CC BY
14осадок отфильтровывали и промывали диоксаном. Перекристаллизовывали из ИПС.
Этил-3-амино-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (IV). 0,01моль 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина и 0,01моль этил-2-циано-3-этокси-2-пропеноата кипятили в изо-пропиловом спирте в течение 7 часов. Выпавший по охлаждению осадок отфильтровывали и промывали ИПС, перекристаллизовывали из ИПС.
1-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-1,2,3,5,6,7-гексагидропиразоло[3,4-^пиримидин-4-он-6-тион (V). 0,01моль 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина и 0,01моль 2-(этоксиметилен)-5-тиоксо-1,3-цикло-гександиона кипятили 5 часов в абсолютном тет-рагидрофуране. Выпавший по охлаждению осадок отфильтровывали и промывали ТГФ, перекристаллизовывали из ДМФА.
1-[(4,6-Диметил-2-пиримидил)амино]-1Н-пир-ролл-2,5-дион (VI). 0,01моль 4,6-диметилпирими-дил-2-гидразина и 0,01 моль малеинового ангидрида кипятили 15 часов в диоксане. Выпавший по охлаждению осадок отфильтровывали и промывали диоксаном. Перекристаллизовывали из ИПС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Зеленин К.Н. Гидразин. М.: Химия. 1998.
2. Солдатенков А.Т., Колядина М.Н., Шендрик
И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Химия. 2001. С. 192.
3. Юровская М.А. Методы синтеза и химические свойства ароматических гетероциклических соединений. Методическая разработка для специальности мед. химия. Москва. 1998.
4. Dohmori P J. Chem. Pharm. Bull. 1969. 17. 1479.
5. Tominaga J. et al. J. Heterocycl. Chem. 1990. 27. 775.
УДК 547.057-7/.8
Е.Е. ШАЛЫГИНА, К.В. БАЛАКИН, С.А. ИВАНОВСКИЙ, И.К. ПРОСКУРИНА, М.В. ДОРОГОВ, С.В. РЯБИНИНА
СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА РЯДА СУЛЬФАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-МЕТИЛ-ИНДОЛИНА, СОДЕРЖАЩИХ ФРАГМЕНТ ПИПЕРИДИНА ИЛИ ПИПЕРАЗИНА
(Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского, Исследовательский институт химического разнообразия, г.Химки, Московская обл.)
Представлен подход к синтезу больших массивов полигетероциклических аналогов на основе 2-метилиндолина, заключающийся в последовательном получении индолин-содержащих сульфаминокислот и их амидных производных с фрагментами пиперидина или пиперазина в структуре аминного остатка. Проведённый дескрипторный анализ показал, что синтезированные соединения удовлетворяют требованиям современной медицинской химии.
Одним из современных направлений дизайна биологически активных соединений является объединение двух или более гетероциклических фрагментов в одной молекуле. Такой подход позволяет получать вещества с новым спектром фармакологических эффектов, в частности, с улучшенной способностью соединений проникать через биологические мембраны, с изменённой скоростью метаболизма и т. д.
В наших предыдущих работах, посвященных синтезу, строению и свойствам производных индолина, содержащих сульфамидные и сульфал-кановые фрагменты в различных положениях ароматического ядра [1-3], было показано, что изучаемые объекты удовлетворяют требованиям кон-
цепций современной медицинской химии [4-6] и могут рассматриваться как перспективные кандидаты для испытаний на биологическую активность.
В настоящей работе предлагается еще один подход к синтезу сульфопроизводных индолина. Он заключается в последовательном получении сульфамидокислот общей формулы 4 (схема) и их амидных производных общей формулы 5, характерной особенностью которых является структура аминного остатка, содержащая фрагмент пиперидина или пиперазина.
Условия проведения реакций, указанных на схеме, описаны в экспериментальной части. В качестве аминокислот на стадии получения суль-
фамидокислот 4 нами использовались саркозин и Р-аланин, хотя очевидно, что массив структурных аналогов 5 может быть существенно расширен за счёт использования иных аминокислот.
3 CH.COCl
YJ 1
3 HSO.Cl, PCl5
■N
г
H3C
O
O
II
Cl-S O
Л // "yc
H3C
O
II
-s-
OH^O'
-r
H3C
1) КДИ
R2
2) R3-X NH
R4
HO
4-1N
итог
4а,б
Схема.
Синтез замещенных амидов на основе сульфонамидокислот 4а,б осуществлялся через активирование карбоксильной группы взаимодействием с 1,1'-карбонилдиимидазолом (КДИ) с последующим переаминированием образующегося интермедиата производными пиперидина и пипе-разина. Возможность применения данного one pot метода в синтезе структурных аналогов - замещенных амидов через стадию образования промежуточных имидазольных интермедиатов ранее была обсуждена и показана нами в публикациях [7-9]. Данный метод имеет неоспоримые преимущества над традиционным методом синтеза амид-ных производных, заключающемся в предварительном получении активного субстрата - хлоран-гидрида исходной кислоты через взаимодействие кислоты с хлористым тионилом. Применительно к объектам данного исследования было установлено, что лучшей средой для проведения амид-ного синтеза является сухой диоксан. Взаимодействие кислот 4а,б с КДИ с образованием соответствующих промежуточных имидазольных интер-медиатов, как правило, протекает в течение 1,5-2 ч при температуре 50-60 °С. Дальнейшее переаминирова-ние с участием производных пиперидина и пиперазина проводится в течение 2 ч при температуре 100 °С.
На наш взгляд, оптимальным условием синтеза 5а-к является эквимолярное соотношение реагентов (кислоты и амина) при 10 %-ном (мольном) недостатке КДИ. Такое соотношение практически исключает возможность взаимодействия КДИ с амином и образование побочных соединений - производных мочевины.
Строение амидов 5а-к подтверждено методом спектроскопии ЯМР :Н. Выбор метода обусловлен тем, что исследуемые соединения имеют характерный и легко идентифицируемый набор протонов в структурах аминных остатков. Кроме того, для :Н ЯМР-спектров соединений 5а-к характерно наличие общих сигналов протонов фрагмента ацилированного 2-метилиндолина и протонов фрагментов саркозина или р-аланина.
В таблице представлены данные о строении, физико-химических свойствах и выходах соединений 5а-к. Расчёт молекулярных дескрипторов проводился с использованием программного комплекса ChemoSoft компании Chemical Diversity Inc. (http://www.chemosoft.com).
Указанные в таблице молекулярные дескрипторы используются в известных "правилах Липински" как эмпирические фильтры, служащие для оценки потенциальной пригодности рассматриваемых соединений для биологического тестирования [5,6]. Из таблицы видно, что соединения 5а-к, с одной стороны, состоят из ряда потенциально биологически активных фрагментов, а с другой стороны, удовлетворяют основным требованиям, предъявляемым к соединениям на первоначальных стадиях биологических испытаний.
Кроме того, нами была определена растворимость полученных соединений в диметилсуль-
Основные характеристики синтезированных соединений
Таблица. 5а-к.
№ R1 R2 R3 R4 X n Выход, % Т. пл., °С Молекулярные дескрипторы*
MW LogP RotB Ш+На
5а СНз Н COOEt Н С 1 45 115..7 480 0,84 9 9 +
5б СНз СНз Н СН3 С 1 65 108..10 436 1,37 6 7 +
5в СНз Н Ph Н N 1 55 118..20 491 1,27 6 8 +
5г СНз Н СН2РИ Н N 1 80 103..5 499 1,25 8 8 +
5д СНз Н 2-Py Н N 1 55 106..8 486 0,40 6 9 +/-
5е СНз Н (2,5-CH3)Ph Н N 1 60 174..6 519 1,45 6 8 +
5ж Н Н Н СН3 С 2 70 140..2 422 1,15 7 7 +
5з Н СНз Н СН3 С 2 65 158..60 436 1,37 7 7 +
5и Н Н Ph Н N 2 55 128..30 485 1,04 7 8 +/-
5к Н Н (2,3-CH3)Ph Н N 2 70 126..9 513 1,45 7 8 +
* ММГ - молекулярная масса, Ко© - число вращающихся связей; Ш и На - число доноров и акцепторов водородной связи, соответственно; LogP - логарифм коэффициента распределения в системе 1-октанол/вода (рН 7,0), БдМСО - растворимость вещества в ДМСО [ высокая растворимость (+), ограниченная растворимость (+/-)].
CH
2
3
R1
CH
CH
R1
R1
5а-к
R2
R3
R4
фоксиде (ДМСО). Данный показатель также является важнейшим для веществ, предлагаемых в качестве объектов биохимического тестирования, поскольку первоначальный скрининг осуществляется в среде ДМСО. Установлено, что почти все синтезированные соединения имеют высокую растворимость в ДМСО, лишь два из десяти полученных амидов ограниченно растворимы.
Таким образом, проведенный расчёт и анализ молекулярных дескрипторов, а также экспериментальные данные по растворимости в ДМСО позволяют рассматривать синтезированные полигетероциклические соединения 5а-к и их возможные аналоги как перспективные структуры для испытаний на биологическую активность.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Исходные соединения - 2-метилиндолин, саркозин, р-аланин, КДИ, амины - реактивы фирмы "Ааге". Хлористый ацетил, хлорсульфоновая кислота, пятихлористый фосфор, диоксан и другие реактивы - марки "ч" или "хч" отечественного производства. Хлорсульфоновую кислоту перегоняли непосредственно перед использованием. ДМФА, диоксан предварительно осушали по известным методикам. Растворимость сульфамидов в ДМСО определяли по методике, изложенной в работе [10], используя градации "высокая растворимость" и "ограниченная растворимость".
1-(2-Метил-2,3-дигидро-1-Н-индол-1-ил)-1-этанон (2): К 39,9 г (0,3 мол) 2-метилиндолина 1, растворенного в 150 мл ДМФА и 32 мл (0,4 мол) пиридина при перемешивании и охлаждении до 5 °С по каплям добавляли 23,5 мл хлористого ацетила. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании и температуре не выше 15 °С в течение 0,5 ч и выливали в 1000 мл холодной воды. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре 1000 мл холодной воды, сушили и пе-рекристаллизовывали из смеси изопропилового спирта с водой (1:2). Выход 2 - 36,9 г (70 %), т. пл. 60-61 °С.
1-Ацетил-2-метил-5-индолинсульфонил хлорид (3): К 20 мл (0,3 мол) охлажденной до 0 °С хлорсульфоновой кислоты медленно при перемешивании в течение 0,5 ч добавляли 17,5 г (0,1 мол) 2, выдерживая температуру не выше 30 °С. Реакционную смесь перемешивали при 40 °С в течение 30 мин, добавляли 20,9 г (0,1 мол) пятихлористого фосфора, нагревали до 80 °С и перемешивали в течение 1 ч. После охлаждения реакционную массу выливали на 500 г льда. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре холодной водой до нейтральной среды фильтрата и суспен-
дировали в 400 мл холодной воды. Суспензию обрабатывали трижды по 200 мл этилацетата для экстракции сульфохлорида 3. Органические слои объединяли, сушили над безводным хлоридом кальция, этилацетат отгоняли при пониженном давлении, осадок кристаллизовали из толуола. Выход 3 - 20,6 г (75 %), т. пл. 145-147 °С.
Общая методика синтеза сульфамидокислот 4а,б: К раствору 2,6 г (0,066 мол) гидроксида натрия и 0,033 мол исходной аминокислоты (сарко-зина или р-аланина) в 50 мл воды при перемешивании медленно добавляли 8,2 г (0,03 мол) 3 таким образом, чтобы температура реакционной массы не превышала 30 °С. Далее реакционную массу нагревали в течение 0,5 ч до 60 °С, интенсивно перемешивали в течение 1 ч и обрабатывали 10%-ным раствором соляной кислоты таким образом, чтобы рН реакционной массы находился в пределах 2-3. При этом образовывался осадок (целевой продукт), который отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из этанола. Выход 2-[[(1-ацетил-2-метил1-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил] (метил)амино] уксусной кислоты (4а) - 6,8 г (70%), т.пл. 128-130 °С. Выход 3-[(1-Ацетил-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил] ами-нопропионовой кислоты (4б) - 7,3 г (75%), т.пл. 180-182 °С.
Общая методика синтеза амидов 5а-к: Смесь 1,0 ммол кислоты 4а или 4б, 0.15 г (0,9 ммол) КДИ и 4 мл безводного диоксана загружали в пробирку и перемешивали на магнитной мешалке при температуре 60 °С в течение 1,5 ч. Затем к реакционной массе прибавляли 1,0 ммол соответствующего амина и перемешивали на магнитной мешалке при температуре кипения диоксана в течение 3 ч. После охлаждения реакционную массу выливали в 40-50 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из изопропилового спирта. Температуры плавления целевых амидов 5а-к и их выход на стадии амидного синтеза приведены в таблице.
Спектры ЯМР 5 %-ных растворов соединений в ДМСО-^+СС14 (27 °С), с внутренним стандартом ТМС записаны на приборе "Бгиекег-БИХ-500" в ИОХ РАН (Москва).
Описание некоторых спектров 1Н ЯМР:
1-(2-Метил-2,3-дигидро-1-Н-индол-1-ил)-1-этанон (2). ЯМР 1Н (БМ80^6, 5/м.д): 1,25 (д, 3Н, СН3), 2,15 (с, 3Н, С(О)СН3), 2,7 (д, 1Н, 3СН ея), 3,45 (к, 1Н, 3СН ах), 4,65 (секст, 1Н, 2СН), 6,85 (т, 1Н, 5СН), 7,05 (т, 1Н, 6СН), 7,1 (д, 1Н, 4СН), 8,0 (д, 1Н, 7СН).
1-Ацетил-2-метил-5-индолинсульфонил хлорид (3): ЯМР 1Н (БЫ80-а6, 5/м.д.): 1,25 (д, 3Н, СН3), 2,15 (с, 3Н, С(О)СН3), 2,7 (д, 1Н, 3СН ея), 3,45 (к, 1Н, 3СН ах), 4,65 (секст, 1Н, 2СН), 7,65 (с, 1Н, 4СН), 7,75 (д, 1Н, 6СН), 8,25 (д, 1Н, 7СН).
2-[[(1-Ацетил-2-метил1-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил](метил)амино] уксусная кислота (4а): ЯМР 1Н (ВМ80^6, 5/м.д): 1,25 (д, 3Н, СН3), 2,15 (с, 3Н, С(О)СН3), 2,7 (д, 1Н, 3СН ея), 2,8 (с, 3Н, N№3), 3,45 (к, 1Н, 3СН ах), 3,8 (с, 2Н, N№2), 4,65 (секст, 1Н, 2СН), 7,55 (д, 1Н, 6СН), 7,6 (с, 1Н, 4СН), 8,1 (д, 1Н, 7СН), 12,0 (ус, 1Н, СООН).
3-[(1-Ацетил-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]аминопропионовая кислота 4(б): ЯМР 1Н (БЫ80-а6, 5/м.д ): 1,25 (д, 3Н, СН3), 2,25 (с, 3Н, С(О)СН3), 2,3 (т, 2Н, СН2С(О)О), 2,75 (д,
IH, 3СН ея), 2,9 (к, 2Н, NНCH2), 3,45 (к, 1Н, 3СН ах), 4,65 (секст, 1Н, 2СН), 7,3 (т, 1Н, ЫНСН-О, 7,55 (д, 1Н, 6СН), 7,6 (с, 1Н, 4СН), 8,05 (д, 1Н, 7СН),
II,95 (ус, 1Н, СООН).
Этиловый эфир 1-{2-[(1-ацетил-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил)-метиламино]-аце-тил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты (5а): ЯМР :Н (БЫ80-а6, 5/м.д.): 1,5 (м, 1Н),1,6 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 2,6 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,8 (м, 2Н) - сигналы протонов фрагмента пиперидина, 1,2 (т, 3Н, СН2СН3), 1,3 (д, 3Н, СН3), 2,25 (с, 3Н, С(О)СН3), 2,7 (с, 3Н, N№3), 2,8 (д, 1Н, 3СН ея), 3,45 (к, 1Н, 3СН ах), 3,95 (д, 1Н, ЫСН^ец), 4,1 (к, 2Н, СН2СН3), 4,15 (д, 1Н, ЫСН^ах), 4,65 (м, 1Н, 2СН), 7,55 (д, 1Н, 6СН), 7,6 (с, 1Н, 4СН), 8,15 (д, 1Н, 7СН).
[2-(4-Циклогексил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этил]-метиламид 1-ацетил-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5- сульфокислоты (5в): ЯМР 1Н (БМ80-<!6, 5/м.д.): 1,2 (м, 5Н, С6Н„), 1,35 (д, 3Н, СН3), 1,65 (д, 2Н С6Н„), 1,75 (д, 3Н С6Н„), 2,2 (м, 1Н, С6Н„), 2,25 (с, 3Н, С(О)СН3), 2,5 (м, 4Н, СН2^Щ, 2,7 (с, 3Н, NCH3), 2,75 (д, 1Н, 3СН ея), 3,45 (м, 1Н, 3СН ах), 3,5 (м, 4Н, СН2^Щ, 3,8 (с, 2Н, N№2), 4,65 (м, 1Н, 2СН), 7,55 (д, 1Н, 6СН), 7,6 (с, 1Н, 4СН), 8,15 (д, 1Н, 7СН).
1-Ацетил-К5-2-[4-(2,5-диметилциклогексил)-пиперазин]-2-оксоэтил-К5,2-диметил-5-индолинсуль-фамид (5е): ЯМР !Н (01^0^6, 5/м.д ): 1,35 (д, 3Н, СН3), 2,25 (с, 3Н, С(О)СН3), 2,28 (с, 3Н, Аг5/СН3), 2,3 (с, 3Н, Аг2/СН3), 2,7 (с, 3Н, N№3), 2,8 (д, 1Н, 3СН ея), 2,9 (м, 4Н, СH2NCH2), 3,5 (м, 1Н, 3СН ах), 3,7 (м, 4Н, СН2^Щ, 3,8 (с, 2Н, N№2), 4,65 (м, 1Н, 2СН), 6,7 (д, 1Н, 4/СН), 6,75 (с, 1Н, 6/СН), 6,95 (д, 1Н, 2/СН), 7,55 (д, 1Н, 6СН), 7,6 (с, 1Н, 4СН), 8,15 (д, 1Н, 7СН).
1-Ацетил-2-метил-К5-[3-(3-метилпиперидин)-3-оксопропил]-5-индолинсульфамид (5ж): 0,85 (с, 3Н, СНз), 1,23 (м, 1Н ax, 4СН2), 1,65 (м, 1Н, 3СН), 1,80 (м, 2Н ax,eq, 5СН2, 1Н eq, 4СН2), 2,77 (м, 1Н ax, 2'СН2), 3,13 (м, 1Н ax, 6'СН2), 3,61 (м, 2Н eq, 2 6 СН2) - сигналы протонов фрагмента пиперидина, 1,25 (д, 3Н, СН3), 2,25 (с, 3Н, С(О)СН3), 2,3 (т, 2Н, СН2С(О)О), 2,75 (д, 1Н, 3СН eq), 2,9 (к, 2Н, NHCH2), 3,45 (к, 1Н, 3СН ax), 4,65 (секст, 1Н, 2СН), 7,27 (г" 1Н, NHCH2), 7,55 (д, 1Н, 6СН), 7,6 (с, 1Н, 4СН), 8,05 (д, 1Н, 7СН).
1-Ацетил-2-метил-К5-[3-оксо-3-(4-фенилпи-перазин)пропил]-5-индолинсульфамид (5и): ЯМР :Н (DMSO-d6, 5/м.д.): 1,28 (д, 3Н, СН3), 2,21 (с, 3Н, С(О)СН3), 2,48 (т, 2Н, СН2С(О)О), 2,74 (д, 1Н, 3СН eq), 2,95 (к, 2Н, NHCH2), 3,05 (м, 4Н, CH2NCH2), 3,4 (м, 1Н, 3СН ax), 3,53 (м, 4Н, CH2NCH2), 4,6 (м, 1Н, 2СН), 6,75 (т, 1Н, 4/СН), 6,85 (д, 2Н, 2/СН, 6/СН), 7,15 (т, 2Н, 3/СН, 5/СН ), 7,2 (т, 1Н, NHCH9),7,6 (д, 1Н, 6СН), 7,63 (с, 1Н, 4СН), 8,15 (д, 1Н, 7СН).
1-Ацетил-К5-3-[4-(2,3-диметилфенил)пипера-зин]-3-оксопропил-2-метил-5-индолинсуль фамид (5к): ЯМР 1Н (DMSO-d6, 5/м.д ): 1,28 (д, 3Н, СН3), 2,15 (с, 3Н, С(О)СН3), 2,23 (с, 6Н, Лг2/СН3, Лг3/СН3), 2,48 (т, 2Н, СН2С(О)О), 2,7 (д, 1Н, 3СН eq), 2,8 (м, 4Н, CH2NCH2), 3,0 (к, 2Н, NHCH2), 3,43 (м, 1Н, 3СН ax), 3,53 (м, 4Н, CH2NCH2), 4,6 (м, 1Н, 2СН), 6,72 (д, 1Н, 4/СН), 6,75 (д, 1Н, 2/СН), 6,97 (т, 1Н, 3/СН), 7,15 (т, 1Н, NHCHA7,55 (д, 1Н, 6СН), 7,63 (с, 1Н, 4СН), 8,15 (д, 1Н, 7СН).
Работа выполнена при финансовой и интеллектуальной поддержке химической компании Chemical Diversity Inc., Сан-Диего, США.
ЛИТЕРАТУРА
1. Шалыгина Е.Е. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т. 47. Вып. 1. С. 61-62.
2. Шалыгина Е.Е. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т. 47. Вып. 4. С. 97-100.
3. Шалыгина Е.Е. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т. 47. Вып. 8. С. 91-96.
4. Sadowsky J., Kubinyi H. J. Med. Chem. 1998. Vol. 41. № 17. P. 3325-3329.
5. Lipinski CA Adv. Drug Delivery Rev. 1997. Vol. 23. P. 3-25.
6. Rishton G.M. Drug Disc. Today. 2003. Vol. 8. No. 2. P. 86-96.
7. Хахина М.Ю. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2003. Т. 46. Вып. 8. С. 12-17.
8. Соловьев М.Ю. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т. 47. Вып. 2. С. 28-36.
9. Тюнева И.В. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т. 47. Вып. 2. С. 119-123.
10. Balakin K.V. et al. J. Biomol. Scr. 2004. № 9. P. 22-31.
Кафедра органической химии
