 больных СД2 без НАЖБП, 63 больных СД2 с УЗИ-верифицированной НАЖБП), уровень аци-лированного Гр был повышен в 1,5 раза у больных СД2 с НАЖБП и нормальным уровнем трансами-наз и в 2,5 раза при СД2 с НАЖБП и повышенными трансаминазами, что, по мнению авторов, может быть использовано в качестве диагностического маркера [107]. На модели НАЖБП, индуцированной высокожировой диетой в течение 8 недель, введение Гр ослабляло НЖБП-индуцированное повреждение печени путем ингибирования окислительного стресса, воспаления и апоптоза [108].
В последние годы предметом интереса исследователей является фермент грелин-О-ацилтрансфе-раза (ГОАТ), который активирует Гр посредством посттрансляционного связывания каприловой (октановой) кислоты с серином в третьем положении. После активации Гр приобретает биологическую активность и способность связываться с рецептором - GHS-R 1a. Экспрессия ГОАТ была показана желудке, коре надпочечников, молочных железах и толстой кишке [109]. Хотя прием пищи подавляет продукцию обеих форм Гр, есть сообщения об активации системы ГОАТ-грелин присутствующими в пище триглицеридами со средней углеродной цепью [110]. Повышение уровня мРНК ГОАТ отмечается при хроническом голодании. В исследованиях на мышах с генетически детерминированной недостаточностью ГОАТ, в условиях ограничения рациона на 60 % в течение 4-х дней, снижение содержания жира (на 75 %) значительно превышало аналогичный показатель у обычных животных (на 30 %) [111].
На модели воспаления, индуцированного введением липополисахарида, применение грелина ингибировало продукцию макрофагами провос-палительных цитокинов IL-1ß и TNF-a, уменьшало уровень транскрипционного фактора NFkB [112]. Цитопротективный эффект грелина не ограничен противовоспалительными свойствами. В исследованиях на крысах применение грелина уменьшало повреждение печени четыреххлористым углеродом, что сопровождалось уменьшением уровней МДА и повышением активности супероксиддисму-тазы, каталазы и глутатионпероксидазы [113].
Заключение
Согласно рекомендациям по лечению НАЖБП, необходимым минимумом для клинически значимого уменьшения и регресса некротических и воспалительных изменений в печени является снижение массы тела не менее, чем на 10 % [26,36]. По данным мета-анализов у больных СД2 применение фармакологических аналогов ГПП-1 приводит к более выраженному снижению массы тела, чем при использовании других сахароснижающих препаратов, однако данное снижение массы в абсолютном выражении является очень умеренным и не превышает 3-4 кг за 2-4 года [28]. Учитывая эффективность бариатрических вмешательств в снижении избыточной массы тела [29], современные бариатрические операции представляют собой патогенетически обоснованную клиническую альтернативу в лечении НАЖБП. Также следует отметить, что из выполняющихся ежегодно в мире > 560 000 бариатрических операций, 84 % составляют операции, изменяющие уровень га-строинтестинальных гормонов, обладающих гепатопротекторными свойствами, некоторые из которых рассматриваются в качестве перспективных фармакологических мишеней при лечении НАЖБП.
При неэффективности изменения образа жизни и медикаментозного лечения бариатрическая хирургия позволяет снизить массу тела и частоту метаболических осложнений со стабильными результатами в долгосрочной перспективе [114]. Суррогатные маркеры показывают, что бариатриче-ские операции эффективны в лечении поражений печени при НАЖБП; новые данные подтверждают их эффективность в лечении некротического и воспалительного процесса, а также фиброза [115,116].
Учитывая сложность клинической, лабораторной и инструментальной диагностики, отсутствие четких алгоритмов обследования больных НАЖБП, на сегодняшний день уже недостаточен наблюдательный вклад специалистов, прежде всего терапевтов и гастроэнтерологов, в оценку системных эффектов бариатрических операций. В этой ситуации крайне актуальным становится мультидис-циплинарное взаимодействие. Единичные случаи ухудшения течения НАЖБП после бариатрических операций диктуют необходимость получения дополнительных данных о влиянии различных типов вмешательств на морфофункциональные изменения при НАСГ, фиброзе и циррозе печени, что позволит выбирать оптимальный тип оперативного вмешательства и прогнозировать его результат.
Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 17-75-30052).
Литература
1. Ивашкин В. Т., Маевская М. В. Липотоксичность и другие метаболические нарушении при ожирении. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2010, том 1, С. 4-13
2. Brunt E. M. Nonalcoholic steatohepatiatis. Semin Liver Dis, 2004, Vol.24, pp.3-20
3. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Bugia-nesi E, Lenzi M, McCullough AJ, Natale S, Forlani G, Melchionda N. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome // Diabetes. - 2001. - Vol. 50. - P. 1844-50
4. Ruhl CE, Everhart JE. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver. Clin Liver Dis, 2004, vol.8, no.3, pp.501-519
5. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Aug, vol.34, no.3, pp.274-85.
6. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, Charlton M, Sanyal AJ; The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. American Gastroenterological Association; American Association for the Study of Liver Diseases; American College of Gastroenterologyh. Gastroenterology. 2012 Jun, vol.142, no.7, pp.1592-609.
7. Bedogni G., Miglioli L., Masutti F., Tiribelli C. Prevalence and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study. Hepatology, 2005, vol.42, pp.44-52
8. Agopian V. G., Kaldas F. M., Hong J. C., Whittaker M., Holt C., Rana A., Zarrinpar A., Petrowsky H., Farmer D., Yersiz H., Xia V., Hiatt J. R., Busuttil R. W. Liver transplantation for non-alcoholic steatohepatitis: the new epidemic. Ann. Surg, 2012, vol.256, pp.624-633.
9. Clemente MG, Mandato C, Poeta M, Vajro P. Pediatric non-alcoholic fatty liver disease: Recent solutions, unresolved issues, and future research directions. World J Gastroenterol. 2016 Sep 28, vol.22, no.36, pp.8078-93.
10. Vanni E, Bugianesi E, Kotronen A, et al. From the metabolic syndrome to NAFLD or vice versa? Dig Liver Dis, 2010, vol.42, no.5, pp.320-330
11. Clark JM, Alkhuraishi AR, Solga SF, Alli P, Diehl AM, MagnusonTH. Roux-en-Y gastric bypass improves liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Obes Res, 2005, vol.13, no.7, pp.1180-1186.
12. Драпкина О. М., Ивашкин В. Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (результаты открытого многоцентрового проспективного исследования наблюдения DIREGL 01903). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2014, т. 24, № 4, с. 32-38.
13. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., Маев И. В., Трухма-нов А. С., Блинов Д. В., Пальгова Л. К., Цуканов В. В., Ушакова Т. И. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулатор-но-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2015, № 6, с. 31-41.
14. Lazo M, Clark JM, editors. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective. Seminars in liver disease, 2008, vol.28, no.4, pp. 339-350.
15. Festi D. et al., 2004; Leite N. C. et al., 2009; Smith B. W. et al., 2011.
16. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology, 1999, vol.116, no.1413, pp.9-13.
17. Misra Vijay Laxmi, Khashab Mouen, Chalasani Naga. Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk. Curr Gastroenterol Rep, 2009, no.1, pp.50-55.
18. Belentani S. et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy. Ann Intern Med, 2000, no.132, pp.112-117.
19. Musso G., Gambino et al R. Non-alcogolic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update. Obes. Rev., 2010, vol.11, pp. 430-445.
20. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей; Руководство для врачей - 2-е изд. - М.: М-Ве-сти, 2005 - С. 205.
21. Вольфгант Герок-Хуберт Е. Блюм. Заболевания печени и желчевыделительной системы/Пер. с нем.; под общей редакцией Ивашкина В. Т., Шептулина А. А. -М.: МЕДпресс-информ. - 2009. - 200 с.
22. Mattar SG, Velcu LM, Rabinovitz M, et al. Surgically-induced weight loss significantly improves nonalcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome. Ann Surg, 2005, vol.242, no.4, pp.610-617.
23. Л. И. Буторова. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома: эпидемиология, патогенез, особенности клинического проявления, принципы диагностики, современные возможности лечения. Пособие для врачей. М.: Медиа медика. - 2012. - 54 с.
24. Garc M. C. Non-alcoholic steatohepatitis. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2001, no.24, pp. 395-402.
25. Полунина Т. Е. Неалкогольная жировая болезнь печени. Алгоритм диагностики и лечебной тактики. Пособие для врачей общей практики, терапевтов и гастроэнтерологов. Учебно-методическое пособие. М.: Медиа медика. - 2014. - 32 c.
26. Российское общество по изучению печени Методические рекомендации для врачей Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. Под редакцией академика РАН, профессора В.Т. Ивашкина. - Москва. - М.: Медиа медика. - 2015.
27. Attar BM, Van Thiel DH. Current concepts and management approaches in nonalcoholic fatty liver disease. ScientificWorldJournal, 2013, vol.5, no.3, pp.15-18.
28. FranzMJ, VanWormer JJ, Craiin AL, Boucher JL, Histon T, Caplan W, et al. Weight-loss outcomes: a systematic review and meta-analysis of weight-loss clinical trials with a minimum 1-year follow-up. J Am Diet Assoc, 2007, vol.107, no.10, pp.1755-67.
29. Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA,
2004, vol.292, no.14, pp.1724-1737.
30. Mottin CC, Moretto M, Padoin AV, et al. Histological behavior of hepatic steatosis in morbidly obese patients after weight loss induced by bariatric surgery. Obes Surg,
2005, vol.15, no.6, pp.788-793.
31. Ranlov I, Hardt E. Regression of liver steatosis following gastroplasty or gastric bypass for morbid obesity. Digestion, 1990, vol.47, no.3, pp.208-14.
32. Keshishian A, Zahriya K, Willes EB. Duodenal switch has no detrimental effects on hepatic function and improves hepatic steatohepatitis after 6 months. Obes Surg, 2005, vol.15no.7, pp.418-23.
33. Chavez-Tapia NC, Tellez-Avila FI, Barrientos-Gutier-rez T, Mendez-Sanchez N, Lizardi-Cervera J, Uribe M.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
Bariatric surgery for non-alcoholic steatohepatitis in obese patients. Cochrane Detabase Syst Rev, 2010, vol.20, no.1, pp.47-57.
Rabl C1, Campos GM. The impact of bariatric surgery on nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis, 2012 Feb, vol.32, no.1, pp.80-91.
Alli V, Rogers AM. Gastric Bypass and Influence on Improvement ofNAFLD.Curr Gastroenterol Rep, 2017 Jun, vol.19, no.6, pp.25.
Клинические рекомендации EASL-EASD-EASO по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Journal of Hepatology 2016 том 64, с. 1388-1402.
Sasaki A, Nitta H, Otsuka K, Umemura A, Baba S, Obuchi T, Wakabayashi G. Bariatric surgery and non-alcoholic Fatty liver disease: current and potential future treatments. Front Endocrinol,2014 Oct 27, vol.5, pp.164. Chavez-Tapia NC, Tellez-Avila FI, Barrientos-Gutierrez T, Mendez-Sanchez N, Lizardi-Cervera J, Uribe M. Bar-iatric surgery for non-alcoholic steatohepatitis in obese patients. Cochrane Detabase Syst Rev, 2010, vol.20, no.1, pp.45-56.
Rabl C, Campos GM. The impact of bariatric surgery on nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis, 2012 Feb, vol.32, no.1, pp.80-91.
Hassanian M, Al-Mulhim A, Al-Sabhan A, Al-Amro S, Bamehriz F, Abdo A, Al Khalidi H, Aldoheyan TA. The effect of bariatric surgeries on nonalcoholic fatty liver disease. Saudi J Gastroenterol, 2014 Sep-Oct, vol.20, no.5, pp.270-278.
Nascimento TM, Alves-Junior A, Nunes MA, de Freitas TR, da Silva MA, Alves MR. Comparison of hepatic profile in pre and postoperative of bariatric surgery: private vs public network. Arq Bras Cir Dig, 2015, vol.28, no.4, pp.274-277.
Sasaki A, Nitta H, Otsuka K, Umemura A, Baba S, Obuchi T, Wakabayashi G. Bariatric surgery and non-alcoholic Fatty liver disease: current andpotential future treatments. Front Endocrinol (Lausanne), 2014 Oct 27, vol.5, pp.164.
Ratziu V, Charlotte F, Heurtier A, Gombert S, Giral P, Bruckert E, et al. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, 2005, vol.128 no.7, pp.1898-1906.
Hocking MP, Dierson MC, Alexander RN et al. Late hepatic histology after jejunoileal bypass for morbid obesity. Am J Surg, 1981, vol.141, no.14, pp.159-63. Kleiner DE, Berk PD, Hsu JY, Courcoulas AP, Flum D, Khandelwal S, et al. Hepatic pathology among patients without known liver disease undergoing assessment of bariatric surgery (LABS) study. Semin Liver Dis, 2014, vol.34, no.6, pp.98-107.
Klein S, Mittendorfer B, Eagon JC, et al. Gastric bypass surgery improves metabolic and hepatic abnormalities associated with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, 2006, vol.130, no.6, pp.1564-1572. Chavez-Tapia NC, Tellez-Avila FI, Barrientos-Gutierrez T, Mendez-Sanchez N, Lizardi-Cervera J, Uribe M. Bar-iatric surgery for non-alcoholic steatohepatitis in obese patients. Cochrane Detabase Syst Rev, 2010, vol.20, no.1, pp.56-59.
Vyberg M, Rain V, Andersen B. Pattern of progression in liver injury following jejunoileal bypass for morbid obesity. Liver, 1987, vol.7, pp.271-6. Sgambato D, Cotticelli G, de Sio I, Funaro A, Del Prete A, de Sio C, Romano L, Federico A, Gravina A, Miranda A, Loguercio C, Romano M. Liver failure in an obese middle-aged woman after biliointestinal bypass. World J Clin Cases. 2013 Apr 16;1(1):52-5.
50. Barker KB, PalekarNA, Bowers SP, Goldberg JE, Pulcini JP, Harrison SA. Non-alcoholic steatohepatitis: effect of Roux-en-Y gastric bypass surgery. Am J Gastroenterol, 2006, vol.101, no.2, pp.368-373.
51. Jaskiewicz K, Raczynska S, Rzepko R, Sledzinski Z. Nonalcoholic fatty liver disease treated by gastroplasty. Dig Dis Sci, 2006, vol.51, no.1, pp.21-26.
52. Luyckx FH, Desaive C, Thiry A, et al. Liver abnormalities in severely obese subjects: effect of drastic weight loss after gastroplasty. Int J Obes Relat Metab Disord, 1998, vol.22, no.3, pp.222-226.
53. Stratopoulos C, Papakonstantinou A, Terzis I, et al. Changes in liver histology accompanying massive weight loss after gastroplasty for morbid obesity. Obes Surg 2005;15(8):1154-1160 57 Jaskiewicz K, Raczynska S, Rzepko R, Sledzinski Z. Nonalcoholic fatty liver disease treated by gastroplasty. Dig Dis Sci, 2006, vol.51, no.1, pp.21-26.
54. Dixon JB, Bhathal PS, O'Brien PE. Weight loss and non-alcoholic fatty liver disease: falls in gamma-glu-tamyl transferase concentrations are associated with histologic improvement. Obes Surg, 2006, 1vol.6, no.10, pp.1278-1286.
55. Mathurin P, Hollebecque A, Arnalsteen L, et al. Prospective study of the long-term effects of bariatric surgery on liver injury in patients without advanced disease. Gastroenterology, 2009, vol.137, no.2, pp.532-540.
56. de Almeida SR, Rocha PR, Sanches MD, et al. Roux-en-Y gastric bypass improves the nonalcoholic steatohepatitis (NASH) of morbid obesity. Obes Surg, 200, vol.16, no.3, pp.270-278.
57. Speck M., Cho Y. M., Asadi A., Rubino F., Kieffer T. J. Duodenal-jejunal bypass protects GK rats from {beta}-cell loss and aggravation of hyperglycemia and increases enteroendocrine cells coexpressing GIP and GLP-1. Am.J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2011, vol.300, no.5, pp. 923-932.
58. Hafeez S, Ahmed MH. Bariatric surgery as potential treatment for nonalcoholic fatty liver disease: a future treatment by choice or by chance? J Obes, 2013, vol.35, no.5, pp.65-69.
59. Rabl C, Campos GM. The impact of bariatric surgery on nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis, 2012, vol.32, pp.80-91.
60. Taitano AA, Markow M, Finan JE, Wheeler DE, Gonzalvo JP, Murr MM. Bariatric surgery improves histological features of nonalcoholic Fatty liver disease and liver fibrosis. J Gastrointest Surg, 2015, vol.19, pp.429-437.
61. Furuya CK Jr, de Oliveira CP, de Mello ES, et al. Effects of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease: preliminaryfindings after 2 years. J Gastroenterol Hepa-tol, 2007, vol.22, no.4, pp.510-514.
62. Silverman EM, Sapala JA, Appelman HD. Regression of hepatic steatosis in morbidly obese persons after gastric bypass. Am J Clin Pathol, 1995, vol.104, no.1, pp.23-31.
63. Csendes A, Smok G, Burgos AM. Histological findings in the liver before and after gastric bypass. Obes Surg, 2006, vol.16, no.5, pp.607-611.
64. LiuX, Lazenby AJ, Clements RH, Jhala N, Abrams GA. Resolution of nonalcoholic steatohepatitis after gastric bypass surgery. Obes Surg, 2007, vol.17, no.4, pp.486-492.
65. Keshishian A, Zahriya K, Willes EB. Duodenal switch has no detrimental effects on hepatic function and improves hepatic steatohepatitis after 6 months. Obes Surg, 2005, vol.15, no.10, pp.1418-1423.
66. Kral JG, Thung SN, Brion S, Hould FS, Lebel S, Marceau S, et al. Effects of surgical treatment of the metabolic syndrome on liver fibrosis and cirrhosis. Surgery, 2004, vol.135, no.1, pp.48-58.
67. Maffazioli GD, Stanford FC, Campoverde Reyes KJ, Stanley TL, Singhal V, Corey KE, Pratt JS, Bredella MA, Misra M. Comparing Outcomes of Two Types of Bariatric Surgery in an Adolescent Obese Population: Roux-en-Y Gastric Bypass vs. Sleeve Gastrectomy. Front Pediatr. 2016 Jul 26, vol.4, no. 78, pp.78-83.
68. Froylich D, Corcelles R, Daigle C, Boules M, Brethauer S, Schauer P. Effect of Roux-en-Y gastric bypass and sleeve gastrectomy on nonalcoholic fatty liver disease: a comparative study. Surg Obes Relat Dis. 2016 Jan, vol.12, no.1, pp.127-131.
69. Angrisani L., Santonicola A., Iovino P., Formisano G., BuchwaldH., Scopinaro N. Bariatric Surgery Worldwide 2013. Obes. Surg., 2015, vol.4, no.3, pp.40-49.
70. Торопова Я. Г., Корнюшин О. В., Полуничева Е. В. и соавт. Кардиотропные эффекты гастроинтести-нальных гормонов у пациентов с метаболическим синдромом после бариатрических операций. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2016, № 1, С. 100-112.
71. Корнюшин О. В., Торопова Я. Г., Семикова Г. В. и соавт. Патофизиологические аспекты плейотропных эффектов гастроинтестинальных гормонов. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2016, том134, № 10, С. 4-14.
72. Turton MD, O'Shea D, Gunn I, Beak SA, Edwards CM, Meeran K, Choi SJ, Taylor GM, Heath MM, Lambert PD, et al. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature, 1996, vol.379, pp.69-72.
73. Tiikkainen M, Bergholm R, Vehkavaara S, Rissanen A, Häkkinen AM, Tamminen M, Teramo K, Yki-Järvinen H. Effects of identical weight loss on body composition and features of insulin resistance in obese women with high and low liver fat content. Diabetes, 2003, vol.52, no.12, pp.701-707.
74. Rosenstock J, Aguilar-Salinas C, Klein E, Nepal S, List J, Chen R. Effect of saxagliptin monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin, 2009, vol.25, no.8, pp.2401-2411.
75. Bernsmeier C, Meyer-Gerspach AC, Blaser LS, Jeker L, Steinert RE, Heim MH, Beglinger C. Glucose-induced glucagon-like Peptide 1 secretion is deficient in patients with non-alcoholic fatty liver disease. PLoS One, 2014, vol.9, no.2 pp. 21-33.
76. Miyazaki M, Kato M, Tanaka K, Tanaka M, Kohjima M, Nakamura K, Enjoji M, Nakamuta M, Kotoh K, Takayan-agi R. Increased hepatic expression of dipeptidyl pepti-dase-4 in non-alcoholic fatty liver disease and its association with insulin resistance and glucose metabolism. Mol Med Rep, 2012, vol.5, no.2, pp.729-733.
77. Firneisz G, Varga T, Lengyel G, Ghyczy D, Wichmann B, Selmeci L, Tulassay Z, R6czK, Somogyi A. Serum dipeptidyl peptidase-4 activity in insulin resistant patients with non-alcoholic fatty liver disease: a novel liver disease biomarker. PLoS One, 2010, vol.5, no.4, pp.39-52.
78. Svegliati-Baroni G, Saccomanno S, Rychlicki C, Agostinelli L, De Minicis S, Candelaresi C, Faraci G, Pacetti D, Vivar-elli M, Nicolini D, Garelli P, Casini A, Manco M, Mingrone G, Risaliti A, Frega GN, Benedetti A, Gastaldelli A. Gluca-gon-like peptide-1 receptor activation stimulates hepatic lipid oxidation and restores hepatic signalling alteration induced by a high-fat diet in nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int, 2011, vol.31, no.19, pp.1285-1297.
79. Gupta NA, Mells J, Dunham RM, Grakoui A, Handy J, Saxena NK, Anania FA. Glucagon-like peptide-1 receptor is present on human hepatocytes and has a direct role in decreasing hepatic steatosis in vitro by modulating elements of the insulin signaling pathway. Hepatology, 2010, vol.51, pp.1584-1592.
80. D'Alessio DA, Kahn SE, Leusner CR, et al. Glucagon-like peptide 1 enhances glucose tolerance both by stimulation of insulin release and by increasing insulin-independent glucose disposal. J Clin Invest, 1994, vol.93, pp.2263-2266.
81. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet, 2002, vol.359, pp.824-830.
82. Cuthbertson DJ, Irwin A, Gardner CJ, Daousi C, Pure-wal T, Furlong N, Goenka N, Thomas EL, Adams VL, Pushpakom SP, et al. Improved glycaemia correlates with liver fat reduction in obese, type 2 diabetes, patients given glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists. PLoS One, vol.2012, no. 7, pp.50-117.
83. Armstrong MJ, Houlihan DD, Rowe IA, et al. Safety and efficacy of liraglutide in patients with type 2 diabetes and elevated liver enzymes: individual patient data metaanalysis of the LEAD program. Aliment Pharmacol Ther, 2013, vol.37, pp.234-242.
84. Tushuizen ME, Bunck MC, Pouwels PJ, van Waesber-ghe JH, Diamant M, Heine RJ. Incretin mimetics as a novel therapeu-tic option for hepatic steatosis. Liver Int, 2006, vol.26, pp.1015-1017.
85. Cuthbertson DJ, Irwin A, Gardner CJ, Daousi C, Pure-wal T, Furlong N, Goenka N, Thomas EL, Adams VL, Pushpakom SP, Pirmohamed M, Kemp GJ. Improved glycaemia correlates with liver fat reduction in obese, type 2 diabetes, patients given glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists. PLoS One, vol.2012. no.7, pp.56-69.
86. Armstrong MJ, Barton D, Gaunt P, et al. Liraglutide efficacy and action in non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): study protocol for a phase II multicentre, double-blinded, randomised, controlled trial. BMJ Open, 2013, vol.3, pp.39-67.
87. Armstrong MJ, Hull D, Guo K et al. Glucagon-like peptide 1 decreases lipotoxicity in nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol, 2016 Feb, vol.64, no.2, pp.399-408.
88. Shirakawa J, Fujii H, Ohnuma K et al. Diet-induced adipose tissue inflammation and liver steatosis are prevented by DPP-4 inhibition in diabetic mice. Diabetes, 2011 Apr, vol.60, no.4, pp.1246-1257.
89. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance // American Journal of Physiology, 1979, 237(3)
90. Lee Y-S, Shin S, Shigihara T, et al. Glucagon-like peptide-1 gene therapy in obese diabetic mice results in long-term cure of diabetes by improving insulin sensitivity and reducing hepatic gluconeogenesis. Diabetes, 2007, vol.56, pp.1671-1679.
91. Zhang L, Yang M, Ren H, et al. GLP-1 analogue prevents NAFLD in ApoE KO mice with diet and Acrp30 knockdown by inhibiting c-JNK. Liver Int, 2013, vol.33, pp.794-804.
92. Weiner RA. Surgical treatment of non-alcoholic steatohepatitis and non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis,
2010, vol.28, no.1, pp.274-279.
93. Svegliati-Baroni G, Saccomanno S, Rychlicki C, Agostinelli L, De Minicis S, Candelaresi C, Faraci G, Pacetti D, Vivarelli M, Nicolini D, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor activation stimulates hepatic lipid oxidation and restores hepatic signalling alteration induced by a high-fat diet in nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int,
2011, vol.31, pp.1285-1297.
94. Sharma S, Mells JE, Fu PP, et al. GLP-1 analogs reduce hepatocyte steatosis and improve survival by enhancing the unfolded protein response and promoting macroau-tophagy. PLoS One, 2011, vol.6, pp.89-97.
95. Ben-Shlomo S, Zvibel I, ShnellM, Shlomai A, Chepurko E, Halpern Z, Barzilai N, Oren R, Fishman S. Glucagon-like peptide 1 reduces hepatic lipogenesis via activation of AMP-activated protein kinase. J Hepatol, 2011, vol.54, no.6, pp.1214-23.
96. KharitonenkovA, ShanafeltAB. FGF21: a novel prospect for the treatment of metabolic diseases. Curr Opin Investig Drugs, 2009, vol.10, pp.359-364.
97. Fisher FM, Chui PC, Antonellis PJ, Bina HA, Kharitonenkov A, Flier JS, Maratos-Flier E Obesity is a fibroblast growth factor 21 (FGF21)-resistant state. Diabetes, 2010 Nov, vol.59, no. 11, pp. 2781-9.
98. Samson SL, Sathyanarayana P, Jogi M, Gonzalez EV, Gutierrez A, Krishnamurthy R, Muthupillai R, Chan L, Bajaj M. Exenatide decreases hepatic fibroblast growth factor 21 resistance in non-alcoholic fatty liver disease in a mouse model of obesity and in a randomised controlled trial. Diabetologia, 2011, vol.54, pp.3093-3100.
99. Li L, Miao Z, Liu R, Yang M, Liu H, Yang G. Liraglutide prevents hypoadiponectinemia-induced insulin resistance and alterations of gene expression involved in glucose and lipid metabolism. Mol Med, 2011, vol.17, pp.1168-1178.
100. DingX, Saxena NK, Lin S, Gupta NA, Anania FA. Ex-endin-4, a glucagon-like protein-1 (GLP-1) receptor agonist, reverses hepatic steatosis in ob/ob mice. Hepa-tology, 2006, vol.43, pp.173-181.
101. Yamamoto T, Nakade Y, Yamauchi T, Kobayashi Y, Ishii N, Ohashi T, Ito K, Sato K, Fukuzawa Y, Yoneda M. Glu-cagon-like peptide-1 analogue prevents nonalcoholic steatohepatitis in non-obese mice. World J Gastroenterol, 2016 Feb 28, vol.22, no.8, pp.2512-23.
102. Svegliati-Baroni G, Saccomanno S, Rychlicki C, Agostinelli L, De Minicis S, Candelaresi C, Faraci G, Pacetti D, Vivarelli M, Nicolini D, Garelli P, Casini A, Manco M, Mingrone G, Risaliti A, Frega GN, Benedetti A, Gastaldelli A. Gluca-gon-like peptide-1 receptor activation stimulates hepatic lipid oxidation and restores hepatic signalling alteration induced by a high-fat diet in nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int, 2011, vol.31, no.9, pp.1285-1297..
103. Marchesini G, Pagotto U, BugianesiE, DeIasio R, Manini R, Vanni E, Pasquali R, Melchionda N, Rizzetto M. Low ghrelin concentrations in nonalcoholic fatty liver disease arerelated to insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab, 2003, vol.88, no.12, 5674-9.
104. Gutierrez-Grobe Y, Villalobos-Blasquez I, Sánchez-Lara K, Villa AR, Ponciano-Rodríguez G, Ramos MH, Chavez-Tapia NC, Uribe M, Méndez-Sánchez N. High ghrelin and obestatin levels and low risk of developing fatty liver. Ann Hepatol, 2010 Jan-Mar, vol.9, no.1, pp.52-7.
105. Aydin S. Is it appropriate to study blood ghrelin and obestatin in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
without using protease inhibitors? Ann Hepatol, 2012 Jan-Feb, vol.11, no.1, pp.145-6.
106. Estep M, Abawi M, Jarrar M, Wang L, Stepanova M, Elariny H, et al. Association of obestatin, ghrelin, and inflammatory cytokines in obese patients with non-alcoholic fatty liver disease. Obes Surg, 2011, vol.21, no.7, pp.1750-7.
107. Mykhalchyshyn G, Kobyliak N, Bodnar P. Diagnostic accuracy of acyl-ghrelin and it association with nonalcoholic fatty liver disease in type 2 diabetic patients. J Diabetes Metab Disord, 2015 May 19, vol.14, pp.44.
108. Li Y, Hai J, Li L, Chen X, Peng H, Cao M, Zhang Q. Administration of ghrelin improves inflammation, oxidative stress, and apoptosis during and after non-alcoholic fatty liver disease development. Endocrine, 2013 Apr, vol.43, no.2, pp.376-86.
109. Lim CT, Kola B, Grossman A, Korbonits M. The expression of ghrelin O-acyltransferase (GOAT) in human tissues. Endocr J, 2011, vol.58, no.9, pp.707-710.
110. Nishi Y, Hiejima H, Hosoda H, Kaiya H, Mori K, Fukue Y, Yanase T, Nawata H, Kangawa K, Kojima M. Ingested medium-chain fatty acids are directly utilized for the acyl modification of ghrelin. Endocrinology, 2005, vol.146, no.4, pp.2255-2264.
111. Zhao TJ, Liang G, Li RL, Xie X, Sleeman MW, Murphy AJ, Valenzuela DM, Yancopoulos GD, Goldstein JL, Brown MS. Ghrelin O-acyltransferase (GOAT) is essential for growth hormone-mediated survival of calorie-restricted mice. Proc Natl Acad Sci USA, 2010, vol.107, no.3, pp.7467-7472.
112. Waseem T, Duxbury M, Ito H, Ashley SW RobinsonMK. Exogenous ghrelin modulates release of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in LPS-stimu-lated macrophages through distinct signaling pathways. Surgery, 2008, vol.143, no.1, pp.334-342.
113. Cetin E, Kanbur M, Cetin N, Eraslan G, Atasever A. Hepatoprotective effect of ghrelin on carbon tetrachlo-ride-induced acute liver injury in rats. Regul Pept, 2011, vol.171, pp.1-5.
114. Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP, Wolski K, Brethauer SA, Navaneethan SD, et al. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes-3-year outcomes. N Engl J Med, 2014, vol.370, no.2, pp.2002-2013.
115. Moretto M, Kupski C, da Silva VD, Padoin AV, Mottin CC. Effect of bariatric surgery on liver fibrosis. Obes Surg, 2011, vol.17, no.2, pp.157-165.
116. Caiazzo R, Lassailly G, Leteurtre E, Baud G, Verkindt H, Raverdy V, et al. Roux-en-Y gastric bypass versus adjustable gastric banding to reduce nonalcoholic fatty liver disease: a 5-year controlled longitudinal study. Ann Surg, 2014, vol.260, pp. 893-898.
