CC BY
13
УДК. 547.466.1/547.965.
СИНТЕЗЫ ВЕЩЕСТВ С ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ. III*. РЕАКЦИЯ БАЙЕРА-ВИЛЛИГЕРА ДЛЯ 4-ГИДРОКСИАДАМАНТАН-2-ОНА Н.В. Аверина, О.Н. Зефирова, Г.С. Борисова, Н.С. Зефиров (кафедра органической химии, кафедра физической химии)
Изучена реакция Байера-Виллигера для 4-гидроксиадамантан-2-она. Показано, что реакция протекает по двум направлениям с образованием смеси изомерных лакто-нов, строение которых доказано спектрально.
В последние годы в лаборатории органического синтеза химического факультета МГУ развиваются исследования, направленные на создание структурно «упрощенных» аналогов противоопухолевого препарата таксола [1-4]. Создание таких аналогов базируется на идее о возможности замены дитерпенового фрагмента в молекуле таксола на другие полициклические структуры, в частности на бицикло [3.3.1]-нонан. С помощью метода компьютерного моделирования было показано, что при такой замене необходимо введение в определенные положения бицик-ло [3.3.1] нонана функциональных групп, обеспечивающих связывание с клеточной мишенью. Так, весьма высокой аффинностью должны обладать 2,3,7-триза-мещенные бицикло [3.3.1] нонана, содержащие в положении 3 заместитель, аналогичный К-бензоилфени-лизосериновой цепи молекулы таксола.
Удобными исходными соединениями для синтеза полизамещенных производных бицикло [3.3.1] нона-нов являются соответствующие замещенные оксаго-моадамантаноны, расщепление которых приводит к получению спиртов, содержащих необходимую для присоединения таксольной боковой цепи гидро-ксильную группу при С . В связи с этим целью настоящей работы являлся синтез 2-гидроксипроизвод-ных оксагомоадамантанона как промежуточных соединений в синтезе потенциальных физиологически активных веществ на основе 2,3,7-тризамещенных бицикло[3.3.1]нонанов.
Классическим способом получения оксагомоада-мантанонов является реакция Байера-Виллигера, которая была проведена нами для 4-гидроксиадаман-
тан-2-она [1]. Последний был получен по методике [5] в виде смеси аксиального и экваториального изомеров в соотношении 5:1 (в соответствии с ин-
гл4
тегральной интенсивностью сигналов протона при С для изомеров кетоола 1 в области 5 = 4,28 и 3,96 м. д.). При проведении реакции Байера-Виллигера для соединения 1 в присутствии 30% перекиси водорода в уксусной кислоте, нами был выделен гидрокси-ок-сагомоадамантанон в виде смеси нескольких изомеров. Наличие смеси продуктов является, во-первых, следствием протекания данной реакции по двум направлениям (из-за несимметричности исходной молекулы) с образованием двух изомерных лактонов 2 и 3. Во-вторых, каждый из полученных лактонов в свою очередь может существовать в виде смеси двух геометрических изомеров по гидроксильной группе.
OH
В ИК-спектре продукта рассматриваемой реакции наблюдаются полосы поглощения лактонного карбо-нила (1720 см и гидроксильной группы (33003500 см ). В масс-спектре наблюдаются пик молекулярного иона: m/z 182 (М) и пики 164 (М-Н2О), 154 (М-СО), 138 (М+-СО2), 120 (М-Н2О-С02). Эти данные, а также результаты элементного анализа подтверждают образование гидрокси-оксагомоадаман-танона.
30% H2O2
O
+
CH3COOH
1
*Сообщения I и II см. [1, 2].
Определение соотношения изомеров проводилось на основании данных спектров ЯМР 1Н и 13С. Так как исходный кетоол 1 содержал в большем количестве аксиальный изомер, нами ожидалось преобладание в полученных продуктах реакции аксиальных изомеров 2 и 3. Учитывая же, что в реакции Байера-Виллигера у несимметричных кетонов атом кислорода преимущественно вступает между карбонильной группой и более разветвленным радикалом, в преобладающем количестве должен быть изомер 2акс. В спектре ЯМР 1Н наблюдались два мультиплета с 5 = 4,45 и 4,48 м. д. и широкий синглет 5 = 4,12 м.д. (суммарно 1Н, рисунок). Указанные сигналы относятся к протонам при углероде, связанном с гидроксильной группой (С ), для трех изомерных оксагомоадаман-
2акс такс «экв /1 /I т тт
, 3 , 2 соответственно (14:7:3). Чет-
экв
вертый изомер 3 присутствует в следовых количествах (очень слабый сигнал при 5 = 4,26 м. д.).
Сделанное нами соотнесение сигналов протонов при С для различных изомеров находится в согласии с результатами спектра ЯМР 1Н, снятого со спиновой развязкой. Облучение сигнала при 5 = 4,48 м.д. вызывает отклик на сигналах при 5 = 3,93 м.д. и 5 = 2,50 м.д. Сложный сигнал при 5 = 3,93 м.д. относится к протону в положении 3 изомера 2акс (этот протон находится по соседству с облучаемым протоном при С ). Судя по интегральной интенсивности, на него накладывается сигнал протона
С3 ~экв т-г ~ 1
изомера 2 . Похожий по форме мультиплет при 5 = 3,32 м. д. может быть отнесен к протону в положении 6 изомера 3акс. Поскольку облучение сигнала при 5 = 4,48 м.д. затрагивает и таковой при 5 = 4,45 м.д. (из-за крайне малого различия в химических сдвигах), то сигнал при 5 = 2,50 м.д., на котором в спектре ЯМР 1Н, снятого со спиновой развязкой, также наблюдается отклик, мы относим к прото-
С3 ^акс
изомера 3 .
Мультиплеты в области 5 = 2,97-3,12 м.д., наблюдаемые в спектре ЯМР 1Н, могут быть отнесены к
С6 ~акс ~экв г^
изомеров 2 и 2 . Сигналы при 5 = 3,06; 3,01 и 2,50 м.д. по интегральной интенсивности соответствуют одному протону относительно остальных протонов молекулы в области 1,50-2,35 м.д.
Данные спектра
ЯМР 13С
подтверждают образова-
акс акс
ние двух преобладающих изомеров (2 и 3 ) и од-
экв
ного изомера в меньшем количестве (2 ). В этом спектре наблюдаются сигналы с химическими сдвигами 178,3 и 177,0 м. д. и сигнал с меньшей интенсивностью 166,1 м.д., соответствующие атомам углерода лактонной карбонильной группы. Сигналы при 76,3; 73,0; 71,0; 69,3 м. д. относятся к атомам С2 и
С3 »акс г^2 г-^6 такс г^
изомера 2 и атомам С и С изомера 3 . Сигналы при 73,3 и 67,9 м. д. с меньшей интенсивностью
С 2 /^3 »экв
и С изомера 2 .
Таким образом, проведенное в настоящей работе изучение реакции Байера-Виллигера для 4-гидроксиа-
19 ВМУ, химия, №1
дамантан-2-она показало, что эта реакция протекает по двум направлениям с образованием смеси лакто-нов 2 и 3, причем преобладающим является образование лактона 2 как для аксиального, так и для экваториального изомеров кетоола 1. В перспективе полученные лактоны могут быть расщеплены до соответствующих замещенных бицикло [3.3.1] нонанов с целью последующего присоединения N-бензоил-фенилизосерина и других заместителей.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на приборе "VXR-400" с рабочей частотой 400 МГц с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. ИК-спектры регистрировали на приборе UR-20 (в вазелиновом масле). Контроль протекания реакций проводили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Silufol UV-254. Хрома-тографическое разделение проводили на колонках с силикагелем Merck 60 (220-440 mesh ASTM). Масс-спектры снимались на приборе "Finnigan SSQ 7000".
Реакция Байера-Виллигера дл2я 4-гидроксиадаман-тан-2-она (1). 1,82 г (11 ммоль) соединения 1 [5]
растворяли в 25 мл СН3СООН. При перемешивании по каплям прибавляли 20 мл 30% Н2О2. Реакционную смесь осторожно нагревали до 95оС и перемешивали в течение 4 ч. Избыток кислоты упарили на роторном испарителе, к остатку добавили насыщенный раствор КаНС03, продукты реакции экстрагировали хлороформом, экстракт высушили Ка2804 и упарили. После хроматографической очистки выделили 1,2 г изомерной смеси 2-гидрокси-оксагомоада-мантанонов в виде белых кристаллов, выход 60%, Тпл 153-1550С (зап. кап.).
Найдено, %: С 65,78; Н 7,83. С10Н1403. Вычислено, %: С 65,91; Н 7,74.
Спектр ЯМР ХН (СБС13), 5, м.д. (соотнесение сигналов см. выше): 4,48 м, 4.45 м, 4,12 ш. с; 3,93 м, 3,32 м; 3,06 м, 3,01 м; 2,50 сл. д (1Н, ОН); 1,50-2,35 м (11Н, ост. каркасн. + ОН). Спектр ЯМР 13С (СБС13), 5, м.д.: 178,3; 177,00; 176,10 (С=0); 77,20; 77,00; 76,30; 73,28; 73,02; 70,99 69,34 (С-О); 49,83; 40,45; 35,94; 35,69; 34,79 33,84; 33,21; 33,09; 32,48; 32,41; 30,53; 30,03 28,78; 25,08; 24,06 (ост. каркасн.).
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект № 04-03-32937).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Селюнина Е.В., Зефирова О.Н., Зык Н.В., Зефиров Н.С. // Вестн.
Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2002. 43. № 4. С. 237.
2. Аверина Н.В., Лапина Т.В., Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. //
Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2002. 43. № 4. С. 244.
3. Зефирова О.Н., СелюнинаЕ.В., АверинаН.В., ЗыкН.В., Зефиров
Н.С. // ЖОрХ. 2002. 38. № 8. С. 1176.
4. Зефирова О.Н., Селюнина Е.В., Нуриев В.Н., Зык Н.В., Зефиров
Н.С. // ЖОрХ. 2003. 39. № 6. С. 880.
5. Vodicka L., Hlavaty J., Landa S. // Collect. Czech. Chem.
Commun. 1973. 38. N 11. Р. 3302.
Поступила в редакцию 07.09.04
SYNTHESIS OF COMPOUNDS WITH PUTATIVE ANTITUMOUR ACTIVITY. III. BAEYER-VILLIGER REACTION FOR 4-HYDROXYADAMANTAN-2-ONE N.V. Averina, O.N. Zefirova, G.S. Borisova, N.S. Zefirov
(Division of Organic Chemistry)
Baeyer-Villiger oxidation of 4-hydroxyadamantan-2-one was studied. The reaction was shown to proceed in two directions with the formation of isomeric lactones. Their structure was determined by spectral methods.
