CC BY
107
о^ '^тУг '-з» О^Каз®|1У
№3-2015
СИНТЕЗ КОМБИНАТОРНЫХ БИБЛИОТЕК СУЛЬФАМИДОВ НА ОСНОВЕ 3-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛ)ХИНАЗОЛИН-4(3Я)-ОНА И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ
С.В. ВЛАСОВ, К.Ю. КРОЛЕНКО, И.А. ЖУРАВЕЛЬ, С.Н. КОВАЛЕНКО
УДК 547.827 + 547.861
Разработаны методики, позволяющие получать алифатические и ароматические сульфамиды на основе 3-(пиперидин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-онового скаффолда методами параллельного жидкофазного синтеза. Проведены исследования по определению биологической активности полученных образцов. Предложенные схемы синтеза позволяют получать комбинаторные библиотеки биологически активных 3-[1-(арил(алкил)сульфонил)пиперидин-4-ил]хиназолин-4(3Н)-онов, имеющие различные заместители в хиназолиновом ядре.
Ключевые слова: хиназолин-4-он, сульфамид, пиперидиновый цикл, гетероциклизация, антимикробная активность.
Синтез новых физиологически активных веществ играет большую роль в разработке лекарственных препаратов. Как показывает обзор литературы, в этом плане очень перспективными являются производные хиназолина, модифицированные в положении 3 пиперидиновым циклом. Было установлено, что данные соединения могут использоваться при лечении болезни Альцгеймера благодаря своему взаимодействию с М1 мускариновыми рецепторами [1], также доказана перспективность их использования в борьбе с ВИЧ [2]. Среди прочих видов фармакологической активности можно выделить антиатеросклеротическую [3], антигипертензивную [4], антиастматическую [5] и противовирусную [6], присущие данным соединениям. Взаимодействие хиназолонов модифицированных пиперидином с серотониновыми 5-НТз рецепторами дает возможность использовать эти соединения для разработки разнообразных групп лекарственных средств [7]. Блокаторы данной группы рецепторов хорошо известны как противорвотные препараты с цитотоксической активностью, что расширяет спектр их применения не только как антиеметиков, но и цитотоксических препаратов в химиотерапии онкологических заболеваний. Благодаря регуляции работы натриевых каналов структурные аналоги производных 3-(пиперидин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-она применяются при состояниях, сопровождающихся болью [8]. Доказано, что под действием соединений данного класса происходит аутофагия клеток [9], также имеются данные о возможности их использования в качестве активаторов глюкокиназы [10]. Учитывая весьма широкий спектр физиологической активности данных соединений, интересным с точки зрения поиска новых лекарственных препаратов является синтез рядов сульфаниламидов на основе 3-(пиперидин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-она и исследование их биологической активности. Разнообразие этих соединений создает большее пространство для проведения фармакологических исследований.
Материалы и методы исследования. Все растворители и реагенты были получены их коммерческих источников. Температуры плавления (°С) определяли при помощи прибора Кофлера. JH ЯМР-спектры записывали при 200 МГц на спектрометре Varían Mercury-200, в качестве внутреннего стандарта использовали ТМС. Химические сдвиги приведены в шкале б (м. д.).
Общая методика получения этил 4-[(2-аминобензоил)амино]пиперидин-1-карбоксилатов (2.1-2.6). К 0,1 моль соответствующей замещенной 2-аминобензойной кислоты (1.1-1.6) в 100 мл абсолютного 1,4-диоксана (DXN) добавляли порциями 0,108 моль (17,51 г) 1,1'-карбонилдиимидазола (КДИ) и смесь перемешивали при нагревании 70-80°С до растворения и потом еще 15 минут. К полученному таким образом раствору имидазолида
прибавляли 0,1 моль (17,23 г) этил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата и смесь перемешивали при нагревании 40-50°С в течении 5-7 часов. После охлаждения реакционную смесь разводили водой и осадок соединений (2.1-2.6) отфильтровывали. Выходы полученных соединений 75-80%. Этил 4-[(2-нитро-4-хлорбензоил)амино]пиперидин-1-
карбокислат (1.1.7).
К 0,05 моль (10 г) 2-нитро-4-хлорбенозойной кислоты 1.7 в среде абсолютного 1,4-диоксана добавляли 0,055 моль (8,92 г) КДИ и смесь перемешивали при нагревании 15 минут. Далее к раствору имидазолида прибавляли 0,05 моль (8,62 г) этил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата и смесь перемешивали при нагревании 40-50°С в течении 5-7 часов. Выход реакции составил 88%.
Этил 4-[(2-амино-4-хлорбензоил)амино]пиперидин-1-
карбоксилат (2.7).
К 0,04 моль (14,23 г) этил 4-[(2-нитро-4-хлорбензоил)амино]пиперидин-1-карбокислата 1.1.7
добавляли 0,14 моль (24,38 г) дитионита натрия и 0,14 моль (14,84 г) карбоната натрия в 250 мл воды перемешивали при 40°С в течение 48 часов. Осадок соединения 2.7, который образовался, отфильтровывали и промывали водой. Выход 57%.
Общая методика синтеза 3-(пиперидин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-онов (3.1-3.7).
Смесь соединения 2 (0,05 моль) и триэтилортоформиата (0,075 моль) в 46 мл ледяной уксусной кислоты кипятили на протяжении 5-8 часов. Далее к охлажденному раствору добавляли воду и перемешивали до образования твердого осадка продукта 3. Осадок отфильтровывали и промывали на фильтре водой. Выходы 67-84%.
К выделенному продукту добавляли 6-ти кратный по массе избыток 30% водной трифторуксусной кислоты (ТФУ), и смесь кипятили с обратным холодильником 3-4 часа до прохождения реакции гидролиза. После охлаждения смесь нейтрализовывали 40% раствором натрия карбоната и экстрагировали этилацетатом. После, органический слой отделяли, высушивали безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. Выходы 60-83%.
Общая методика получения 3-[1-
(арил(алкил)сульфонил)пиперидин-4-ил]хиназолин-4(3Н)-онов (4.1-4.19).
К раствору амина 3 (0,001 моль) в 2,5 мл диметилформамида добавляли 0,0011 моль (0,11 г) триэтиламина и 0,001 моль соответствующего сульфохлорида. Смесь перемешивали при 50°С в течение 3 часов. Далее реакционную смесь разводили водой, а осадок отфильтровывали и
перекристаллизовывали из 2-пропанола. Выходы продуктов составили 70-75%.
При проведении исследований противомикробной активности in vitro в соответствии с рекомендациями ВОЗ
№3-2015
[11,12] использовали тест-штаммы грамположительных (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Bacillussubtilis ATCC 6633), грамотрицательных (Esherichia coli ATCC 25922, Proteus vulgaris ATCC 4636, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) бактерий и грибов (Candida albicans ATCC653/885). Микробная нагрузка составляла 107 микробных клеток на 1 мл среды и устанавливалась по стандарту McFarland. В работу бралась 18-24 часовая культура микроорганизмов. Для исследований использовали агар Мюллера-Хинтона (Дагестанский НИИ питательных сред). Соединения вводили методом диффузии в агар («колодцами») в виде раствора в диметилсульфоксиде (ДМСО) в концентрации 100 мкг/мл в объеме 0,3 мл.
Результаты и обсуждения. Для синтеза промежуточных этил 4-[(2-аминобензоил)амино]пиперидин-1-
карбоксилатов (2.1-2.7), которые использовали как полупродукты при получении 3-(пиперидин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-онового цикла использовалось несколько подходов. Один из них, описанный раннее в литературе [2,3,7], заключается во взаимодействии галоген-и алкилзамещенных 2-аминобензойных кислот (1.1-1.6) с амином, в данном случае с этил 4-аминопиперидин-1-карбоксилатом в присутствии конденсирующего реагента. Согласно второго синтетического подхода во избежание аномальной растворимости и трудностей выделения амида 2.7, в качестве исходного соединения была взята 2-нитро-4-хлорбензойная кислота (1.7). При восстановлении
OH
нитрогруппы промежуточного этил 4-[(2-нитро-4-хлорбензоил)амино]пиперидин-1-карбокислата (1.1.7) натрия дитионитом в водной среде легко выделялся целевой аминоамид (2.7). В обоих случаях ^карбэтокси защищенная аминогруппа пиперидинового цикла обеспечивает селективность прохождения реакции амидирования.
При интенсивном нагреве замещенных этил 4-(2-аминобензамидо)пиперидин-1-карбоксилатов (2.1-2.7) в среде уксусной кислоты и присутствии муравьиного ортоэфира они образовывали продукты гетероциклизации -замещенные 3-(пиперидин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-ононы. Защитная ^карбэтокси группа уретанового типа снималась при нагреве в среде ТФУ. Соответствующая аммонийная соль переводилась в основное состояние добавлением 40%-го раствора натрия карбоната, из которого целевые соединения (3.1-3.7) экстрагировались этилацетатом. Заместители и физико-химические данные синтезированных полупродуктов приведены в таблице 1. Полученные вторичные амины были исследованы на реакционную способность в реакции образования сульфамидов. В качестве сульфамидирующих агентов были выбраны хлорангидриды ароматических и алифатических сульфокислот, что позволило получить представителей как 3-[1-(арилсульфонил)пиперидин-4-ил]хиназолин-4(3Щ-онов (4.1-4.16), так и 3-[1-(алкилсульфонил)пиперидин-4-ил]хиназолин-4(3Щ-онов (4.17-4.19).
X,
NH.
1.1-1.6
2.1-2.7
3.1-3.7
4.1-4.16
O
a
X
X
(а) этил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат, КДИ, DXN; (Ь) НС(ОЕ^)3, АсОН;
(с) ТФУ, натрия карбонат; этил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат, КДИ, DXN; натрия дитионит, натрия карбонат, вода
Рисунок 1 - Схема синтеза комбинаторных библиотек алифатических и ароматических сульфамидов на основе
3-(пиперидин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-она
Данные о заместителях и физико-химических свойствах представлена на рисунке 1, данные *Н ЯМР-спектроскопии
рядов соединений приведены в таблицах 2 и 3 полученных соединений представлены в таблице 4.
соответственно. Схема синтетических превращений
Таблица 1 - Физико-химические данные и результаты прогноза биологической активности замещенных 3-(пиперидин-4-ил)хиназолин-4(3Я)-онов (3.1-3.7)_
№ з/п X1 t- QC Щл., C М.м. Брутто PASS
формула Nootropic Analg. non-op.
3.1 8-Me 207-209 243,30 C14H17N3O 0,679 0,443
3.2 8-Cl 200-202 263,72 C13H14ClN3O 0,546 0,524
3.3 6-Cl 171-173 263,72 C13H14ClN3O 0,653 0,501
3.4 7-F 226-228 247,27 C13H14FN3O 0,775 0,550
3.5 6-F 141-143 247,27 C13H14FN3O 0,780 0,547
3.6 6-Me 143-145 243,30 C14H17N3O 0,701 0,420
3.7 7-Cl 255-257 263,72 C13H14ClN3O 0,645 0,502
№3-2015
Таблица 2 - Физико-химические данные и результаты прогноза биологической активности 3-[1-(арилсульфонил)пиперидин-4-
№ X1 X2 tпл., C М.м. Брутто PASS
п/п формула Nootropic Analg. non-op.
4.1 7-Cl 2,4-diF 234-236 439,86 С19Н1бС1Р2ЫзОз5 0,566 0,653
4.2 7-F 4-iPr 216-218 429,51 С22Н24РЫЗОЗ5 0,832 0,561
4.3 7-F 2-Me 185-187 401,45 С2оН2оРЫзОз5 0,628 0,740
4.4 7-F 4-CO2Et 212-214 459,49 С22Н22рЫзО55 0,779 0,541
4.5 7-F 3,5-diF 246-248 423,41 С19Н1бРзНзОз5 0,769 0,600
4.6 7-F 2,5-diOMe 193-195 447,48 С21Н22р№О55 0,775 0,443
4.7 7-F 4-Me 223-225 401,45 С20Н20рНзОз5 0,762 0,599
4.8 7-F 2,4-diMe 202-204 415,48 С21Н22рНзОз5 0,621 0,738
4.9 6-F 4-OMe 237-239 417,45 С2сН20рНзО45 0,778 0,528
4.10 6-F 4-Me 265-267 401,45 С20Н20рНзОз5 0,768 0,598
4.11 6-F 2,5-diOMe 216-218 447,48 С21Н22рНзО55 0,780 0,441
4.12 6-F 4-iPr 269-271 429,51 С22Н24рНзОз5 0,837 0,559
4.13 6-F 3-Cl, 4-Me 258-260 435,90 С20Н19С1рЫзОз5 0,564 0,643
4.14 6-F 3,5-diMe 262-264 415,48 С21Н22рНзОз5 0,763 0,622
4.15 6-F 3-CF3 197-199 455,43 С20Н17р4НзОз5 0,791 0,673
4.16 6-Cl 3-F,4-Me 260-262 435,90 С20Н19С1рЫзОз5 0,453 0,594
Таблица 3 - Физико-химические данные и результаты прогноза биологической активности 3-[1-(алкилсульфонил)пиперидин-4-
№ п/п X1 R ^л., C М.м. Брутто PASS
формула Nootropic Analg. non-op.
4.17 6-Cl Et 242-244 355.08 C15H18ClN3O3S 0,666 0,427
4.18 7-F Me 254-256 325,09 C14H16FN3O3S 0,675 0,581
4.19 7-F Et 225-227 339,11 C15H18FN3O3S 0,783 0,470
Таблица 4 - Данные гН ЯМР-спектроскопии синтезированных соединений 3.1-3.7 и 4.1-4.19.
№ п/п Химический сдвиг, б, м.д.
ArH А1кН
3.1 8,46 (1Н, с., 2Н); 7,98 (1Н, д., 5Н); 7,68 (1Н, д., 6Н); 7,38 (1Н, т., 7Н). 1,70-2,02 (4Н, м., ЩС^СЫ^СН); 2,52 (3Н, с., 8СНз); 2,70-з,08+4,10 (4Н, м+т., N(^2^2)2™); 4,70-4,90 (1Н, м., ^СН2СН2)2СЩ
3.2 8,57 (1Н, с., 2Н); 8,11 (1Н, с., 5Н); 7,95 (1Н, д., 6Н); 7,48 (1Н, т., 7Н). 1,71-2,01 (4Н, м., N(№^.2)2™); 2,70-3,08+4,12 (4Н, м.+т., Ы(СН2СН2)2СН); 4,70-4,90 (1Н, м., ^СН2СН2)2СШ.
3.3 8,45 (1Н, с., 2Н); 8,07 (1Н, с., 5Н); 7,85 (1Н, д., 7Н); 7,71 (1Н, д., 8Н). 1,60-1,98 (4Н, м., N(№^2)2™); 2,60+4,01 (4Н, т.+д., N(^2^2)2™); 4,55-4,70 (1Н, м., ^СН2СН2)2СШ.
3.4 8,50 (1Н, с., 2Н); 8,18 (1Н, т., 5Н); 7,31-7-50 (2Н, м., 6Н+8Н). 1,72-2,10 (4Н, м., N(№^2)2™); 2,70+4,08 (4Н, м.+д., N(^2^2)2™); 4,70-4,90 (1Н, м., ^СН2СН2)2СШ.
3.5 8,45 (1Н, с., 2Н); 7,60-7,82 (3Н, м., 5Н+7Н+8Н). 1,71-2,10 (4Н, м., N(^2^2)2^); 2,68-3,08+4,17 (4Н, м.+д., N(^2^2)2™); 4,70-4,90 (1Н, м., ^СН2СН2)2СШ.
3.6 8,38 (1Н, с., 2Н); 7,92 (1Н, с., 5Н); 7,82 (1Н, д., 7Н); 7,78 (1Н, д., 8Н). 1,61-1,98 (4Н, м., ЩС^СЫ^СН); 2,45 (3Н, с., 6СНз); 2,50-2,70+з,01 (4Н, м.+д., N№^2)2™); 4,60-4,78 (1Н, м., ^СН2СН2)2СЩ
3.7 8,45 (1Н, с., 2Н); 8,12 (1Н, д., 5Н); 7,61 (1Н, с., 8Н); 7,55 (1Н, д., 6Н). 1,68-2,08 (4Н, м., N(№^2)2™); 2,62+3,05 (4Н, т.+д., N(^2^2)2™); 4,58-4,75 (1Н, м., ^СН2СН2)2СШ.
4.1 8,45 (1Н, с., 2Н); 8,13 (1Н, д., 5Н); 7,87 (1Н, кв., 6Н); 7,65 (1Н, д., 8Н); 7,46-7,54 (2Н, м., 5'Н+6'Н); 7,28 (1Н, с., 3'Н). 1,90+2,18 (4Н, д.+кв., ЩСН2СЩ2СН); 2,74+3,90 (4Н, т.+д., ЩСБ^^СН); 4,66 (1Н, т., ЩСН2СН2)2СЩ.
4.2 8,43 (1Н, с., 2Н); 8,18 (1Н, кв., 5Н); 7,70+7,67 (2Н, с.+с., 3'Н+5'Н); 7,51+7,48 (2Н, с.+с., 2'Н+6'Н); 7,267,37 (2Н, м., 8Н+6Н). 1,31 (6Н, с., СН(СНз)2); 1,91+2,12 (4Н, д.+кв., N(№^.2)2™); 2,43+3,90 (4Н, т.+д., ЩСШЖ^СН); 3,05 (1Н, квинтет, СН(СНз)2); 4,59 (1Н, т., ^СН2СН2)2СИ).
4.3 8,43 (1Н, с., 2Н); 8,19 (1Н, кв., 5Н); 7,83 (1Н, д., 6'Н); 7,56 (1Н, т., 5'Н); 7,28-7,38 (4Н, м., 8Н+6Н+3'Н+4'Н). 1,03 (3Н, с., 2'СНз); 1,91+2,12 (4Н, д.+кв., N(№^.2)2™); 2,55+з,59 (4Н, т.+д., ЩСШС^^СН); 4,62 (1Н, т., ЩСН2СН2)2СЩ.
4.4 8,43 (1Н, с., 2Н); 8,12-8,22 (3Н, 5Н+2'Н+6'Н); 7,88+7,91 (2Н, с.+с., 3'Н+5'Н); 7,26-7,37 (2Н, м., 8Н+6Н). 1,40 (3Н, т., 4'CO2CH2СНa); 1,91+2,24 (4Н, д.+кв., N(№^.2)2™); 2,43+3,90 (4Н, т.+д., ЩСШЖ^СН); 4,41 (2Н, кв., 4'СО2СИ.2СНз); 4,61 (1Н, т., N(№^2)2®).
4.5 8,45 (1Н, с., 2Н); 8,18 (1Н, кв., 5Н); 7,59 (1Н, т., 4'Н); 7,45 (2Н, с., 2'Н+6'Н); 7,28-7,37 (2Н, м., 8Н+6Н). 1,91+2,24 (4Н, д.+кв., ЩСШСИ^СН); 2,57+3,90 (4Н, т.+д., ЩСИ2СН2)2СН); 4,62 (1Н, т., ЩСН2СН2)2СЩ
4.6 8,43 (1Н, с., 2Н); 8,19 (1Н, кв., 5Н); 7,24-7,40 (3Н, м., 8Н+6Н+6'Н); 7,17 (2Н, с., 3'Н+4'Н). 1,90+2,16 (4Н, д.+кв., ЩСН2СЩ2СН); 2,76+3,90 (4Н, т.+д., ЩСБ^^СН); 3,80+3,87 (6Н, с.+с. 2'ОСНз+5'ОСНз); 4,61 (1Н, т., ^С^С^^СИ).
4.7 8,46 (1Н, с., 2Н); 8,18 (1Н, кв., 5Н); 7,68+7,66 (2Н, с.+с., 2'Н+6'Н); 7,48+7,46 (2Н, с.+с., 3'Н+5'Н); 7,347,44 (2Н, м., 8Н+6Н). 1,90+2,19 (4Н, д.+кв., ЩСН2СЩ2СН); 2,36+3,82 (4Н, т.+д., ЩСБгС^^СН); 2,41 (3Н, с. 4'СНз); 4,51 (1Н, т., ЩСН2СН2)2СЩ.
4.8 8,46 (1Н, с., 2Н); 8,19 (1Н, кв., 5Н); 7,51 (1Н, д., 3'Н); 7,28-7,37 (2Н, м., 8Н+6Н); 7,18-7,26 (2Н, м., 5'Н+6'Н). 1,91+2,17 (4Н, д.+кв., ЩСШСВ^СН); 2,57+2,40 (6Н, с.+с., 2'СНз+4'СНз); 2,75+3,80 (4Н, т.+д., ЩСБ^^СН); 4,61 (1Н, т., ^С^С^^СБ).
4.9 8,40 (1Н, с., 2Н); 7,60-7,80 (5Н, м., 1,91+2,17 (4Н, д.+кв., ^СШСЖЬСН); 2,37+3,85 (4Н, т.+д.,
№3-2015
5Н+7Н+8Н+2'Н+6'Н); 7,14+7,17 (2Н, с.+с., 3'Н+5'Н). N(CHzCH2)2CH); 3,90 (3Н, с. 4'OCH3); 4,55 (1Н, т., N(CH2CH2)2CH).
4.10 8,39 (1Н, с., 2Н); 7,60-7,80 (5Н, м., 5Н+7Н+8Н+2'Н+6'Н); 7,44+7,47 (2Н, с.+с., 3'Н+5'Н). 1,92+2,22 (4Н, д.+кв., N(CH2CHl)2CH); 2,37+3,85 (4Н, т.+д., N(CHzCH2)2CH); 2,45 (3Н, с. 4'СН3); 4,55 (1Н, т., N(CH2CH2)2CH).
4.11 8,39 (1Н, с., 2Н); 7,78 (1Н, д., 5Н); 7,57-7,74 (1Н, м., 7Н); 7,63 (1Н, т., 8Н); 7,25 (1Н, с., 6'Н); 7,17 (2Н, с., 3'Н+4'Н). 1,89+2,17 (4Н, д.+кв., N(CH2CHz)2CH); 2,74+3,90 (4Н, т.+д., N(CHzCH2)2CH); 3,78+3,90 (6Н, с.+с. 2'ОСН3+5'О№); 4,62 (1Н, т., N(CH2CH2)2CH).
4.12 8,35 (1Н, с., 2Н); 7,58-7,78 (5Н, м., 5Н+7Н+8Н+2'Н+6'Н); 7,51+7,49 (2Н, с.+с., 3'Н+5'Н). 1,27 (6Н, с., СН(СН3)2); 1,89+2,25 (4Н, д.+кв., N(CH2CHl)2CH); 2,43+3,88 (4Н, т.+д., N(CHzCH2)2CH); 3,06 (1Н, квинтет, СЩСШ»; 4,62 (1Н, т., N(CH2CH2)2CH).
4.13 8,41 (1Н, с., 2Н); 7,77 (1Н, д., 5Н); 7,60-7,74 (5Н, м., 7Н+8Н+2'Н+5'Н+6'Н). 1,89+2,23 (4Н, д.+кв., N(CH2CHl)2CH); 2,45+3,88 (4Н, т.+д., N(CHzCH2)2CH); 2,45 (3Н, с. 4'СШ); 4,60 (1Н, т., N(CH2CH2)2CH).
4.14 8,39 (1Н, с., 2Н); 7,77 (1Н, д., 5Н); 7,60-7,74 (2Н, м., 7Н+8Н); 7,34 (1Н, с., 4'Н); 7,37 (2Н, с., 2'Н+6'Н). 1,85+2,24 (4Н, д.+кв., N(CH2CHz)2CH); 2,40+3,86 (4Н, т.+д., N(CHzCH2)2CH); 2,42 (6Н, с., 3'СН3+5'№); 4,53 (1Н, т., N(CH2CH2)2CH).
4.15 8,39 (1Н, с., 2Н); 7,58-7,78 (3Н, м., 4'Н+7Н+8Н); 7,88-8,12 (4Н, м., 5Н+2'Н+5'Н+6'Н). 1,92+2,24 (4Н, д.+кв., N(CH2CHl)2CH); 2,51+3,91 (4Н, т.+д., N(CHzCH2)2CH); 4,61 (1Н, т., N(CH2CH2)2CH).
4.16 8,46 (1Н, с., 2Н); 8,07 (1Н, с., 5Н); 7,69 (1Н, с., 2'Н); 7,46-7,76 (4Н, м., 5'Н+6'Н+7Н+8Н). 1,85+2,18 (4Н, д.+кв., N(CH2CHl)2CH); 2,35 (3Н, с., 4'СШ); 2,47+3,70 (4Н, т.+д., N(CHzCH2)2CH); 4,57 (1Н, т., N(CH2CH2)2CH).
4.17 8,49 (1Н, с., 2Н); 8,09 (1Н, с., 5Н); 7,77-7,82 (1Н, м., 7Н); 7,64-7,70 (1Н, м., 8Н). 1,28 (3Н., т., ЖСНа); 1,91+2,15 (4Н, д.+кв., N(CH2CHz)2CH); 3,07 (2Н, кв., Щ2СН3); 3,07+3,82 (4Н, т.+д., N(CHzCH2)2CH); 4,78 (1Н, т., N(CH2CH2)2CH).
4.18 8,50 (1Н, с., 2Н); 8,23 (1Н, т., 5Н); 7,30-7,42 (2Н, м., 6Н+8Н). 1,95+2,18 (4Н, д.+кв., N(CH2CHz)2CH); 2,90 (3Н., с., СН3); 2,95+3,78 (4Н, т.+д., N(CHzCH2)2CH); 4,77 (1Н, т., N(CH2CH2)2CH).
4.19 8,49 (1Н, с., 2Н); 8,22 (1Н, т., 5Н); 7,30-7,42 (2Н, м., 6Н+8Н). 1,28 (3Н., т., ЖСНа); 1,91+2,15 (4Н, д.+кв., N(CH2CHl)2CH); 3,08 (2Н, кв., Щ2СН3); 3,07+3,82 (4Н, т.+д., N(CHzCH2)2CH); 4,78 (1Н, т., N(CH2CH2)2CH).
При изучении биологической активности синтезированных соединений методом in silico по данным прогноза программой PASS (http://www.pharmaexpert.ru/passonline/) было установлено, что большинство из них обладают ноотропной (около 84%) и анальгетической (74%) активностью. Следует отметить, что соединениям с атомом фтора в положении 6 хиназолинового цикла характерна наибольшая ноотропная активность среди прочих соединений данного ряда. Полученные данные свидетельствуют о том, что полученные в ходе работы
соединения могут быть перспективным для поиска среди них новых обезболивающих средств, или средств, улучшающих мозговую активность. По результатам проведенных микробиологических исследований было установлено, что большинство бактерий умеренно чувствительны к действию соединений данного ряда, однако они не угнетали роста грибов Candida albicans. Результаты микробиологических исследований приведены в таблице 5.
Таблица 5 - Данные микробиологических исследований синтезированных соединений 4.1-4.19.
Среднее значение зоны задержки роста, мм; n=3*
S. aureus E. coli P. vulgaris Ps. aeruginosa B. subtilis C. albicans
**м 14 14 - - 16 14
***С 14 17 17 17 17 -
4.1 14 14 13 13 15 -
4.2 15 15 13 13 15 -
4.3 15 16 13 14 16 -
4.4 15 15 13 13 16 -
4.5 15 15 14 13 16 -
4.6 15 15 13 13 16 -
4.7 17 16 13 13 15 -
4.8 16 15 13 13 15 -
4.9 15 15 13 13 14 -
4.10 14 14 13 13 15 -
4.11 18 18 13 13 16 -
4.12 16 16 13 13 16 -
4.13 15 16 13 13 14 -
4.14 15 16 13 13 16 -
4.15 15 16 12 13 15 -
4.16 16 15 13 13 15 -
4.17 17 16 13 13 16 -
4.18 16 15 13 13 16 -
4.19 16 14 14 14 16 -
«-» - отсутствие антимикробного действия;
*В таблице приведены средние значения для 3-х экспериментов. **М. - метронидазол (раствор в ДМСО, концентрация 30 мкг/мл); ***С. - синтомицин (раствор в Н2О, концентрация 30 мкг/мл).
Проведенный литературный поиск, обосновывает ил)хиназолин-4(3Н)-она и его структурных аналогов. В ходе
актуальность развития химии 3-(пиперидин-4- проведенных исследований было получено 19 новых, ранее
№3-2015
не описанных в литературе 3-[1-
(арил(алкил)сульфонил)пиперидин-4-ил]хиназолин-4(3H)-онов, для которых были изучены их химические, спектральные свойства, а также биологическая активность. Проведенные исследования по определению биологической активности позволили установить, что большинство тест-штаммов бактерий умеренно чувствительны к действию соединений данного ряда. В то же время результаты прогноза по программе PASS указывают на высокую вероятность ноотропной активности для полученных 3-[1-
Авторы благодарны зав. лабораторией биохимии микроорганизмов и питательных сред ГУ «ИМИ им. И.И. Мечникова НАМНУ» (г. Харьков), кандидату биологических наук, старшему научному сотруднику Осолодченко Татьяне Павловне за проведение изучения противомикробной активности синтезированных соединений.
Благодарность.
(арил(алкил)сульфонил)пиперидин-4-ил]хиназолин-4(3H)-онов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Пат. US8846702 B2 (2014). - Заявл.: 26.08.2010. Опубл.: 30.09.2014;
2 Kim D. Potent 1,3,4-trisubstituted pyrrolidine CCR5 receptor antagonists: effects of fused heterocycles on antiviral activity and pharmacokinetic properties // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - 15. - Р. 2129-2134.
3 Пат. US6235730 B1 (2001). - Заявл.: 11.12.1998. Опубл.: 22.05.2001;
4 Пат. US4166117 A (1979). - Заявл.: 11.07.1977. Опубл.: 28.08.1979;
5 Пат. W01995015961 A1 (1995). - Заявл.: 02.12.1994. Опубл.: 15.06.1995;
6 Пат. W02012087938 A1 (2012). - Заявл.: 19.12.2011. Опубл.: 28.06.2012;
7 King, F. D. Benzotriazinones as virtual-ring mimics of o-methoxybenzamides: novel and potent 5-HT3 receptor antagonists // J. Med. Chem. - 1990. - 33. - Р. 2942-2944.
8 Пат. WO2008094909 A3 (2010). - Заявл.: 29.01.2008. Опубл.: 11.03.2010;
9 Пат. WO2011143444 A2 (2011). - Заявл.: 12.05.2011. Опубл.: 17.11.2011;
10 Пат. W02007104034 A3 (2008). - Заявл.: 08.03.2007. Опубл.: 28.02.2008;
11 Wayne, P. A. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing // Twenty-Second Informational Supplement. Document // CLSI, Wayne, P. A. - January, 2012. -Vol. 32. - No. 3. - Р. 100-122.
12 Colyle M.B. Manual of Antimicrobial Susceptibility Testing // American Society for Microbiology. - Washington: 2005. - Р. 18-22.
S.V. VLASOV, K.YU. KROLENKO, IA ZHURAVEL', S.N. KOVALENKO
SYNTHESIS OF THE COMBINATORIAL LIBRARIES OF SULFONAMIDES BASED ON 3-(PIPERIDIN-4-YL)QUINAZOLIN-4(3H)-ONE AND THEIR
ANTIMICROBIAL ACTIVITY STUDY
Resume: The methods for preparation of aliphatic and aromatic sulfonamides based on 3-(piperidin-4-yl)quinazolin-4(3H)-one scaffold using the parallel liquid-phase synthetic procedure have been developed. The biological activity investigations for the compounds obtained were performed. The proposed synthetic methods allow obtaining combinatorial libraries of biologically active 3-[1-(aryl(alkyl)sulfonyl)piperidin-4-yl]quinazolin-4(3H)-ones with different substituents in quinazoline ring. Keywords: quinazolin-4-one, sulfonamide, piperidine cycle, heterocyclization, antimicrobial activity.
